牛黃解毒片的不良反應(yīng)及其安全性評(píng)價(jià)

孟姝 孟麗 仇凡

摘 要：牛黃解毒片是臨床用清熱解毒的代表方劑，但牛黃解毒片在使用中常出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，很多人覺(jué)得和其成分雄黃的含砷量有關(guān)。本文從造成牛黃解毒片的不良反應(yīng)的常見(jiàn)原因、牛黃解毒片中所含雄黃及其安全性研究以及砷鹽含量測(cè)定方法等幾個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)，科學(xué)地評(píng)價(jià)牛黃解毒片的安全性和療效。并針對(duì)牛黃解毒片目前存在的問(wèn)題提出一些思考， 以便于讓人們更好地認(rèn)識(shí)牛黃解毒片，更好地服務(wù)于臨床，并為牛黃解毒片及其他含砷中藥復(fù)方制劑合理化標(biāo)準(zhǔn)的制定提供參考。

關(guān)鍵詞：牛黃解毒片 不良反應(yīng) 砷 安全性

中圖分類(lèi)號(hào)：R286 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2018）08（a）-0250-02

牛黃解毒片主要由大黃、黃芩、牛黃、雄黃、冰片等8味藥材組成的中藥制劑，具有清熱解毒的作用，為臨床常用藥物之一。牛黃解毒片處方中的雄黃毒性最強(qiáng)，用量也不小，其主要成分為As2S2，易受熱氧化變成As2O3（砒霜），砷的積累是產(chǎn)生毒副作用和不良反應(yīng)的主要原因，而牛黃解毒片含砷量超標(biāo)問(wèn)題已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，嚴(yán)重影響中藥及成方制劑在國(guó)內(nèi)外的聲譽(yù)。2003年1月，新西蘭衛(wèi)生部政府網(wǎng)站公布了因牛黃解毒片中含有砷而被召回的消息， 并提出砷鹽可導(dǎo)致嚴(yán)重的惡心嘔吐、皮膚損害、出血性腸胃炎、心律失常、抽搐和麻痹等[1]。英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局轉(zhuǎn)載了此消息，警示公眾勿服用此藥，以免引起嚴(yán)重不良反應(yīng)[2]。牛黃解毒片是否會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生重大傷害，砷總量較高是否一定會(huì)導(dǎo)致安全性問(wèn)題？本文從牛黃解毒片的組方及其不良反應(yīng)、牛黃解毒片中所含雄黃及其安全性評(píng)價(jià)、牛黃解毒片中含砷量及其含量測(cè)定方法研究等幾個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)，科學(xué)地評(píng)價(jià)牛黃解毒片的安全性和有效性，以便于讓人們真正地認(rèn)識(shí)牛黃解毒片，更好地服務(wù)于臨床。

1 牛黃解毒片的組方及其不良反應(yīng)研究

《中國(guó)藥典》2015版一部記載的牛黃解毒片處方如下：人工牛黃5g、雄黃50g、石膏200g、大黃200g、黃芩150g、桔梗100g、冰片25g和甘草50g，制成1000（大片）或1500（小片），或包糖衣或薄膜衣[3]。其中，起主要藥效的成分為大黃和黃芩，此外，雄黃的用量也比較多，毒性最強(qiáng)，雄黃的主要成分為As2S2，易受熱氧化變成As2O3（砒霜），砷的積累是產(chǎn)生毒副作用和不良反應(yīng)的主要原因。

顧冰根據(jù)臨床多例牛黃解毒片不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)牛黃解毒片的主要不良反應(yīng)為皮膚損害、胃腸系統(tǒng)損害等，主要癥狀以皮疹、發(fā)熱、過(guò)敏反應(yīng)、腹瀉等最為常見(jiàn)[4]。本文總結(jié)了相關(guān)文獻(xiàn)資料，分析牛黃解毒片引起不良反應(yīng)的原因，發(fā)現(xiàn)超劑量用藥、不對(duì)癥用藥、長(zhǎng)期用藥等不合理用藥現(xiàn)象占較大比例。田平對(duì)88例牛黃解毒片不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)進(jìn)行分析，觀察服用劑量與不良反應(yīng)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)用藥過(guò)量患者不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯多于正常用藥組患者[5]。姜艷等通過(guò)對(duì)600多張含有牛黃解毒片的處方進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)超劑量處方高達(dá)40%。高兵[7]分析128例門(mén)診牛黃解毒片小處方中的問(wèn)題。結(jié)果47例超量用藥者，占36.72%；57例不對(duì)癥用藥者，占44.53%；13例患者超量且不對(duì)癥用藥，占10.16%；11例為主動(dòng)要求用藥造成超量且不對(duì)癥用藥者，占8.59%[6]。以上這些情況都是造成牛黃解毒片發(fā)生不良反應(yīng)的原因。此外，由于牛黃解毒片屬于非處方藥，公眾購(gòu)藥方便、使用廣泛，經(jīng)常未在醫(yī)生指導(dǎo)下自行服用，且往往隨意增加藥量、延長(zhǎng)用藥時(shí)間等，這些長(zhǎng)期或者大量使用牛黃解毒片都能造成砷在體內(nèi)積累，最終造成慢性砷中毒。那么牛黃解毒片含砷是否與其安全性存在必然聯(lián)系呢？

2 牛黃解毒片中所含雄黃及其安全性研究

2.1 雄黃的功效

雄黃最初記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，至今已有二千多年的歷史，《中國(guó)藥典》2015年版一部收載的含雄黃制劑有37種，其在臨床上使用廣泛，療效顯著，有較高的藥用價(jià)值。具有解毒殺蟲(chóng)、燥濕祛痰、截瘧的功效，主要用于治療癰腫疔瘡、蛇蟲(chóng)咬傷、蟲(chóng)積腹痛、驚癇、瘧疾，辛、溫、有毒[3]。雄黃雖然有毒，但只要注意用法用量，對(duì)癥下藥，適當(dāng)服用有益無(wú)害。

2.2 雄黃的安全性評(píng)價(jià)

雄黃的毒性主要與砷鹽有關(guān)，它的主要成分為As2S2，易受熱氧化變成As2O3（俗稱(chēng)砒霜），據(jù)報(bào)道，口服20mg As2O3即可中毒，100mg可致死。但是雄黃在多高的溫度下才會(huì)轉(zhuǎn)變成劇毒的砒霜呢？雄黃是硫化物類(lèi)礦物，當(dāng)它高于一定溫度時(shí)會(huì)完全分解成硫和砷，遇到空氣被氧化生成劇毒的三氧化二砷，這個(gè)變化過(guò)程在常溫下是不會(huì)發(fā)生的。此外，三價(jià)砷和五價(jià)砷比較活潑，易與各種蛋白質(zhì)或酶結(jié)合，把蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)破壞，并且能抑制酶的活性。雄黃為四價(jià)砷，其活性低，且硫分子惰性大，難以與生物大分子結(jié)合的，從而使其毒性大大地降低。因此雄黃的毒性遠(yuǎn)小于其他砷化物，我們不能將雄黃和劇毒砒霜（As2O3）及其他含砷毒物混為一談。

2.3 牛黃解毒片中砷對(duì)用藥安全性的影響

牛黃解毒片中雄黃主要成分為As2S2，不溶于水，幾乎無(wú)毒，在胃腸道不易分解，直接通過(guò)糞便排出。葉祖光[8]等通過(guò)給大鼠灌胃純品As2S2，發(fā)現(xiàn)血液中檢測(cè)到的總砷與空白血總砷含量相同，在糞便中檢測(cè)到的總砷量占給藥量的99%，在動(dòng)物胃腸道組織中未檢測(cè)到砷，As2S2基本上被排出體外。牛黃解毒片的毒性主要來(lái)源于其含有少量毒性較大的可溶性三價(jià)砷和五價(jià)砷，它們?nèi)菀着c組織細(xì)胞中酶系的巰基相結(jié)合，從而抑制酶的活性。因此，只要控制牛黃解毒片中三價(jià)砷和五價(jià)砷的量，就可以極大程度地降低牛黃解毒片的毒副作用。

3 牛黃解毒片中含砷量及其含量測(cè)定方法研究

《中國(guó)藥典》2015年版規(guī)定牛黃解毒片必須檢查三氧化二砷，依據(jù)古蔡氏法，要求牛黃解毒片供試品所顯砷斑顏色不得深于標(biāo)準(zhǔn)砷斑。也可制備標(biāo)準(zhǔn)砷溶液和牛黃解毒片供試品溶液，參照藥典砷鹽檢測(cè)Ag-DDC法，選擇合適的測(cè)定波長(zhǎng)，考查線性關(guān)系，測(cè)定樣品中可溶性砷含量。

為了更準(zhǔn)確地測(cè)得可溶性砷鹽的含量，根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)記載，測(cè)定可溶砷的方法主要有原子分光光度法、原子熒光分析法等。鄧德紅等采用石墨爐原子吸收分光光度法測(cè)定雄黃和牛黃解毒片中可溶性砷的含量。分別取雄黃和牛黃解毒片各0.5g，加5mL硝酸和1mL雙氧水，采用微波消解儀進(jìn)行消解，采用石墨爐原子吸收分光光度法測(cè)定砷含量。結(jié)果砷含量在0～20μg/L濃度范圍內(nèi)與其吸光度呈良好的線性關(guān)系，證明該方法簡(jiǎn)便、快速、靈敏、重現(xiàn)性好，可用于中藥中可溶性砷含量的測(cè)定[9]。董菊、陳輝等設(shè)立牛黃解毒片全方及其不同拆方組，分別用人工胃液或人工腸液處理，然后采用原子熒光光譜法測(cè)定并比較不同組可溶性砷的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)人工胃液或人工腸液處理后，牛黃解毒片全方組可溶性砷含量明顯低于單味雄黃組；牛黃解毒片全方去甘草、黃芩、大黃組可溶性砷含量明顯高于牛黃解毒片全方組。說(shuō)明牛黃解毒片全方配伍對(duì)雄黃有減毒作用，并且甘草、黃芩、大黃是減毒的可能藥味[10]。陳紹占等采用高效液相色譜-電感耦合等離子體質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)測(cè)定經(jīng)牛黃解毒片暴露后大鼠血清中的砷形態(tài)。方法靈敏度高、提取效率好，實(shí)現(xiàn)了多種已知和未知砷形態(tài)的同時(shí)分離[11]。

4 結(jié)語(yǔ)

俗話說(shuō)“是藥三分毒”，任何藥物使用不當(dāng)都有毒副作用，牛黃解毒片中含有的99%的砷均為惰性物質(zhì)，不被機(jī)體吸收，片面地強(qiáng)調(diào)總砷的含量勢(shì)必極端夸大總砷對(duì)安全性的影響，在評(píng)價(jià)牛黃解毒片毒副作用時(shí)不提用法、用量、療程、處方是否合理等與毒性密切相關(guān)的具體情況，僅因?yàn)椤靶埸S有毒”，就把造成牛黃解毒片的不良反應(yīng)歸結(jié)為藥品總砷的超量是缺乏科學(xué)依據(jù)的。有報(bào)道認(rèn)為復(fù)方中的其他組分還可進(jìn)一步抑制雄黃中砷的釋出，如牛黃解毒片中大黃、甘草、黃芩、石膏等可減少砷的溶出達(dá)60%～85%。

造成牛黃解毒片不良發(fā)應(yīng)主要與不合理用藥有關(guān)，因此牛黃解毒片應(yīng)在醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行購(gòu)買(mǎi)使用，提醒患者不能過(guò)量、久服以及濫用藥物，避免出現(xiàn)慢性砷中毒，確保用藥安全。而牛黃解毒片作為臨床常用中藥，建議加強(qiáng)臨床用藥評(píng)價(jià)、長(zhǎng)期用藥安全性評(píng)價(jià)，以便于讓人們更好地認(rèn)識(shí)牛黃解毒片，更好地服務(wù)于臨床，并為牛黃解毒片及其他含砷中藥復(fù)方制劑合理化標(biāo)準(zhǔn)的制定提供參考。

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