妊娠期抗真菌藥物的應(yīng)用

趙 苗， 張 菁

妊娠期感染風(fēng)險大，包括嚴(yán)重的真菌感染，然而抗真菌藥物在孕婦中的應(yīng)用是一大難題，因藥物對胎兒的毒性及母體藥動學(xué)參數(shù)的變化可能影響藥物療效或增加對母體和胎兒的不良反應(yīng)。除了藥物的藥動學(xué)特點和抗真菌活性外，在制定抗真菌藥物給藥方案時，還需要考慮妊娠的時期，胎兒的藥物暴露水平，母體的生理變化[1]，目前仍缺乏相應(yīng)的抗真菌治療方案。由于妊娠期是抗真菌藥物對照研究中的禁忌，相關(guān)的數(shù)據(jù)極少，而且是基于體外或動物研究、藥理學(xué)研究、少數(shù)病例報道。美國FDA關(guān)于妊娠期風(fēng)險的分級（A-X，根據(jù)藥物對胎兒毒性的預(yù)估）提供了妊娠各階段的大致框架（表1、2）。本文對妊娠期抗真菌藥物的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

表1 FDA對孕婦用藥風(fēng)險評估分類[2]

1 抗真菌藥和妊娠

1.1 全身性唑類抗真菌藥

該類藥物通過作用于C14α的去甲基過程，抑制真菌細(xì)胞膜的主要成分麥角甾醇的合成。動物實驗和人體試驗表明唑類抗真菌藥可能致畸。

1.1.1 酮康唑 高劑量酮康唑（80 mg·kg-1·d-1）在動物體內(nèi)有致畸和胎盤毒性[3]。雖然在動物研究中，酮康唑很難穿越胎盤屏障，但理論上仍可能影響胎兒性器官的分化[4-5]。

1.1.2 氟康唑 氟康唑僅對念珠菌屬和隱球菌屬有抗菌作用。它可滲入胎盤，并引起兔胚胎毒性和大鼠胚胎致畸，誘導(dǎo)頭顱面和肋骨異常[6]。已有報道5例因子宮內(nèi)暴露氟康唑而導(dǎo)致兒童先天性畸形的報道[7-9]。

迄今為止最新、最大病例數(shù)的一項研究顯示，口服氟康唑暴露引起的自發(fā)性流產(chǎn)率顯著增加（Hazard Ratio，HR 1.48， 1.23～1.77）；劑量分層分析結(jié)果顯示：低劑量組（150～300 mg）自發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險率（HR 1.47， 1.22～1.77）與高劑量組（300～5 600 mg）自發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險率（HR 1.55，0.94～2.58）無顯著差異（P=0.84）；氟康唑暴露并沒有增加死胎的風(fēng)險（HR 1.32，0.82～2.14），但高劑量組（300～5 600 mg）死胎的風(fēng)險率（HR 4.10，1.89～8.90）較低劑量組（150～300 mg）死胎的風(fēng)險率（HR 0.99，0.56～1.74）顯著增加（P=0.002）[10]。將口服氟康唑病例與局部使用氟康唑病例進(jìn)行比較，口服氟康唑自發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率顯著增加（HR 1.62，1.26～2.07）， 死胎發(fā)生率未顯著變化（HR 1.18， 0.64～2.16）。該研究引起了FDA的高度重視，將重新評估口服氟康唑在妊娠期的安全性[11]。氟康唑總劑量＞300 mg 應(yīng)當(dāng)視為可致畸，并應(yīng)在妊娠過程中限制使用，F(xiàn)DA將氟康唑由“C類”改為“D類”（除單次給藥150 mg用于治療陰道念珠菌?。12]。在妊娠前3個月過后，在無可替代藥物的情況下可以考慮謹(jǐn)慎使用。

表2 抗真菌藥和妊娠期風(fēng)險等級[2]

1.1.3 伊曲康唑 伊曲康唑抗菌譜較氟康唑廣，包括地方性真菌和大部分曲霉。它對嚙齒類動物具有胎盤毒性和致畸性，包括顱面和肋骨致畸[3]。但是一項前瞻性研究中，198例孕婦在妊娠前3個月接受伊曲康唑治療，日劑量50～800 mg（中位數(shù)200 mg），連續(xù)使用1～90 d（中位數(shù)3 d），未見胎兒畸形風(fēng)險增加，但早產(chǎn)率顯著增加（12% 對4%）[13]。一項大的流行病學(xué)調(diào)查[14]，觀察伊曲康唑在妊娠早期的風(fēng)險，將病例組的206例在妊娠前3個月接受伊曲康唑治療的孕婦與207名對照組（在妊娠前3個月未接受致畸藥物暴露孕婦）相比，致畸風(fēng)險未增加 [日平均劑量為（182±63） mg，療程（6.9±6.4）d]，但早期胎兒流產(chǎn)率增加（11% 對 4.8%）。

伊曲康唑在嚙齒類動物中有胚胎毒性和致畸性。臨床研究中并未發(fā)現(xiàn)妊娠過程中增加任何風(fēng)險，尤其是妊娠前3個月，F(xiàn)DA將其歸為C類。考慮到三唑類藥物在人體中的風(fēng)險概率，仍然要限制伊曲康唑在妊娠期，尤其是妊娠前3個月的使用。生產(chǎn)廠家建議在接受伊曲康唑治療期間及治療后2個月內(nèi)采取避孕措施。

1.1.4 伏立康唑 伏立康唑?qū)δ钪榫鷮俸托律[球菌具有抑菌作用，對煙曲霉具有殺菌作用。與其他三唑類一樣，伏立康唑高劑量時在嚙齒類動物中具有胚胎毒性，且低劑量（相當(dāng)于人維持劑量的0.3倍）時也有毒性，導(dǎo)致骨骼和內(nèi)臟畸形[3]。由于缺乏人體數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA將其歸為D類，在妊娠期應(yīng)避免使用伏立康唑[12]。自從2002年被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)上市以來，僅有1例妊娠期伏立康唑暴露的報道，是中性粒細(xì)胞減少的孕婦，因侵襲性曲霉病在妊娠第3～9個月接受伏立康唑治療，在胎兒出生和6個月隨訪時未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[15]。有專家認(rèn)為在妊娠3個月以后，受到生命威脅且缺乏其他更安全的治療方法時方考慮使用該藥。

1.1.5 泊沙康唑 泊沙康唑是新上市的三唑類抗真菌藥。在2005年10月和2006年9月分別通過EMA和FDA上市?？咕V擴(kuò)展到了毛霉目，對大部分酵母和霉菌具有抗菌活性[16]。泊沙康唑在大鼠中有致畸效應(yīng)（骨骼畸形和肋骨異常），在兔中有胚胎毒性和致畸性[17]。FDA將泊沙康唑歸為C類。但目前缺乏人體數(shù)據(jù)，妊娠期應(yīng)避免使用。

1.2 棘白菌素類

棘白菌素類作用是抑制參與真菌細(xì)胞壁合成的1, 3-β-D-葡聚糖的合成。這類藥耐受性好，抗菌譜廣，包括念珠菌屬、曲霉屬等酵母，但是對隱球菌或毛霉目、鐮刀菌等霉菌無活性。

卡泊芬凈可通過大鼠和兔的胎盤屏障，在人推薦劑量下表現(xiàn)出胚胎毒性和致畸性（產(chǎn)仔數(shù)減少，骨化，肋骨畸形）[18]?？ú捶覂羰欠窨赏ㄟ^人胎盤屏障尚未可知。它的分子量及其與血漿結(jié)合可限制其穿越屏障，但這種限制也可被其長的半衰期（9～11 h）抵消[3]。目前無卡泊芬凈在妊娠期應(yīng)用的報道。

米卡芬凈在2005年3月和2008年4月分別被FDA和EMA批準(zhǔn)上市；阿尼芬凈在2006年2月和2010年9月被FDA和EMA批準(zhǔn)上市。米卡芬凈可通過兔胎盤屏障，顯示出胚胎毒性和致畸性（在人推薦劑量的4倍時，可導(dǎo)致內(nèi)臟畸形和流產(chǎn)）[19]。阿尼芬凈可通過大鼠胎盤屏障，在嚙齒類動物中顯示致畸性（在人推薦劑量的2倍時可致骨骼異常）[20]。米卡芬凈和阿尼芬凈是否可通過人胎盤屏障尚未可知。這些藥物在妊娠期的使用尚無數(shù)據(jù)支持。

所有的棘白菌素類抗真菌藥被FDA歸為C類，在嚙齒類動物和兔中有胚胎毒性和致畸作用。目前尚無人體數(shù)據(jù)報道。此類藥物被認(rèn)為在妊娠期是安全的。

1.3 氟胞嘧啶

氟胞嘧啶早期是作為抗代謝藥被研發(fā)，它在真菌細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶，從而干擾DNA和蛋白質(zhì)的合成。氟胞嘧啶的抗真菌譜局限于酵母（念珠菌屬，隱球菌屬）。不良反應(yīng)包括骨髓、肝和胃腸道毒性，這些不良反應(yīng)多數(shù)是由于少量（＜5%）氟胞嘧啶在靜脈注射過程中或在胃腸道攝入時轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶[21]。

氟尿嘧啶可通過人胎盤屏障，并在羊水和臍帶血中達(dá)到高的濃度，已有報道在妊娠前3個月氟胞嘧啶暴露的流產(chǎn)胎兒結(jié)構(gòu)異常，這期間應(yīng)禁忌使用氟胞嘧啶[3]。氟胞嘧啶被FDA歸為C類。但有限的病例報道無法證實氟胞嘧啶在妊娠3～9個月應(yīng)用時的不良反應(yīng)。其對胎兒毒性的研究數(shù)據(jù)匱乏，妊娠期應(yīng)避免使用。

1.4 全身性用多烯類

多烯類是最老的抗真菌藥之一。它與麥角甾醇結(jié)合，形成跨膜毛孔，離子外漏從而導(dǎo)致真菌死亡。

兩性霉素B抗菌譜廣，覆蓋多數(shù)酵母，包括毛霉目在內(nèi)的霉菌和二相性真菌。脂質(zhì)制劑的出現(xiàn)降低了兩性霉素B的毒性，包括脂質(zhì)體、膠體分散體和脂質(zhì)復(fù)合體。兩性霉素B是妊娠期最安全的全身性抗真菌藥。對孕婦的毒性與未懷孕患者相近[22]。兩性霉素B可通過胎盤屏障，通過臍帶血在胎兒血液循環(huán)中達(dá)到治療濃度，臍帶血和母體血藥濃度比達(dá)0.38～1[23-24]。當(dāng)劑量達(dá)到10倍于人體推薦劑量時，即使在妊娠前3個月，在嚙齒類動物和兔中沒有致畸性[3，25-26]。一項回顧性分析在患有內(nèi)臟利什曼病的39例孕婦中對比了兩性霉素B脂質(zhì)體和葡萄糖酸銻鈉的作用，葡萄糖酸銻鈉患者組57%（13/23）孕婦在妊娠前3個月或3～6個月流產(chǎn)，兩性霉素B患者組未發(fā)生流產(chǎn)（0/16）。兩組均未發(fā)生胎兒畸形[27]。另外2項報道中分別有5例 [妊娠（11±2）周]和4例 [妊娠（928±7）周]患有內(nèi)臟利什曼病的孕婦使用了兩性霉素B脂質(zhì)體，結(jié)果顯示孕婦和胎兒均健康[28-29]。

兩性霉素B被FDA歸為B類，被視為妊娠期使用最安全的抗真菌藥，也是主要用藥。兩性霉素B脂質(zhì)體也應(yīng)被認(rèn)為是安全的。其他脂質(zhì)體衍生物的安全性數(shù)據(jù)匱乏，僅在其他多烯類抗真菌藥無法使用的情況下使用。

1.5 特比萘芬

特比萘芬是烯丙基胺類化合物，可局部和口服用藥。它通過選擇性的抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化，增加角鯊烯致毒性水平，從而殺死真菌細(xì)胞。它可用于皮膚癬感染、甲癬等皮膚癬菌，包括著色真菌病和足菌腫的治療，這些疾病在妊娠期不需要緊急治療。

研究顯示口服劑量為人體推薦最大劑量的23倍時，對兔和大鼠無胚胎胎兒毒性[3]。特比萘芬是否可通過胎盤屏障未可知，也從未有妊娠期口服此藥的報道。盡管特比萘芬被歸為B類，但人體數(shù)據(jù)缺乏，妊娠期應(yīng)限制全身性使用。因特比萘芬可通過母乳排出，哺乳期也應(yīng)盡量避免服用[30]。

1.6 灰黃霉素

灰黃霉素是口服抑菌劑，通過改變DNA復(fù)制來抑制真菌有絲分裂。用于治療皮膚癬菌病[2，31]?；尹S霉素可通過胎盤屏障[32]，在人體推薦劑量3～45倍時，對兔有致瘤、胚胎毒性和致畸作用[3]?；尹S霉素被FDA歸為C類。由于人體數(shù)據(jù)匱乏，不支持其在妊娠期，尤其是妊娠前3個月的使用。

1.7 局部用藥

局部用抗真菌藥吸收均很差，除了可引起胎兒甲狀腺腫的碘化鉀之外，其他藥物均可在妊娠期使用。

1.7.1 局部用三唑類 三唑類局部用于治療淺部真菌感染，包括皮膚、口腔和外陰陰道念珠菌病。局部用三唑類吸收很少，在妊娠任何時期都可以使用。

咪康唑黏膜粘合片于2008年6月和2010年4月分別由EMA和FDA批準(zhǔn)。FDA已將咪康唑歸為C類，無論何種制劑。與其他局部用三唑類一樣，局部用咪康唑在動物實驗中未表現(xiàn)出胚胎毒性和致畸性。由于缺乏妊娠期研究，咪康唑應(yīng)僅在無其他治療選擇，且利大于弊的情況下使用[3，22]。兩項病例對照研究對咪康唑乳膏進(jìn)行評估顯示，在妊娠期前3個月接受咪康唑局部治療并沒有增加先天性缺陷的風(fēng)險（OR 0.9，0.6～1.6）[33]，但甲硝唑和咪康唑聯(lián)合的陰道治療可能會略微增加多趾和并指畸形的風(fēng)險（OR 1.2，1.0～1.3）[1]。

1.7.2 制霉菌素 制霉菌素口服吸收差，甚至幾乎不吸收，缺乏動物實驗數(shù)據(jù)。Czeizel等[34]對口服制霉菌素在妊娠期的致畸作用研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期口服制霉菌素會略微提高先天性缺陷的風(fēng)險（OR 1.2，1.0～1.6）。研究還發(fā)現(xiàn)口服制霉菌素可能與尿道下裂有關(guān)（OR 1.94， 1.22～3.09），但這需要進(jìn)一步的研究證實[35]。

制霉菌素被FDA歸為A類。因吸收極差，多年來被認(rèn)為在妊娠期使用是安全的。但近期數(shù)據(jù)顯示在制霉菌素暴露的胎兒中尿道下裂的風(fēng)險輕度增加。在妊娠8～14周時應(yīng)盡量避免使用此藥。

1.7.3 特比萘芬 局部用特比萘芬因吸收差，可在妊娠期使用。

1.7.4 環(huán)吡酮胺 環(huán)吡酮胺僅局部用藥，全身吸收差。FDA將其歸為B類，若對胎兒利大于弊，可考慮使用[36-37]。

1.7.5 阿莫羅芬 阿莫羅芬是嗎啉的衍生物，通過抑制真菌麥角甾醇的生物合成，導(dǎo)致膜滲透性改變，真菌代謝過程受阻。阿莫羅芬可用于治療灰指甲。此藥吸收差，動物實驗中對妊娠無害[3]。因此阿莫羅芬在妊娠期可以使用。

1.7.6 碘化鉀 碘化鉀因其有效性、安全性和低價格，仍在一些地區(qū)被用于皮膚孢子絲菌病、蛙糞霉的治療。碘化物易通過胎盤，它的使用與胎兒甲狀腺腫、氣管壓迫，甚至某些情況與死亡有關(guān)。但也有研究顯示在妊娠6～9個月使用此藥并未對孕婦和胎兒有不良影響[38-40]。

2 孕婦治療推薦

兩性霉素B及其脂質(zhì)體衍生物被認(rèn)為是妊娠期治療任何侵襲性真菌感染的基石。一些專家也指出在妊娠前3個月過后，缺乏治療選擇的情況下，可考慮氟康唑[41]。主要系統(tǒng)性真菌感染的治療推薦更新總結(jié)見表3。

表3 妊娠期侵襲性真菌感染治療主要操作指南

妊娠期的淺部真菌感染需局部治療，可使用局部抗真菌藥，包括局部用藥的三唑類。需要全身性治療的淺部真菌感染，如灰指甲、著色真菌病、足菌腫等，孕婦應(yīng)在分娩后再接受治療。

表3 （續(xù)）Table 3（continued）

3 總結(jié)和展望

妊娠期抗真菌藥物的使用需求越來越大，孕婦免疫功能低下的越來越多，更易受真菌感染，需要更為精準(zhǔn)的抗真菌治療。然而抗真菌藥在妊娠期使用的知識探索進(jìn)展緩慢，仍有許多空白有待填補(bǔ)。兩性霉素B脫氧膽酸，這一最古老的、耐受性最差的抗真菌藥，目前仍然是妊娠期抗真菌的關(guān)鍵藥物。一些專家認(rèn)為在妊娠3個月后，無其他治療選擇情況下可使用氟康唑，然而這期間氟康唑暴露的安全性還未得到評估。泊沙康唑和棘白菌素類從未在孕婦中進(jìn)行過研究，因此不推薦使用。由于藥動學(xué)和耐受性的數(shù)據(jù)很少，妊娠期間任何抗真菌藥處方必須進(jìn)行安全性評價并報告，以提高我們藥品安全性和有效性的認(rèn)知。同時，應(yīng)多學(xué)科聯(lián)合謹(jǐn)慎評估母體胎兒風(fēng)險和收益，提供個性化的、專業(yè)的抗真菌藥處方。

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