內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體結(jié)構(gòu)偶聯(lián)在糖尿病心肌缺血再灌注損傷中的作用研究進(jìn)展

張瓊霞，夏中元，蘇娃婷，張?jiān)?，雷少?/p>

心血管疾病，尤其是心肌缺血性疾病是糖尿病患者死亡的主要原因。目前，心肌缺血性疾病的主要治療方法是恢復(fù)缺血心肌的有效灌流。然而，心肌缺血再灌注損傷是不可忽視的問(wèn)題。心肌缺血再灌注損傷（IRI）是指缺血心肌在恢復(fù)血液灌流后其缺血性損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。研究顯示，糖尿病患者不僅IRI發(fā)病率高于非糖尿病患者，且心肌缺血再灌注損傷程度較非糖尿病患者更為嚴(yán)重[1]。目前，糖尿病加重心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制尚不明確。以下幾種機(jī)制可能參與其中：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體自噬、鈣信號(hào)傳導(dǎo)異常及細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、磷脂代謝障礙等。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體在細(xì)胞內(nèi)廣泛分布，是維持細(xì)胞功能的重要細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與糖原、脂質(zhì)、碳水化合物與固醇類(lèi)激素的合成與代謝；作為核糖體的附著支架合成膜蛋白及分泌蛋白[2]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞Ca2+庫(kù)，對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡穩(wěn)定發(fā)揮重要作用。線粒體是ATP生成的主要場(chǎng)所，同時(shí)伴隨著活性氧（ROS）的產(chǎn)生。線粒體的功能還包括維持Ca2+穩(wěn)定、參與脂質(zhì)氧化及激素代謝等。正常狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體共同完成細(xì)胞的生理功能；病理狀態(tài)下，相互影響，共同介導(dǎo)疾病的發(fā)生發(fā)展。這種聯(lián)系主要通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體結(jié)構(gòu)偶聯(lián)（MAMs）平臺(tái)實(shí)現(xiàn)[3]。20世紀(jì)70年代在電鏡下觀察到線粒體外膜與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜存在緊密接觸，隨著電鏡成像技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)線粒體外膜與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜間存在高度共定位，但彼此之間不融合，保持較穩(wěn)定的膜間距，稱(chēng)為MAMs[4]。本文旨在綜述MAMs在糖尿病心肌缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展。

1 MAMs的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

研究發(fā)現(xiàn)[3]，多種蛋白質(zhì)在線粒體外膜與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜間聚集，維持MAMs結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。其中線粒體融合蛋白2（Mitofusin，Mfn2）是線粒體外膜上高度保守的GTP酶，在結(jié)構(gòu)偶聯(lián)處聚集。de Brito等[5]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Mfn2基因敲除后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體結(jié)構(gòu)偶聯(lián)處膜間隙變大，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體的Ca2+減少，推測(cè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Mfn2可與線粒體外膜上的Mfn1或Mfn2形成二聚體，連接內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體。Gyorgy等[6]發(fā)現(xiàn)，分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白75（GRP75）連接鈣釋放通道1，4，5三磷酸肌醇受體1（IP3R1）和線粒體外膜電壓依賴(lài)性陰離子通道（VDAC1）形成鈣離子通道，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜與線粒體外膜間形成物理連接。聚集于MAMs上的炎性小體（NLRP3）主要參與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。MAMs上前髓細(xì)胞性白血病蛋白（PML）、腫瘤抑制基因（PTEN）則可以啟動(dòng)線粒體凋亡途徑。除以上蛋白外，MAMs上富集較多其它的蛋白質(zhì)，調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體生理功能。

2 MAMs相關(guān)功能與糖尿病心肌缺血再灌注損傷

2.1 MAMs與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與糖尿病心肌缺血再灌注損傷 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有極強(qiáng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，但仍然有很多因素可導(dǎo)致其內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，激發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激主要表現(xiàn)為蛋白質(zhì)合成暫停、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)和細(xì)胞凋亡等。ERS涉及多條信號(hào)傳導(dǎo)通路，其中研究較多的三條信號(hào)傳導(dǎo)通路為PERK、ATF6及IRE1[7]。ERS作為細(xì)胞保護(hù)性應(yīng)對(duì)機(jī)制體系一旦遭到破壞，細(xì)胞將不能合成應(yīng)有的蛋白質(zhì)，亦不能發(fā)揮正常的生理功能，甚至?xí)霈F(xiàn)細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)[8]，MAMs對(duì)ERS具有重要調(diào)控作用。生理狀態(tài)下，位于MAMs上的Mfn2與PERK相結(jié)合，使其處于非活化狀態(tài)。抑制Mfn2表達(dá)或使其基因沉默時(shí)，PERK持續(xù)活化，其蛋白磷酸化作用增強(qiáng)，活化下游的eIF2α，啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在Mfn2基因敲除的小鼠心肌細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激伴侶蛋白表達(dá)增強(qiáng)，說(shuō)明Mfn2可調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

糖尿病心肌缺血再灌注是激發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的強(qiáng)烈刺激。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[9]，糖尿病心肌缺血再灌注時(shí)Grp78（Glucoseregulated protein 78，葡萄糖調(diào)節(jié)激酶78）、CHOP及Caspase12等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)增加，引起細(xì)胞凋亡；同時(shí)JNK及IRE1信號(hào)通路（ERS中的兩條信號(hào)通路）被激活。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在未折疊蛋白反應(yīng)階段通過(guò)減少蛋白合成，促進(jìn)錯(cuò)誤折疊蛋白正確折疊或加速錯(cuò)誤折疊蛋白降解而起到內(nèi)源性的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)[10]，敲除Mfn2基因可以減少心肌梗死面積，改善心肌收縮功能，對(duì)心肌缺血再灌注起到保護(hù)作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)Mfn2可減少細(xì)胞損傷，因此Mfn2對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的調(diào)控以及對(duì)糖尿病缺血再灌注心肌細(xì)胞其他生理功能的影響仍需進(jìn)一步研究。

2.2 MAMs與線粒體自噬參與糖尿病心肌缺血再灌注損傷 自噬體形成并包繞降解線粒體的過(guò)程即線粒體自噬。正常情況下，線粒體外膜上的PINK1合成后轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)膜被降解，使PINK1一直保持在較低水平。當(dāng)線粒體受損時(shí)PINK1轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，線粒體外膜上PINK1水平上調(diào)，增多的PINK1可磷酸化Parkin使其轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體外膜[11]。Parkin使線粒體外膜上多種蛋白泛素化，易于被P62識(shí)別，定位至前自噬體膜，最后被降解。

在糖尿病狀態(tài)下，高血糖誘導(dǎo)的ROS會(huì)導(dǎo)致線粒體自噬功能紊亂，繼而促使機(jī)體胰島素抵抗的發(fā)生。適度的線粒體自噬是機(jī)體抵抗心肌IRI的重要機(jī)制，研究證實(shí)[12]，缺血前應(yīng)用自噬增強(qiáng)劑雷帕霉素可以明顯減輕1型糖尿病大鼠心肌IRI后心肌損傷程度，因此，適當(dāng)?shù)木€粒體自噬水平可能是抑制糖尿病心肌IRI關(guān)鍵途徑。Kubli等[13]證實(shí)，用Parkin -/-小鼠與野生型小鼠復(fù)制心肌梗死模型，發(fā)現(xiàn)Parkin-/-小鼠梗死心肌邊緣區(qū)Parkin蛋白水平及線粒體自噬水平均顯著低于野生型小鼠，同時(shí)伴有線粒體腫脹及聚集。與野生型小鼠相比，Parkin -/-小鼠存活率明顯降低。離體實(shí)驗(yàn)表明，心肌細(xì)胞過(guò)表達(dá)Parkin可減輕缺氧介導(dǎo)的細(xì)胞損傷。該研究結(jié)果提示，Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬途徑對(duì)于缺血、缺氧后心肌損傷具有一定的保護(hù)作用。

研究證實(shí)[14]，Mfn2是PINK1/Parkin相互作用并且引導(dǎo)Parkin聚集在受損線粒體的關(guān)鍵蛋白。PINK1磷酸化Mfn2，從而促進(jìn)Parkin介導(dǎo)的泛素化作用。抑制Mfn2在心肌細(xì)胞上的表達(dá)可明顯抑制Parkin向線粒體的轉(zhuǎn)位，并抑制線粒體的自噬。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[15]，糖尿病心肌缺血再灌注時(shí)，Mfn2的表達(dá)明顯下調(diào)，抑制PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬，因此，Mfn2可通過(guò)上調(diào)線粒體自噬而對(duì)糖尿病心肌缺血再灌注損傷起到保護(hù)作用。然而，大量研究表明[16]，過(guò)表達(dá)Mfn2會(huì)加重心肌缺血再灌注損傷，與上述結(jié)果矛盾，原因在于Mfn2具有多種功能。在糖尿病缺血再灌注時(shí)，除介導(dǎo)線粒體自噬作用外，還可導(dǎo)致線粒體Ca2+超載，促進(jìn)線粒體mPTP通道開(kāi)放，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，因此Mfn2的綜合作用可能是加重糖尿病心肌缺血再灌注損傷。

2.3 MAMs與鈣信號(hào)傳導(dǎo)異常及細(xì)胞凋亡參與糖尿病心肌缺血再灌注損傷 鈣信號(hào)是重要的細(xì)胞內(nèi)離子信號(hào)，廣泛參與基因的表達(dá)、調(diào)控，細(xì)胞的增殖、分化等過(guò)程。鈣信號(hào)系統(tǒng)的紊亂與多種疾病相關(guān)，如高血壓、心臟病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤、糖尿病等。鈣離子作為鈣信號(hào)系統(tǒng)的離子信使，在胞內(nèi)的濃度必須被精確地調(diào)控以達(dá)到信號(hào)傳遞的準(zhǔn)確性。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)最大的鈣庫(kù)，對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡穩(wěn)定起到重要作用。定位于MAMs上的的多種蛋白質(zhì)不僅構(gòu)成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間的物理連接，同時(shí)對(duì)Ca2+信號(hào)的傳導(dǎo)與調(diào)控具有重要作用。其中具有連接作用的Mfn2表達(dá)減少可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體的鈣流減少；位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上IP3R1與位于線粒體外膜上的VDAC1通過(guò)GRP75連接形成鈣離子通道，直接促進(jìn)線粒體鈣流。

研究發(fā)現(xiàn)[17,18]，心肌缺血再灌注時(shí)位于MAMs上的IP3R1磷酸化增強(qiáng)，同時(shí)VDAC1的表達(dá)增加，促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)大量的Ca2+通過(guò)IP3R1/GRP75/VDAC1通道進(jìn)入線粒體，使得線粒體內(nèi)的Ca2+濃度迅速上升，導(dǎo)致線粒體Ca2+超載，促進(jìn)線粒體膜上的滲透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放，線粒體腫脹破裂，釋放細(xì)胞色素C、凋亡蛋白酶活化因子-1等與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的因子，促使細(xì)胞凋亡。糖尿病則加重以上過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)[19]，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間的相互作用，從而降低IP3R1/GRP75/VDAC1介導(dǎo)的線粒體內(nèi)Ca2+超載可明顯減輕心肌缺血再灌注損傷。減少I(mǎi)P3R1的磷酸化，下調(diào)VDAC1的表達(dá)同樣可以改善糖尿病心肌缺血再灌注損傷，起到心肌保護(hù)作用。因此，在生理狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體通過(guò)MAMs相互協(xié)調(diào)，維持胞質(zhì)與線粒體內(nèi)Ca2+濃度平衡穩(wěn)定；而在糖尿病心肌缺血再灌注的情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間的聯(lián)系異常增加，打破Ca2+平衡穩(wěn)定狀態(tài)，這可能是糖尿病心肌損傷加重的機(jī)制之一。

2.4 MAMs與炎癥反應(yīng)參與糖尿病心肌缺血再灌注損傷NLRP3炎性小體作為固有免疫的重要組分在機(jī)體免疫反應(yīng)中起到重要作用，在多種疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。包括家族性周期性自身炎癥反應(yīng)、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茲海默病及心肌缺血再灌注損傷等。因此，作為炎癥反應(yīng)的核心，NLRP3炎性小體可能為各種炎癥性疾病的治療靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)[3]，NLRP3表達(dá)于線粒體外膜及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并且與MAMs共定位。NLRP3可招募激活促炎癥蛋白酶Caspase-1，活化的Caspase-1切割I(lǐng)L-1β和IL-18的前體，產(chǎn)生相應(yīng)的成熟細(xì)胞因子。NLRP3的活化還能夠誘導(dǎo)細(xì)胞的炎癥壞死。ROS是NLRP3的重要激活劑，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體又是ROS產(chǎn)生的重要場(chǎng)所。糖尿病心肌缺血再灌注過(guò)程中，產(chǎn)生大量的ROS，持續(xù)強(qiáng)烈激活NLRP3，過(guò)度活化Caspase-1，使得IL-1β和IL-18等炎癥因子異常增加，促使心肌細(xì)胞凋亡及發(fā)生炎癥性壞死。使用NLRP3抑制劑INF4E可以明顯減輕糖尿病心肌缺血再灌注損傷，減小梗死面積，改善心功能[20]。因此，炎癥反應(yīng)可能為糖尿病心肌缺血再灌注損傷加重的另一機(jī)制。

2.5 MAMs與磷脂代謝異常參與糖尿病心肌缺血再灌注損傷大多數(shù)磷脂在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)合成，極少數(shù)在線粒體內(nèi)合成。一般認(rèn)為[21]，磷脂在線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間的轉(zhuǎn)運(yùn)不依賴(lài)囊泡而是MAMs，并且其合成過(guò)程需要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間轉(zhuǎn)運(yùn)多次。磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的合成所需要的酶，如磷脂酰乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶2等分別位于線粒體外膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)及MAMs上。因此，MAMs為磷脂的合成提供了平臺(tái)。

磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺等是細(xì)胞內(nèi)各種生物膜及細(xì)胞膜的重要組成成分。糖尿病心肌缺血再灌注時(shí)導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，產(chǎn)生大量的ROS。ROS一方面引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致磷脂合成障礙；另一方面引起脂質(zhì)過(guò)氧化[22]，即ROS與生物膜的磷脂、酶及膜受體等相關(guān)的多不飽和脂肪酸的側(cè)鏈及核酸等大分子起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)形成脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，從而使細(xì)胞膜的流動(dòng)性減弱，通透性增加，最終導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，引起細(xì)胞凋亡或壞死，加重糖尿病心肌缺血再灌注損傷。但糖尿病心肌缺血再灌注對(duì)于磷脂合成過(guò)程中，其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間的轉(zhuǎn)運(yùn)如何影響，及對(duì)于其合成所需要酶如何影響仍待進(jìn)一步的研究。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體是細(xì)胞內(nèi)兩大重要的細(xì)胞器，MAMs作為聯(lián)系兩者的物質(zhì)基礎(chǔ)，使兩者在結(jié)構(gòu)與功能上相互關(guān)聯(lián)，維持細(xì)胞的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。不同狀態(tài)下，通過(guò)改變表達(dá)于MAMs上的蛋白或者信號(hào)傳導(dǎo)通路可以加重或減輕細(xì)胞損傷。糖尿病心肌缺血再灌注損傷機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚不清楚。但已有的研究證明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體自噬、鈣信號(hào)傳導(dǎo)異常及細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、磷脂代謝障礙等均參與其中，且這些機(jī)制均與MAMs有關(guān)。通過(guò)調(diào)控MAMs上相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路及相關(guān)蛋白的表達(dá)，可以改善糖尿病心肌缺血再灌注損傷，起到心肌保護(hù)作用。因此，MAMs有望成為糖尿病心肌缺血再灌注損傷治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。隨著研究的進(jìn)一步深入，對(duì)于MAMs的結(jié)構(gòu)與功能在糖尿病心肌缺血再灌注損傷機(jī)制中所起的作用將會(huì)有更全面的認(rèn)識(shí)，為糖尿病心肌缺血再灌注損傷的治療提供扎實(shí)的理論依據(jù)。

圖1 MAMs參與糖尿病IRI有關(guān)信號(hào)通路示意圖（紅色箭頭表示促進(jìn)，黑線表示抑制）

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