納米材料在腫瘤光動(dòng)力治療中的應(yīng)用

周 潔 陳 鈺 綜述 陳道楨 審校

光動(dòng)力治療(Photodynamic therapy，PDT)是經(jīng)美國FDA和中國CFDA批準(zhǔn)臨床治療惡性腫瘤的一種輔助治療手段，具有選擇性強(qiáng)、可重復(fù)治療、微創(chuàng)、無累積毒性、療效好等優(yōu)點(diǎn)。PDT通過特定波長的光激活光敏劑(Photosensitizer，PS)，激發(fā)的PS將能量傳遞給周圍的分子氧，產(chǎn)生可殺傷腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，最主要的為單線態(tài)氧(Singlet Oxygen，1O2)[1]。PDT可用于多種腫瘤的治療如皮膚癌、前列腺癌和乳腺癌等[2-4]，也可作為輔助療法聯(lián)合其他治療手段，如化療、放療和免疫療法等，增強(qiáng)腫瘤殺傷效率。

由于缺乏理想的PS，光源組織穿透深度不足，腫瘤組織缺氧等局限性，PDT未能作為腫瘤臨床治療的一線干預(yù)措施，光動(dòng)力治療與納米材料的結(jié)合，為惡性腫瘤治療帶來了新的思路。下面主要對PDT目前存在的問題和納米材料在惡性腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行介紹。

1 光動(dòng)力治療的局限性

1.1 缺乏理想的光敏劑

光動(dòng)力治療中的三個(gè)基本要素為PS、特定波長的光、分子氧。其中，PS是光動(dòng)力治療中的關(guān)鍵分子。最早用于PDT的第一代光敏劑是血卟啉衍生物(Haematoporphyrin Derivative，HpD)，第二代PS大部分是從血卟啉優(yōu)化得到的，代表的有血卟啉單甲醚、金屬酞菁、葉綠素降解衍生物等。最新的第三代PS主要是經(jīng)過生物綴合物如載體、抗體等修飾的二代PS的衍生物，改善了其物理、化學(xué)或者治療方面的特性，改進(jìn)PS在治療的應(yīng)用，但其仍處在發(fā)展早期階段?，F(xiàn)在臨床上常用的PS大多為疏水性，在體內(nèi)溶解度低，生物利用度差，1O2量子產(chǎn)率較低，易在體內(nèi)正常組織積聚對周圍正常組織有暗光毒性，這些缺陷限制了PDT在臨床上的利用。

1.2 光源穿透組織深度不足

光源穿透組織深度不足是PDT臨床應(yīng)用受限的另一主要原因，臨床上PS大多是被紫外光或可見光激活，常用于淺表部位的腫瘤，對深部組織腫瘤穿透深度有限，例如波長630～700 nm的紅光穿透深度在2～3 mm左右，波長570～590 nm的黃光穿透深度小于2 mm[5]，體內(nèi)組織發(fā)色團(tuán)如血紅蛋白、黑色素、脂肪等對可見光譜的光發(fā)生強(qiáng)烈的光吸收和光散射，導(dǎo)致可見光的衰減、限制穿透組織能力。如何提高組織穿透能力是改善PDT治療體內(nèi)深部腫瘤療效的重要問題。

1.3 腫瘤組織缺氧

缺氧是腫瘤的重要特征之一，PDT通過消耗分子氧來產(chǎn)生細(xì)胞毒性物質(zhì)1O2進(jìn)而殺傷腫瘤，并且1O2會(huì)破壞腫瘤血管進(jìn)一步加重組織的缺氧。腫瘤組織中的氧合水平顯著影響PDT療效，相對于低氧腫瘤組織中，PDT在氧合水平較高的腫瘤組織中療效更好[6]。有研究通過PDT光照射分成受控光照和無光照黑暗期或者降低通量率來補(bǔ)充氧氣消耗以提高PDT治療效率，然而研究證明這種方法并不能改善療效或者長期生存率，并且整體治療光照時(shí)間延長[7]。因此，PDT中腫瘤缺氧的問題仍待解決。

1.4 單一治療療效不佳

臨床上PDT主要用于淺表部位腫瘤，對深部腫瘤、實(shí)體瘤療效不佳，且臨床上常用的PS溶解性差，具有光毒性，進(jìn)行單一PDT治療腫瘤達(dá)不到最佳治療效果，存在著諸多局限性。

2 納米材料在腫瘤光動(dòng)力治療中的應(yīng)用

2.1 改善PS的性質(zhì)，增加腫瘤中1O2產(chǎn)率

2.1.1 脂質(zhì)體納米顆粒 脂質(zhì)體(Liposomes)是具親水性核心的、磷脂和膽固醇組成的多層或單層囊泡，作為治療腫瘤常用藥物的納米載體之一，常用于負(fù)載來提高藥物的選擇性、溶解度以及減少治療毒副反應(yīng)等[8]。Li等[9]利用脂質(zhì)體納米顆粒提高了PS蘆薈大黃素在水中的溶解度和生物利用度，減輕其腎毒性等不良反應(yīng)，提高了ROS產(chǎn)率，有效殺傷胃癌細(xì)胞。Shi等[10]構(gòu)建了有效負(fù)載大量PS血卟啉單甲醚和化療藥物多柔比星的脂質(zhì)體納米顆粒，脂質(zhì)體顯著改善藥物的腫瘤攝取，減少體內(nèi)非特異性器官分布，減少藥物毒副作用，增加1O2生成率，改善療效。

2.1.2 聚合物納米顆粒 聚合物納米顆粒由于良好的生物相容性和生物可降解能力在腫瘤治療藥物遞送方面運(yùn)用廣泛，包裹了PS的聚合物納米顆?？梢愿纳芇S生物、化學(xué)特性，其表面可進(jìn)一步修飾偶聯(lián)成像劑、化療藥物或者官能團(tuán)等，改善PDT療效[11]。常用的共聚物有聚乳酸-乙醇酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)、聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)、聚ε-己內(nèi)酯(Poly(-caprolactone)，PCL)等。例如Kumari等[12]利用共聚物PEG-PCL來運(yùn)輸疏水性PS二氫卟吩e6，共聚物包裹增加了PS的負(fù)載量和溶解性，甚至使PS表現(xiàn)了更高的腫瘤細(xì)胞攝取能力，1O2在靶細(xì)胞的產(chǎn)率增加，療效改善。Chang等[13]利用甲氧基聚(乙二醇)-b-聚(丙交酯)(Poly(ethylene glycol)-b-poly(lactide)，mPEG-b-PLA)納米顆粒包裹PS和西妥昔單抗，用于PDT和化療協(xié)同治療，聚合物膠束能夠提高疏水性PS的負(fù)載量，減小對皮膚的光毒性，聯(lián)合PDT和化療增加腫瘤殺傷效率。

2.1.3 二氧化硅納米顆粒 二氧化硅納米顆粒(Silica nanoparticles)是PDT中常用的納米載體，其生物相容性良好、有較大的比表面積和孔徑、表面易于修飾和官能化，這些特性使得二氧化硅納米顆?？捎糜赑DT中來改善PS性質(zhì)，增加1O2產(chǎn)率[14]。在Zhan等[15]的研究中構(gòu)建了磁性和pH雙靶向的介孔二氧化硅納米顆粒(Mesoporous silica nanoparticles，MSNs)，其大的孔徑和比表面積能負(fù)載較多的PS玫瑰紅，使得玫瑰紅在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高度聚集，對正常組織的光毒性明顯減小，提高1O2生成量，改善PDT療效。最近，Xuan等[16]在MSN多孔中加載PS二氫卟酚e6和化療藥物阿霉素(Doxorubicin，Dox)聯(lián)合PDT和化療，并將紅細(xì)胞模擬囊泡涂覆在MSN表面，提高了納米顆粒的穩(wěn)定性，延長PS和化療藥在血液內(nèi)的循環(huán)，提高藥物在腫瘤內(nèi)的釋放能力，提高1O2在腫瘤細(xì)胞中的產(chǎn)率，增強(qiáng)腫瘤殺傷。二氧化硅納米顆粒有效解決了PS高度疏水性、負(fù)載量、穩(wěn)定性和光毒性的問題，有效增強(qiáng)PDT療效。

2.2 提高光源穿透組織的能力

近紅外光(Near infrared light，NIR)比紫外光或者可見光有更強(qiáng)的組織穿透深度，對組織的傷害小，是進(jìn)行PDT的理想光波段。以下是幾種可用于NIR激活來提高組織穿透力改善PDT療效的納米材料。

2.2.1 量子點(diǎn) 量子點(diǎn)(Quantum dots，QDs)是具有獨(dú)特的光學(xué)特性和電子特性的半導(dǎo)體納米晶體，能被激光激活產(chǎn)生熒光，通過改變量子點(diǎn)的尺寸大小改變其發(fā)射光譜，其吸收光譜寬，發(fā)射帶窄[17]。近年來出現(xiàn)了多種QDs-PS綴合物用于PDT治療。Morosini等[18]合成了具有光敏性質(zhì)的CdTe型量子點(diǎn)，在NIR激發(fā)下能夠發(fā)射可見光并激活PS生成1O2，隨著量子點(diǎn)的濃度增加顯著提高了1O2的生成，從而改善療效。有研究基于CdTe/ ZnS型半導(dǎo)體量子點(diǎn)構(gòu)建了一個(gè)新型雜化納米顆粒，其具有很大的光吸收能力，激光照射后顯示了增強(qiáng)的熒光發(fā)射和1O2生成能力，改善了PDT組織穿透深度不足的問題[19]。

2.2.2 上轉(zhuǎn)換納米顆粒 上轉(zhuǎn)換納米顆粒(Up conversion nanoparticles，UCNPs)是一種在NIR激發(fā)下轉(zhuǎn)換為紫外光或者可見光的發(fā)光材料，具有良好的物理化學(xué)特性和光學(xué)特性，發(fā)光壽命長，毒性低。通過摻雜不同的金屬的UCNPs可以產(chǎn)生不同波長的光[20]，可改善光源穿透組織深度不足的問題。Hou等[21]構(gòu)建二氧化鈦包裹的UCNPs的納米載體，經(jīng)NIR激發(fā)UCNPs轉(zhuǎn)換為與二氧化鈦吸收相匹配的紫外光，促進(jìn)1O2生成，有效殺傷腫瘤。除此之外，Zhang等[22]人將稀土摻雜的UCNPs與石墨烯量子點(diǎn)協(xié)同用于PDT，UCNPs在NIR下發(fā)射紫外光和可見光，進(jìn)而激發(fā)量子點(diǎn)，提高1O2產(chǎn)率，顯著抑制腫瘤生長。

2.3 提高腫瘤氧合水平增加1O2量子產(chǎn)率

2.3.1 全氟化碳納米顆粒 化學(xué)惰性分子全氟化碳(Perfluorocarbon，PFC)的液體狀態(tài)對氧有高親和性，可作為改善腫瘤缺氧以提高PDT療效的新手段。Cheng等[23]設(shè)計(jì)了基于PFC的自富集氧納米顆粒，將PFC納米顆粒作為PS的載體，在體內(nèi)將氧分子拖到光敏劑附近增加腫瘤組織的氧水平，提高1O2的產(chǎn)率，改善PDT的治療效果。另外，在Song等[24]人研究中同樣得到了證明，納米PFC作為氧載體成為克服腫瘤缺氧、提高1O2在腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)率、改善療效的有效手段。

2.3.2 氧化錳納米顆粒 氧化錳(Manganese oxide，MnO2)無毒，具有良好的生物相容性，其納米載體可以在腫瘤酸性微環(huán)境中分解生成Mn2+，并且分解H2O2產(chǎn)生大量氧氣，腫瘤氧合水平大大提高[25]。因此，基于MnO2納米材料研究是對PDT中改善腫瘤缺氧的新思路。Fan等[26]人的研究中設(shè)計(jì)了pH/H2O2響應(yīng)的MnO2納米片，與腫瘤組織中酸性H2O2反應(yīng)產(chǎn)生大量的氧氣，用NIR照射后1O2產(chǎn)率提高，療效得到明顯增加。同時(shí)，Liu等[27]構(gòu)建了新的納米載體，綴合多功能多肽、包封光敏劑的MnO2納米顆粒，NIR照射后MnO2能夠在富含H2O2的腫瘤組織中產(chǎn)生氧氣，緩解組織缺氧來提高1O2產(chǎn)率，同樣證明了MnO2納米顆?？梢蕴岣吣[瘤氧合水平增加1O2產(chǎn)率。

2.4 聯(lián)合其他治療提高光動(dòng)力療效

2.4.1 聯(lián)合光熱治療 光熱治療(Photothermal therapy，PTT)是利用光熱轉(zhuǎn)換效率高的吸光材料，在可見光或者近紅外光照射下將光能轉(zhuǎn)換為熱能從而治療腫瘤，常與PDT協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞。

2.4.1.1 納米金顆粒 納米金顆粒(Gold nanoparticles，AuNPs)具有大比表面積、合成簡單、低毒性和高生物相容性的特性，廣泛應(yīng)用于腫瘤治療，常見的有金納米棒(Gold nanorods，AuNRs)、金納米星(Gold nanostars，AuNSs)、金納米籠等。另外，AuNPs具有將光能轉(zhuǎn)換為熱能的獨(dú)特光學(xué)特性，可用于PTT與PDT協(xié)同殺傷腫瘤。Freitas等[28]用PS酞菁覆蓋的AuNRs治療黑色素瘤，研究中PTT和PDT聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，殺死超過90%的黑色素瘤細(xì)胞。此外，相較于AuNPs和AuNSs，AuNRs具有更好的光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)，Sun等[29]利用AuNRs和負(fù)載光敏劑Ce6的MSNR聯(lián)合PTT和PDT殺傷腫瘤提高治療效果。

2.4.1.2 碳基納米材料 碳基納米材料體積小、毒性低、易于功能化，在NIR窗口處光吸收強(qiáng)，有良好的光熱轉(zhuǎn)換效率，可利用PDT和PTT協(xié)同治療腫瘤[30]，碳基納米材料包括石墨烯、碳納米管、富勒烯等。Gollavelli等[31]使用NIR單光源照射熒光石墨烯同時(shí)進(jìn)行PDT和PTT改善其療效，腫瘤細(xì)胞殺傷率可達(dá)到97.9%。另外，Li等[32]制備了氧化石墨烯(Graphene oxide，GO)-富勒烯C60雜化物，其顯示了良好的溶解性和穩(wěn)定性，在NIR照射后雜化物生成了大量的1O2，PDT和PTT產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)有效殺傷腫瘤細(xì)胞。

2.4.1.3 磁納米顆粒 磁性納米顆粒是指具有良好磁導(dǎo)向性和光轉(zhuǎn)換能力、比表面積效應(yīng)的納米顆粒，如常見的氧化鐵納米顆粒(Iron oxide nanoparticles，IONPs)等，研究中常在其表面包裹生物高分子材料來增加其在水中溶解度和體內(nèi)生物相容性，常用于PDT、PTT和磁熱治療中[33]。Bhana等[34]利用具有優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換效能的IONPs和AuNPs復(fù)合納米顆粒，在NIR和磁場作用下，靶向腫瘤細(xì)胞并聯(lián)合PDT和PTT協(xié)同殺傷腫瘤。此外，有研究基于Fe3O4的納米顆粒構(gòu)建了負(fù)載PS吲哚花青綠和化療藥物多功能納米平臺(tái)，在NIR照射下，同時(shí)進(jìn)行化療、PDT和PTT，表現(xiàn)了良好的抗腫瘤效果[35]。

2.4.2 聯(lián)合化療、免疫治療等治療方法 除了聯(lián)合PTT之外，多項(xiàng)研究在PDT中聯(lián)合化療、聲動(dòng)力治療以及基因治療等多種治療手段來克服單一治療的局限性帶來協(xié)同效應(yīng)，如Shi等[10]通過同時(shí)負(fù)載PS和化療藥物的脂質(zhì)體納米顆粒聯(lián)合化療和PDT，提高腫瘤殺傷效率。Li等[9]聯(lián)合基因治療和PDT治療胃癌，胃癌細(xì)胞的殺傷率也顯著提高。

3 小結(jié)與展望

納米材料在PDT中的廣泛應(yīng)用為腫瘤治療帶來了新的希望。一些研究構(gòu)建了集腫瘤的診斷、成像以及治療的多功能納米平臺(tái)，有利于腫瘤的精準(zhǔn)個(gè)體化治療。然而，納米材料在PDT中的應(yīng)用現(xiàn)在還處于試驗(yàn)階段，其存在一些問題，如在體內(nèi)的生物分布、整體毒性、人體累積效應(yīng)、缺乏明確藥代動(dòng)力學(xué)特征及制備、成本問題等。隨著納米技術(shù)、光動(dòng)力學(xué)等領(lǐng)域的不斷發(fā)展和進(jìn)步，解決這些問題，使得PDT成為診斷、治療腫瘤的重要方法。