醋酸曲安奈德玻璃體腔注射在治療老年黃斑水腫患者中的應(yīng)用

范曉梅，劉麗丹

(重慶市重鋼總醫(yī)院眼科 400080)

黃斑水腫(ME)是一種嚴(yán)重威脅視功能的眼底疾病，長(zhǎng)期不愈可造成光感受器的凋亡，視力不可逆喪失，常見(jiàn)于糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)、白內(nèi)障術(shù)后、老年性黃斑病變(AMD)等。目前有視網(wǎng)膜光凝、玻璃體手術(shù)、藥物注射等多種療法。近年來(lái)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物玻璃體腔注射已運(yùn)用于臨床，但其(如雷珠單抗)在玻璃體腔內(nèi)存在的半衰期較短，須重復(fù)注射以維持療效，頻繁玻璃體腔注射藥物增加眼內(nèi)炎的風(fēng)險(xiǎn)[1]。而醋酸曲安奈德(TA)玻璃體腔注射以其成熟、療效相對(duì)持久的特點(diǎn)在ME的治療中占據(jù)重要地位。筆者將其應(yīng)用于ME老年患者的治療中，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年6月至2016年6月就診于重慶市重鋼總醫(yī)院眼科，經(jīng)視力、眼底、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)、熒光素眼底血管造影(FFA)確診的ME患者99例(143眼)。分為糖尿病視網(wǎng)膜病變組(DR組)23例(36眼)，其中男13例(21眼)，女10例(15眼)，平均年齡(63.42±3.19)歲；視網(wǎng)膜靜脈阻塞組(RVO組)21例(21眼)，其中男9例(9眼)，女12例(12眼)，平均年齡(65.75±4.26)歲；老年性黃斑病變組(AMD組)36例(64眼)，其中男16例(29眼)，女20例(35眼)，平均年齡(71.69±5.13)歲；白內(nèi)障術(shù)后組19例(22眼)，其中男11例(12眼)，女8例(10眼)，平均年齡(67.47±6.72)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)主訴中心視力下降、視物變形，散瞳后經(jīng)FFA、OCT、間接眼底鏡檢查為彌漫性或囊性水腫；(2)病程超過(guò)3個(gè)月；(3)最佳矯正視力(BCVA)低于0.4；(4)眼壓≤21 mm Hg；(5)所有患眼均排除慢性淚囊炎等眼部炎癥、青光眼、嚴(yán)重白內(nèi)障和玻璃體混濁等其他眼病。血糖水平控制在8 mmol/L以下，血壓控制在160/100 mm Hg以下，尿蛋白定性(0～+)，無(wú)明顯氮質(zhì)血癥，肝功能正常，心電圖無(wú)明顯異常。

1.2方法 患者于術(shù)前及術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行下列檢查，均由同一操作者完成。

1.2.1常規(guī)項(xiàng)目 BCVA檢查采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表，裂隙燈眼前段檢查，間接眼底鏡眼底檢查，使用日本TOMEY非接觸眼壓計(jì)測(cè)量眼壓。

1.2.2OCT檢查 采用日本尼德克公司RS-3000Lite型OCT機(jī)測(cè)量黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度(CMT)，測(cè)量距離為色素上皮光帶內(nèi)側(cè)到神經(jīng)上皮光帶內(nèi)側(cè)的距離。

1.2.3FFA檢查 采用拓普康TRC.NW8F熒光造影系統(tǒng)進(jìn)行FFA檢查。ME分為以下類(lèi)型：(1)無(wú)滲漏型，造影自始至終黃斑區(qū)無(wú)滲漏；(2)局部水腫型，滲漏僅在黃斑2個(gè)象限內(nèi)；(3)彌漫水腫型，廣泛滲漏占據(jù)整個(gè)黃斑區(qū)(范圍大于2個(gè)象限，包括囊樣水腫)。

1.2.4玻璃體腔注射TA(IVTA) 術(shù)前予以左氧氟沙星眼液(參天制藥)點(diǎn)眼，每日4次，連續(xù)3 d。復(fù)方托吡卡胺眼液(參天制藥)散瞳，平臥位，倍諾喜眼液(參天制藥)表面麻醉，5%聚維酮碘皮膚消毒、0.25%聚維酮碘結(jié)膜囊消毒，1 mL注射器抽取4 mg/0.1 mL TA藥液，即每0.1 mL含4 mg TA(浙江仙琚制藥股份有限公司)，術(shù)眼顳下方角鞏膜緣后4 mm處作長(zhǎng)約1.5 mm鞏膜隧道，再垂直進(jìn)入玻璃體腔，顯微鏡下確認(rèn)針尖在玻璃體位置，將藥物緩慢注入，抽出針頭，壓迫針眼1 min，如眼壓增高則前房穿刺降眼壓。妥布霉素地塞米松眼膏(齊魯天和惠世制藥公司)包眼、術(shù)畢。所有操作由同一醫(yī)生于無(wú)菌手術(shù)室完成[2]。

2 結(jié) 果

2.1各組治療組后BCVA比較 治療后，各組BCVA均值都有不同程度提高，且改善趨勢(shì)相似，即術(shù)后1周可見(jiàn)明顯提高，至3個(gè)月達(dá)頂峰，之后逐漸回落，6個(gè)月時(shí)較3個(gè)月時(shí)降低，但仍高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。DR組中3例黃斑囊樣水腫，患者血糖控制差，空腹血糖超過(guò)10 mmol/L，RVO組中2例缺血型中央靜脈阻塞伴黃斑囊樣水腫，AMD組中6例合并典型性脈絡(luò)膜新生血管的彌漫性或囊樣黃斑水腫，白內(nèi)障術(shù)后組中1例黃斑囊樣水腫，上述患者在術(shù)后4～6個(gè)月先后復(fù)發(fā)，BCVA低于術(shù)前。再次等量注射TA后2～3個(gè)月BCVA均能達(dá)到前次治療后最佳水平。

2.2各組治療前后CMT比較 治療1周后，各組患者CMT立即下降，3個(gè)月時(shí)降至最低，63眼恢復(fù)至正?；蚪咏：穸龋渲蠨R組11眼、RVO組9眼、AMD組29眼、白內(nèi)障術(shù)后組14眼。6個(gè)月隨訪時(shí)CMT均值反彈，但較術(shù)前低。各次隨訪均低于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。復(fù)發(fā)病例經(jīng)再次注藥后隨訪，CMT可達(dá)前次治療最佳水平。

表1 各組治療前后半年內(nèi)BCVA比較

注：與治療前比較，*P<0.05，#P<0.01

2.3FFA變化 所有患者治療前均顯示黃斑區(qū)熒光素滲漏及染料積存，呈彌漫水腫型，術(shù)后逐漸好轉(zhuǎn)，3個(gè)月后復(fù)查，熒光素滲漏消失或減輕，呈無(wú)滲漏型或局部水腫型。復(fù)發(fā)者再次注藥后滲漏明顯減少，甚至消失。

2.4眼壓變化 143眼中16眼于術(shù)后1～3 d出現(xiàn)眼壓增高，即>21 mm Hg，最高為42 mm Hg。予以甘露醇注射液250 mL靜脈滴注，每日兩次，按需用藥1～3 d，眼壓可恢復(fù)至正常(10～21 mm Hg)，停藥無(wú)反彈。1例56歲患者術(shù)后1周眼壓增高，予以β-受體阻滯劑與碳酸酐酶抑制劑局部聯(lián)合用藥，眼壓可維持正常范圍，9周后停藥眼壓無(wú)反彈。

表2 各組治療前后半年內(nèi)CMT水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05，#P<0.01

2.5不良反應(yīng) 隨訪期間，無(wú)繼發(fā)白內(nèi)障、感染性眼內(nèi)炎、假性眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜脫離、玻璃體積血、視網(wǎng)膜不良反應(yīng)等并發(fā)癥發(fā)生。

3 討 論

截至2014年，我國(guó)60歲以上老年人口總數(shù)達(dá)2.12億人，占總?cè)丝诒戎?5.5%，已成為世界上老年人口總量最多的國(guó)家。DR、RVO、AMD、白內(nèi)障等視網(wǎng)膜血管及年齡相關(guān)性疾病大幅增加，上述眼病本身或治療方式均導(dǎo)致ME，造成視力損害，影響老年人生活質(zhì)量。ME的發(fā)生、發(fā)展是多因素參與的病理過(guò)程，主要為血-視網(wǎng)膜屏障和(或)色素上皮屏障受損引起，而屏障功能破壞與缺血狀態(tài)下一些內(nèi)源性細(xì)胞因子(如前列腺素、VEGF)的釋放有關(guān)。TA為一類(lèi)人工合成、非水溶性含氟長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素[3]，其作用機(jī)制為通過(guò)抑制花生四烯酸減少前列腺素釋放，從而抑制某些炎性因子的生成，同時(shí)還可抑制VEGF等細(xì)胞因子的生成和活性，降低血管通透性和抑制新生血管形成，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障功能[4]，以達(dá)到治療ME的目的。TA半衰期達(dá)76～635 h，有報(bào)道指出，注射4 mg TA，藥物從前房及玻璃體內(nèi)消失時(shí)間為2～3個(gè)月，療效持久。且TA有多種給藥方式，如球后注射、Tenon注射，玻璃體腔注射，其中玻璃體腔注射可獲取最佳藥物水平，并可規(guī)避全身使用糖皮質(zhì)激素所致的不良反應(yīng)[5]。本研究中BCVA、CMT從術(shù)后1周即好轉(zhuǎn)，3個(gè)月達(dá)頂峰，其后有所回落，但6個(gè)月后復(fù)查時(shí)均值與術(shù)前相比仍有好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。部分對(duì)TA敏感病例，BCVA穩(wěn)步提高，隨訪期間無(wú)回落。復(fù)發(fā)病例再次注射，BCVA可達(dá)前次注射最佳水平。除TA注射外，目前ME的治療方法還有黃斑區(qū)格柵樣光凝、玻璃體手術(shù)、抗VEGF藥物玻璃體腔注射等。各種方法分析如下。(1)光凝：主要利用熱效應(yīng)在黃斑區(qū)形成光凝斑，以封閉漏點(diǎn)從而減輕ME，很多滲漏點(diǎn)距黃斑近無(wú)法光凝，故適應(yīng)證相對(duì)較窄；同時(shí)光凝會(huì)增加中心凹受損害的危險(xiǎn)，形成的瘢痕影響黃斑功能，經(jīng)過(guò)光凝部分的視網(wǎng)膜會(huì)造成視力永久性喪失和視野缺損，因此很多患者拒絕光凝而選擇藥物治療。(2)玻璃體手術(shù)：目的是解除玻璃體黃斑牽拉，主要用于激光療效差、中晚期伴增殖牽拉的黃斑水腫，但手術(shù)并發(fā)癥，如出血、感染、高眼壓等對(duì)治療產(chǎn)生相當(dāng)?shù)木窒?，大多基層醫(yī)院無(wú)法開(kāi)展，實(shí)用性差。(3)抗VEGF：近幾年抗VEGF藥物逐漸應(yīng)用于國(guó)內(nèi)臨床，主要有雷珠單抗、貝伐單抗(美國(guó))和康柏西普(中國(guó))。均通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與受體結(jié)合并阻止VEGF家族受體激活，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生。貝伐單抗目前主要用于抑制腫瘤血管生成，其余兩種均建議用于濕性AMD，較TA適用范圍窄，雖然近幾年開(kāi)始應(yīng)用于其他引起ME的疾病，如RVO、DR等，但屬于超說(shuō)明用藥，我國(guó)并無(wú)有關(guān)藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床路徑、臨床診療指南和人衛(wèi)教科書(shū)等方面的證據(jù)支持[6]，安全性方面值得考量。從療效上講，抗VEGF藥物注射是否優(yōu)于TA，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)定論[7]，但曾有研究表明IVTA較貝伐單抗對(duì)糖尿病黃斑水腫視力改善更有效[8]，國(guó)內(nèi)也有作者將康柏西普與TA比較，隨訪3個(gè)月，兩組間BCVA及CMT變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；林春堤等[9]將曲安奈德與雷珠單抗治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫比較，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

TA玻璃體腔注射治療ME運(yùn)用于臨床多年，使大批ME患者得到有效治療，但仍存在一定爭(zhēng)議，爭(zhēng)議焦點(diǎn)即為高眼壓及白內(nèi)障等手術(shù)并發(fā)癥。根據(jù)國(guó)內(nèi)外不同文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)后高眼壓發(fā)生率在20%～50%。JONAS等[10]把眼壓升高與屈光不正、性別、治療疾病種類(lèi)、糖尿病等因素做相關(guān)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與年齡有相關(guān)性，年輕患者術(shù)后易引起眼壓升高，老年患者高眼壓比例小。這與本研究中眼壓升高比例僅11.89%[研究對(duì)象平均年齡達(dá)(68.87±8.72)歲]相符合，突顯TA在老年患者中的使用價(jià)值。由于50歲以上人群老年性白內(nèi)障已多見(jiàn)，80歲以上白內(nèi)障患病率為100%，故無(wú)論白內(nèi)障加重是由于手術(shù)所致或固有老年性白內(nèi)障發(fā)展引起，最終都可通過(guò)手術(shù)解決，此點(diǎn)老年患者相較于年輕患者更易溝通和接受。

綜上所述，TA玻璃體腔注射作為技術(shù)成熟、療效確切的ME治療方法，對(duì)于老年患者具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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