胸腺肽聯(lián)合吡嗪酰胺治療耐多藥肺結核的近、中期療效及對免疫功能的影響

鄧 彬,劉海燕，孫紀英，黃玉紅

(四川省成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心結核二病區(qū) 610016)

結核病為臨床中常見的一種傳染性疾病，由于多種因素的影響，部分患者出現(xiàn)了耐多藥情況，從而加劇了結核病流行的嚴重程度。耐多藥結核導致患者病情加重，結核病病程延長，增加了治療難度，而且患者病死率提高。耐多藥肺結核指的是藥敏試驗顯示患者結核致病菌至少對利福平以及異煙肼耐藥的結核病，尤其是接受一線抗結核藥復治患者，如果繼續(xù)采用標準化抗結核治療方案可能會造成新的耐藥[1-2]。目前，抗結核藥物種類較多，主要包括惡唑烷酮類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、β-內(nèi)酰胺類藥物、氟喹諾酮類、吡嗪酰胺、硝基咪唑類以及利福平等，臨床用藥以聯(lián)合用藥為主。文獻[3]報道，在結核病發(fā)生及發(fā)展過程中機體細胞免疫功能低下起到了重要促進作用，耐多藥肺結核患者的細胞免疫功能出現(xiàn)明顯降低，增強其細胞免疫功能有助于改善患者治療效果。胸腺肽屬于免疫調(diào)節(jié)劑的一種，能夠維持并增強機體細胞免疫功能[4]。本研究回顧了本院近年來收治的耐多藥肺結核患者，對其應用胸腺肽、吡嗪酰胺治療的效果進行了對照分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 采取回顧性分析的方法，連續(xù)收集2012年1月至2015年1月醫(yī)院收治的耐多藥肺結核患者87例，均符合耐多藥肺結核的診斷標準[5]。入選標準：(1)年齡18～65歲；(2)痰培養(yǎng)結果提示存在有結核桿菌生長；(3)藥敏試驗提示對鏈霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平、異煙肼至少兩種耐藥；(4)藥敏試驗提示對本研究用藥敏感；(5)無嚴重心、肝、腎等器官障礙或者造血系統(tǒng)功能障礙；(6)臨床資料齊全。排除標準：(1)對本研究用藥過敏；(2)入組前使用過吡嗪酰胺或者胸腺肽；(3)伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡或者類風濕關節(jié)炎、惡性腫瘤；(4)合并酒精性肝炎、脂肪肝或者其他肝臟疾??；(5)入組前3個月內(nèi)曾經(jīng)應用免疫抑制劑；(6)合并HIV感染或者免疫系統(tǒng)疾?。?7)存在糖尿病并發(fā)癥或者空腹血糖在7.0 mmol/L以上；(8)嚴重營養(yǎng)不良、酗酒、精神或者智力障礙。所有入選患者均按照《耐多藥肺結核防治管理工作方案》中的流程進行登記并納入項目治療[6]。根據(jù)不同治療方案將患者分為對照組(41例)和觀察組(46例)。87例患者中，男39例(44.83%)，女48例(55.17%)；年齡29～64歲，平均(40.85±5.53)歲；病程2～6年，平均(3.58±0.46)年；空洞82例(94.25%)；病灶位置：左側46例(52.87%)，右側41例(47.13%)；受累肺野：1～4個35例(40.23%)，>4個52例(59.77%)；痰涂片抗酸桿菌分級：(+)14例(16.09%)，(++)28例(32.18%)，(+++)36例(41.38%)，(++++)9例(10.34%)。兩組患者年齡、性別、痰涂片抗酸桿菌分級、空洞比例、病灶位置、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 87例患者均給予抗癆方案治療，強化期治療6個月，鞏固期治療18個月，藥物劑量及用法如下。(1)強化期：鹽酸左氧氟沙星注射液(揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20060026)0.6 g加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，每天1次，滴注時間不少于90 min；丙硫異煙胺腸溶片(桂林南藥股份有限公司，國藥準字H20003327)口服，每次0.2 g，每天3次；對氨基水楊酸異煙肼片(貴州神奇藥業(yè)有限公司，國藥準字H20058553)口服，每次0.3 g，每天3次。(2)鞏固期：鹽酸乙胺丁醇片(長春迪瑞制藥有限公司，國藥準字H22022127)口服，每次0.75 g，每天1次；硫酸阿米卡星注射液(浙江康恩貝制藥股份有限公司，國藥準字H33020456)0.4 g加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，每天1次；甲磺酸左氧氟沙星片(濟南利民制藥有限責任公司，國藥準字H20084525)口服，每次0.6 g，每天1次。對照組在常規(guī)治療的基礎上加用吡嗪酰胺片(江蘇永大藥業(yè)有限公司，國藥準字H32024490)口服，每次0.75 g，每天2次。觀察組在常規(guī)治療的基礎上給予胸腺肽聯(lián)合吡嗪酰胺治療，吡嗪酰胺用法及用量同對照組，胸腺肽注射液(湖南一格制藥有限公司，國藥準字H20044074)80 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，每天1次，3個月后改為胸腺肽腸溶片(西安迪賽生物藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H19991176)口服，每次20 mg，每天3次，于強化治療期應用。

1.2.2療效評價 參照《臨床診療指南：結核病分冊》[7]中的療效評價標準，通過痰菌轉陰、病灶吸收、空洞閉合情況對患者治療效果進行評價。其中痰菌轉陰：痰液細菌學檢查顯示患者連續(xù)2個月痰菌為陰性，且未再復陽為陰轉，痰培養(yǎng)結果陰性為陰轉。病灶吸收：分為顯著吸收、吸收、不變和惡化，治療后胸部X線片檢查可見病灶明顯吸收，病灶面積減少50%及以上為顯著吸收，病灶有一定吸收，病灶面積減少在50%以下為吸收；治療前后病灶面積無改變?yōu)椴蛔?；治療前后病灶面積增加為惡化。空洞閉合：分為閉合、縮小、不變和增大，治療后胸部X線片檢查可見空洞出現(xiàn)閉合或者阻塞閉合為閉合，空洞直徑減少50%及以上為縮小，治療前后空洞直徑減少在50%以下為不變，治療前后空洞直徑增加為增大。其中病灶吸收有效率=顯著吸收率+吸收率；空洞閉合有效率=閉合率+縮小率。

1.2.3觀察指標 (1)免疫功能：分別于治療前及治療6個月后抽取患者空腹靜脈血5 mL，行乙二胺四乙酸抗凝，以3 500 r/min，離心5 min后提取血清，放置于-20 ℃冰箱中保存待檢，通過美國BD公司生產(chǎn)流式細胞儀及其配套試劑測定受試者的CD3+、CD4+、CD8+T細胞，并計算CD4+/CD8+比值。(2)記錄兩組患者不良反應。

2 結 果

2.1兩組患者不同治療時間痰菌轉陰結果比較 治療6、12、24個月后，觀察組痰菌轉陰率分別為63.04%、78.26%和91.30%，明顯高于對照組的41.46%、56.10%和73.17%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療3個月后，兩組患者痰菌轉陰率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不同治療時間痰菌轉陰結果比較[n(%)]

2.2兩組患者不同治療時間空洞閉合效果比較 治療12、24個月后，觀察組空洞閉合有效率分別為77.27%和84.09%，明顯高于對照組的55.26%和63.16%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3兩組患者不同治療時間病灶吸收效果比較 治療12、24個月后，觀察組病灶吸收有效率分別為76.09%和89.13%，明顯高于對照組的53.66%和68.29%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4兩組患者治療前后細胞免疫功能指標比較 治療6個月后，觀察組CD3+、CD4+T細胞及CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+T細胞明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表3 兩組患者不同治療時間空洞閉合效果比較

表4 兩組患者不同治療時間病灶吸收效果比較

表5 兩組患者治療前后免疫功能比較

注：與組內(nèi)治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

2.5不良反應 觀察組出現(xiàn)2例惡心嘔吐，2例輕度肝功能損傷，不良反應發(fā)生率為8.70%；對照組出現(xiàn)2例惡心嘔吐，1例輕度肝功能損傷，不良反應發(fā)生率為7.32%。兩組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.056，P>0.05)。

3 討 論

近年來文獻報道，肺結核患者耐藥發(fā)生率在25%以上，而耐多藥發(fā)生率在10%以上[8]。耐多藥肺結核預防需要根據(jù)出現(xiàn)的原因給予針對性處理，要從根源上防范耐多藥肺結核出現(xiàn)，而且要對肺結核患者給予規(guī)范治療，從而減少耐多藥肺結核的發(fā)生。目前，我國耐多藥肺結核患者的臨床治療主要是以阿米卡星、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸等二線抗結核藥物為主，而世界衛(wèi)生組織推薦的耐多藥肺結核治療則需要至少4～5種有效的二線抗結核藥物聯(lián)合應用，且強化期和鞏固期治療療程在18～24個月。由于治療周期較長，費用高，且不良反應較多，部分耐多藥肺結核患者治療依從性差，治療效果不理想[9]。未治愈的耐多藥肺結核患者又成為了潛在傳染源，耐藥菌株播散造成了嚴重流行病學后患。因此，探討有效的耐多藥肺結核治療方案具有重要臨床意義。

吡嗪酰胺屬于一線抗結核藥物中的常用藥物，尤其是對于酸性環(huán)境中生長較為緩慢的吞噬細胞內(nèi)結核桿菌而言，吡嗪酰胺具有較滿意的殺菌效果，其他抗結核藥物不具有該特性，縮短了患者治療療程，為肺結核或者耐藥性肺結核患者強化期治療方案的重要藥物[10-11]。由于結核病發(fā)生、發(fā)展及治療轉歸與患者免疫應答有著密切的關系，臨床相關研究亦指出，部分耐多藥肺結核患者存在細胞免疫功能降低，使患者病情遷延難愈，對患者預后造成不良影響[12]。因此，對于耐多藥肺結核患者在給予常規(guī)抗癆方案治療的同時給予免疫治療有一定臨床價值，有助于增強患者的免疫功能，促進疾病痊愈。胸腺肽屬于免疫調(diào)節(jié)劑的一種，目前已經(jīng)在臨床中得到了廣泛應用，且取得了免疫療效。胸腺肽促進了T細胞亞群增殖，并增強了T細胞亞群活性，而且對B細胞功能具有一定調(diào)節(jié)作用，使機體免疫應答水平提高；同時，胸腺肽對于機體體液免疫亦具有調(diào)節(jié)作用。因此，胸腺肽在增強機體抗結核防御的機制當中起到了重要促進作用。

本研究在治療6個月后，觀察組CD3+、CD4+T細胞及CD4+/CD8+均較治療前明顯升高，CD8+T細胞則較治療前明顯下降，表明觀察組患者治療后細胞免疫功能得到明顯改善；對照組治療前后CD3+、CD4+、CD8+T細胞及CD4+/CD8+均無明顯變化，而且上述指標變化情況觀察組均優(yōu)于對照組，提示加用胸腺肽治療可明顯改善耐多藥肺結核患者的細胞免疫功能。在細菌學變化方面，治療3個月后兩組患者痰菌陰轉率并無明顯差異，其原因可能和耐多藥結核病患者痰菌陰轉時間相較于普通肺結核延遲、治療周期較長以及治療顯效時間較慢等有關。而隨著治療時間增加，治療6、12、24個月時，觀察組患者的痰菌陰轉率均要明顯高于對照組。同時，通過胸部X線片發(fā)現(xiàn)，在治療12、24個月時，觀察組患者空洞閉合有效率及病灶吸收有效率均要明顯高于對照組，提示加用胸腺肽后明顯提高了耐多藥肺結核患者病灶吸收及痰菌陰轉效果。

結核分枝桿菌為機體細胞內(nèi)寄生菌，機體的結核免疫能力主要是由細胞免疫決定，在細胞免疫功能中T淋巴細胞亞群起到了主要作用。由于胸腺肽為T淋巴細胞激活劑，能夠促使前T淋巴細胞不斷向T淋巴細胞轉化；可以有效調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群比例，促使CD4+/CD8+水平趨于正常；促進了白細胞介素(IL)-1、IL-10、γ-干擾素(IFN-γ)、自然殺傷(NK)細胞等淋巴細胞因子的釋放，進而促進了單核-巨噬細胞系統(tǒng)增生，最終提高了巨噬細胞吞噬結核分枝桿菌的能力[13-14]。何綱等[15]的研究指出，相對于非耐藥肺結核患者，耐多藥肺結核患者血清IFN-γ及CD3+、CD4+T細胞均出現(xiàn)明顯降低，進而指出細胞免疫功能降低可能促進了耐多藥肺結核患者病情的進一步發(fā)展。劉士甫等[16]的研究顯示，給予耐多藥肺結核患者胸腺五肽進行輔助治療明顯縮短了患者癥狀消失時間，提高了痰菌轉陰率。因此，給予耐多藥肺結核患者胸腺肽進行免疫治療，有助于促進患者痰菌陰轉、空洞閉合及病灶吸收。同時，兩組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明加用胸腺肽并未加重患者不良反應，耐受性較好。不過吡嗪酰胺可能會導致患者肝功能損傷，應當定期監(jiān)測肝功能，確?；颊哂盟幇踩?。

綜上所述，胸腺肽聯(lián)合吡嗪酰胺治療耐多藥肺結核促進了病灶吸收、痰菌陰轉以及空洞閉合，增強了患者免疫功能，改善了患者中期療效，且未加重不良反應。

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