外科和內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室血培養(yǎng)分離菌分布特點(diǎn)及耐藥性分析

龔書榕，胡辛蘭， 于榮國

ICU住院患者由于各種危重的原發(fā)病，加上各種有創(chuàng)侵襲性操作及留置導(dǎo)管破壞了機(jī)體天然的生理屏障，造成ICU內(nèi)血流感染的發(fā)生率較高，據(jù)報(bào)道可達(dá)30%以上[1]，并且血流感染病原菌的耐藥性往往十分顯著，造成患者全因死亡率高，嚴(yán)重影響ICU患者的預(yù)后。ICU內(nèi)血流感染除了直接與血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)以外，還與原發(fā)疾病的種類及其嚴(yán)重程度相關(guān)。外科ICU（SICU）和內(nèi)科ICU（MICU）收治患者的病種明顯不同，因此血流感染的發(fā)生率及細(xì)菌耐藥情況可能有所不同，本研究對(duì)本院SICU和MICU 2012年1月－2016年6月血培養(yǎng)陽性患者的臨床資料進(jìn)行對(duì)比分析，對(duì)檢出細(xì)菌的分布及耐藥性進(jìn)行分析，并根據(jù)各自ICU的情況對(duì)容易發(fā)生血流感染的特定病種進(jìn)行病原菌分布分析，以期對(duì)臨床抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性選擇提供指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 菌株來源 回顧性分析2012年1月－2016年6月福建省立醫(yī)院SICU和MICU血培養(yǎng)陽性患者的臨床及細(xì)菌學(xué)資料。由于凝固酶陰性葡萄球菌為皮膚定植菌，容易造成血培養(yǎng)標(biāo)本污染，特別是有如下情況時(shí)：①同一次抽取自2個(gè)不同部位的血標(biāo)本僅一處陽性，或僅留取單一血培養(yǎng)標(biāo)本呈陽性；②患者并無血管內(nèi)留置導(dǎo)管或其他植入裝置；③原有感染類型與該菌并不相符。如同時(shí)出現(xiàn)以上情況，考慮為污染菌株。因此對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌等常見皮膚定植菌排除以上情況后納入統(tǒng)計(jì)。1周以內(nèi)的同一患者相同菌株不納入統(tǒng)計(jì)。按照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)采集和送檢血培養(yǎng)[2-3]。同時(shí)收集相關(guān)的臨床資料，包括患者的基本信息、基礎(chǔ)疾病、臨床轉(zhuǎn)歸等。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)材料 抗菌藥物紙片購于英國OXOID公司，哥倫比亞瓊脂及MH瓊脂購于貝瑞特生物技術(shù)（鄭州）有限責(zé)任公司。

1.2 方法

1.2.1 血流感染 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年中國衛(wèi)生部發(fā)布的“醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)”[4]。臨床診斷：發(fā)熱＞38?℃或低體溫＜36?℃，可伴有寒戰(zhàn)，并合并以下情況之一：①有入侵門戶或遷徙病灶；②全身中毒癥狀而無明顯感染灶；③有皮疹或出血點(diǎn)、肝脾腫大、血液中性粒細(xì)胞增多伴核左移，且無其他原因可解釋；④收縮壓低于90 mmHg，或較原收縮壓下降超過40 mmHg。血流感染的病原學(xué)診斷需在臨床診斷的基礎(chǔ)上，符合以下2條之一即可診斷：①血液培養(yǎng)分離出病原微生物；②血液中檢測到病原體的抗原物質(zhì)（例如G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)等）。

1.2.2 藥敏試驗(yàn) 所有送檢的血培養(yǎng)瓶均采用法國生物梅里埃公司生產(chǎn)的BacT/Alert120全自動(dòng)血培養(yǎng)儀、VITEK 2細(xì)菌鑒定藥敏分析系統(tǒng)對(duì)病原體進(jìn)行分離培養(yǎng)、鑒定及藥敏試驗(yàn)。替加環(huán)素、頭孢哌酮-舒巴坦、米諾環(huán)素的藥敏試驗(yàn)采用紙片擴(kuò)散法。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853、金黃色葡萄球菌ATCC29213。微生物鑒定、藥敏試驗(yàn)及結(jié)果鑒定參照CLSI 2014及2016版標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。真菌藥敏鑒定參照CLSI M27-S3[5]。

1.2.3 碳青霉烯酶（KPC酶）檢測 采用改良Hodge試驗(yàn)，參照CLSI 2013年版[6]標(biāo)準(zhǔn)。肺炎克雷伯菌ATCC BAA-1705作為陽性對(duì)照，肺炎克雷伯菌ATCC BAA-1706作為陰性對(duì)照。

1.2.4 ESBL檢測 采用CLSI推薦的酶抑制劑增強(qiáng)試驗(yàn)表型確證試驗(yàn)[6]，大腸埃希菌ATCC25922和肺炎克雷伯菌ATCC700603作為質(zhì)控菌株。

1.2.5 耐甲氧西林葡萄球菌檢測 按CLSI推薦的頭孢西丁紙片法進(jìn)行檢測[6]。

1.2.6 耐萬古霉素腸球菌檢測 經(jīng)萬古霉素紙片法測定為非敏感菌株，則用萬古霉素和替考拉寧E試驗(yàn)條測定MIC值。

1.2.7 數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用WHONET 5.4進(jìn)行藥敏結(jié)果分析，采用Excel 2007軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理與統(tǒng)計(jì)。比較SICU與MICU細(xì)菌的耐藥率及兩個(gè)病區(qū)患者的全因死亡率采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)疾病分析

按血培養(yǎng)陽性患者基礎(chǔ)疾病及原發(fā)感染灶進(jìn)行歸類。SICU的病種主要有神經(jīng)重癥（原發(fā)病為顱腦病變且格拉斯哥昏迷評(píng)分小于8分，如腦出血、腦梗死，腦外傷，顱內(nèi)感染等）、腹腔感染、泌尿系感染、心血管疾病（如心外科手術(shù)、急性心肌梗死、心功能不全等）、食管癌圍術(shù)期并發(fā)癥及縱隔感染、脊柱損傷及截癱、肺部疾病（如肺部感染、慢性阻塞性肺病急性加重、支氣管哮喘等）。MICU的病種主要有肺部疾病、神經(jīng)重癥、腹腔感染、食管癌圍術(shù)期并發(fā)癥及縱隔感染、泌尿系感染、心血管疾病、晚期腫瘤、肝硬化失代償期等。SICU和MICU各自前5位的病種及構(gòu)成見表1。

表1 SICU和MICU血流感染患者的前5位基礎(chǔ)疾病及構(gòu)成Table 1 The top five underlying diseases in patients with bloodstream infection in SICU and MICU

2.2SICU和MICU患者血培養(yǎng)菌株分布

本次共收集疑診血流感染患者414例（SICU 242例，MICU 172例），其中確診386例（SICU 226例，MICU 160例），占93.2%。SICU確診血流感染患者中24例為復(fù)數(shù)菌感染（感染2株及以上菌種），202例為單一菌感染（其中40例為多次同一菌種感染，并已剔除1周內(nèi)的重復(fù)菌株）。MICU確診血流感染患者有22例為復(fù)數(shù)菌感染，138例為單一菌感染（其中22例為多次同一菌種感染，并已剔除1周內(nèi)的重復(fù)菌株）。

總ICU的血培養(yǎng)菌株以革蘭陰性菌為主，占55.4%，革蘭陽性菌占37.8%，真菌占6.8%?？侷CU的菌種排序與SICU基本相同。SICU的 329株菌株中革蘭陰性菌176株（53.5%）、革蘭陽性菌129株（39.2%）、真菌24株（7.3%）。MICU的258株菌株中革蘭陰性菌149株（57.8%）、革蘭陽性菌93株（36.0%）、真菌16株（6.2%）。按菌屬的構(gòu)成比排序，SICU前5位分別為凝固酶陰性葡萄球菌、不動(dòng)桿菌屬、克雷伯菌屬、腸球菌屬及大腸埃希菌；MICU前5位分別為凝固酶陰性葡萄球菌、不動(dòng)桿菌屬、克雷伯菌屬、腸球菌屬及念珠菌屬。見表2。

2.3ICU常見基礎(chǔ)疾病血培養(yǎng)病原菌的流行病學(xué)資料

對(duì)SICU和MICU常見病種血培養(yǎng)病原菌的流行病學(xué)資料進(jìn)行綜合分析，原發(fā)疾病為神經(jīng)重癥、肺部疾病、腹腔感染及泌尿系感染者前5位的病原菌分布見表3。

2.4 血培養(yǎng)主要革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率

鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)所有檢測的抗菌藥物耐藥率都超過30%，特別對(duì)亞胺培南的耐藥率達(dá)到70%左右，對(duì)頭孢哌酮-舒巴坦和替加環(huán)素的耐藥率分別為36.5%和30.5%，SICU的鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率明顯高于MICU。腸桿菌科細(xì)菌，SICU的肺炎克雷伯菌中產(chǎn)ESBL菌株占33.3%（14/42），MICU的肺炎克雷伯菌中產(chǎn)ESBL菌株占46.9%（15/32），MICU該菌株對(duì)幾乎所有檢測抗菌藥物耐藥率都高于SICU。SICU和MICU各有8株（8/42）和11株（11/32）為產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌。SICU 和MICU的大腸埃希菌中產(chǎn)ESBL菌株分別為12.0%（3/25）和20.0%（3/15）。

對(duì)耐藥率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，SICU的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮-舒巴坦、替加環(huán)素、米諾環(huán)素耐藥率顯著高于MICU，而MICU的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對(duì)多種抗菌藥物的耐藥率顯著高于SICU（P＜0.05）。見表4、表5。

2.5 血培養(yǎng)主要革蘭陽性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率

SICU和MICU的耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）的檢出率分別為95.2%和88.3%。SICU有2株頭狀葡萄球菌對(duì)利奈唑胺耐藥。 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，MICU的凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)多種抗菌藥物的耐藥率顯著高于SICU（P＜0.05）。

表2 SICU和MICU患者血培養(yǎng)菌種分布Table 2 Distribution of bloodstream pathogens in surgical ICU and medical ICU

表3 ICU常見基礎(chǔ)疾病血培養(yǎng)的主要菌種Table 3 Distribution of main bloodstream species in terms of underlying disease in ICU

SICU中發(fā)現(xiàn)1株耐萬古霉素屎腸球菌，MICU中發(fā)現(xiàn)2株。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，MICU的屎腸球菌對(duì)多種抗菌藥物的耐藥率顯著高于SICU（P ＜0.05）。見表6、表7。

2.6SICU和MICU血培養(yǎng)真菌耐藥率

SICU和MICU共培養(yǎng)出的14株白念珠菌除對(duì)氟胞嘧啶耐藥率稍高外，對(duì)兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑及伊曲康唑都敏感。而在非白念珠菌中，SICU的16株菌株中有1株熱帶念珠菌對(duì)氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑耐藥，1株光滑念珠菌對(duì)氟康唑耐藥，其余14株皆為敏感株。MICU的10株非白念珠菌耐藥程度更高，有1株熱帶念珠菌對(duì)氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑都耐藥，有3株光滑念珠菌分別對(duì)氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑3種唑類抗真菌藥耐藥，近平滑念珠菌有1株對(duì)氟康唑耐藥，其余5株非白念珠菌為敏感株。

2.7SICU和MICU血流感染患者的臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸

臨床轉(zhuǎn)歸參照陳勝蘭等的療效標(biāo)準(zhǔn)，治愈為治療后癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)為治療后病情好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)或以上未完全恢復(fù)正常；無效為治療72 h后病情無明顯進(jìn)步或加重者。

放棄治療自動(dòng)出院患者歸為死亡進(jìn)行分析。由于單一菌感染與復(fù)數(shù)菌感染的患者病情嚴(yán)重程度不同，臨床轉(zhuǎn)歸也明顯不同。SICU中單一菌感染患者的全因死亡率為42.6%， MICU全因死亡率達(dá)52.2%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)數(shù)菌感染患者在SICU中全因死亡率為62.5%，

在MICU中為77.3%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SICU復(fù)數(shù)菌感染患者以神經(jīng)重癥患者居多，而MICU則為肺部疾病患者最多。大部分SICU患者的復(fù)數(shù)菌感染為2種菌株，僅2例患者感染3種菌株，而MICU則有多例患者出現(xiàn)多種菌株感染，最多的1例患者體內(nèi)同時(shí)檢出9種菌株。對(duì)每種菌株所致的血流感染而言，SICU與MICU患者的基礎(chǔ)疾病不同，鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染在SICU最多出現(xiàn)在神經(jīng)重癥患者，而MICU則最多出現(xiàn)在肺部疾病患者中。凝固酶陰性葡萄球菌血流感染的患者在SICU與MICU中也有類似的情況。對(duì)總ICU而言，鮑曼不動(dòng)桿菌和屎腸球菌血流感染的患者全因死亡率最高，達(dá)到45.7%和43.8%。在對(duì)具體菌種的患者全因死亡率分析中，血培養(yǎng)

為鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌和屎腸球菌患者的全因死亡率，在MICU和SICU的差別都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表8。

表4 腸桿菌科細(xì)菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率和敏感率Table 4 Susceptibility of the Enterobacteriaceae species from blood samples to commonly used antimicrobial agents（%）

表5 主要不發(fā)酵糖革蘭陰性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率和敏感率Table 5 Susceptibility of the non-fermentative gram-negative bacilli species from blood samples to commonly used antimicrobial agents（%）

表6 葡萄球菌屬對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率和敏感率Table 6 Susceptibility of Staphylococcus strains to commonly used antimicrobial agents（%）

表7 腸球菌屬對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率和敏感率Table 7 Susceptibility of Enterococcus species to commonly used antimicrobial agents（%）

表8 SICU和MICU單一菌血流感染全因死亡率比較Table 8 Mortality of patients with the same single bacterial bloodstream infection compared between surgical ICU and medical ICU（%）

3 討論

ICU血流感染患者的病情進(jìn)展迅速，全因死亡率高，應(yīng)盡早進(jìn)行治療，但血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)時(shí)間較長，等待結(jié)果會(huì)延誤治療時(shí)間，因此了解本單位流行病學(xué)資料以及病原菌分布，便于及時(shí)正確地經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物[8]。本研究對(duì)SICU和MICU血培養(yǎng)陽性患者的主要病種、血培養(yǎng)陽性率、病原菌種類、細(xì)菌耐藥率、臨床特點(diǎn)及治療轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行分析總結(jié)。

研究發(fā)現(xiàn)，普通病房患者血流感染的全因死亡率為26.8%，而ICU發(fā)生血流感染概率本身要比非ICU患者高得多，并且全因死亡率也相應(yīng)高很多，可達(dá)60%[9-10]。本研究，SICU單一菌血流感染患者全因死亡率為42.6%，復(fù)數(shù)菌達(dá)62.5%，MICU則達(dá)到52.2%和77.3%，這可能與MICU分離病原菌耐藥性更高相關(guān)。檢出菌種結(jié)果說明，雖然兩個(gè)ICU的收住患者病種不同，但血流感染的主要病原菌基本相似，這代表了本單位ICU患者血培養(yǎng)菌種的基本流行病學(xué)資料。2010年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報(bào)告顯示[11]，血流感染患者前5位菌種分別為凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌及鮑曼不動(dòng)桿菌。與之相比，本研究鮑曼不動(dòng)桿菌及肺炎克雷伯菌的檢出已占很大比例。

本次占革蘭陰性菌第1位的鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率很高，對(duì)所有檢測的抗菌藥物耐藥率都在30%以上，應(yīng)當(dāng)引起足夠重視，能夠選用的經(jīng)驗(yàn)性用藥僅有頭孢哌酮-舒巴坦和替加環(huán)素及米諾環(huán)素，但替加環(huán)素往往血藥濃度不理想，對(duì)于血流感染的治療價(jià)值有限，而米諾環(huán)素?zé)o靜脈制劑，用于血流感染更不可靠，因此在臨床上經(jīng)常出現(xiàn)無藥可用的窘境，而這也是鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染全因死亡率很高的重要原因。SICU的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率高于MICU，這也可能是其患者全因死亡率更高的原因之一。另2種常見的細(xì)菌肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌在MICU的耐藥率高于SICU，全因死亡率也相應(yīng)高于SICU。有研究發(fā)現(xiàn)，感染多重耐藥的銅綠假單胞菌的患者生存率明顯低于非多重耐藥菌株感染患者，顯示患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)與感染細(xì)菌的耐藥率存在一定關(guān)系[12-13]。但由于患者的預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)的原因十分復(fù)雜，我們的研究條件所限， 未能進(jìn)行歸因死亡率的調(diào)查，僅觀察到耐藥率與全因死亡率之間有一定的相關(guān)趨勢，還不能肯定高耐藥率是死亡的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還需更多的研究加以驗(yàn)證。

本院這次ICU檢出的革蘭陽性菌中凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)臨床常用抗菌藥物的耐藥率很高，SICU和MICU的MRCNS比例都超過90%，高于2010年衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報(bào)告[11]所顯示MRCNS的83.6%，但未出現(xiàn)對(duì)萬古霉素耐藥的菌株。SICU和MICU檢出的屎腸球菌亦呈現(xiàn)耐藥率與全因死亡率相一致的變化趨勢。本院ICU屎腸球菌的耐藥率與監(jiān)測報(bào)告[11]相差不大，但血培養(yǎng)耐萬古霉素腸球菌的出現(xiàn)仍應(yīng)引起臨床高度重視。與Peman等[14]、商鳴宇等[15]及張黎等[16]的研究結(jié)果不同，在本院ICU中真菌培養(yǎng)陽性率不高，并且以非白念珠菌為主，白念珠菌未見明顯耐藥，但熱帶念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌均有耐藥菌株出現(xiàn)。

ICU患者的血流感染占較大比例是由原發(fā)病灶發(fā)生嚴(yán)重感染后細(xì)菌入血造成，因此不同的原發(fā)病種其血流感染的特點(diǎn)及病原菌構(gòu)成有所不同。這次本院ICU的神經(jīng)重癥、肺部疾病、腹腔感染、泌尿系感染4種血培養(yǎng)陽性率較高的原發(fā)疾病分析顯示，發(fā)生血流感染的主要菌種分別為凝固酶陰性葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌菌，后2種菌種都為大腸埃希菌。MICU有多例患者感染了多種菌株，并有很大一部分患者為肺部疾病的患者，這類患者可能由于長期的慢性阻塞性肺疾病（COPD）、使用激素、基礎(chǔ)疾病多而復(fù)雜、自身免疫力差、菌群失調(diào)等原因，造成多種菌株的復(fù)雜血流感染。因此，了解相應(yīng)原發(fā)疾病患者血培養(yǎng)的主要菌株，有利于臨床醫(yī)師及早采取措施進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，提高救治成功率。

綜上所述，SICU和MICU雖然收治病種不同，但I(xiàn)CU常見血流感染的主要病原菌基本相似。細(xì)菌的耐藥率與患者的全因死亡率之間可能存在一定的關(guān)系。掌握本單位ICU血培養(yǎng)的細(xì)菌以及基礎(chǔ)病種的流行病學(xué)資料，并對(duì)耐藥率進(jìn)行監(jiān)控，對(duì)于及時(shí)正確地經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物并挽救患者生命具有重要意義。

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