簡述黃連解毒湯的藥理作用及臨床應(yīng)用*

王宸罡，齊 新，王 麗，崔換天，邊育紅

（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津市人民醫(yī)院，天津 300121；3.天津市第二人民醫(yī)院，天津 300192）

黃連解毒湯為清熱劑，清熱解毒之代表方。由黃連9 g，黃芩6 g，黃柏6 g，梔子9 g組方，主治三焦火毒所致大熱煩躁，口燥咽干，熱甚發(fā)斑，身熱下利等癥[1]。黃芩、黃連、黃柏配伍清瀉三焦火毒，梔子引邪從小便而出。臨床常用于治療泌尿系感染、膽道感染、膿毒血癥等?，F(xiàn)代藥理研究證明，黃連解毒湯具有多種，諸如抗炎，抗腫瘤，調(diào)節(jié)血液系統(tǒng)，保護(hù)神經(jīng)元等藥理作用[2]，并且隨著研究的不斷深入，黃連解毒湯發(fā)揮藥理作用的相關(guān)機(jī)制也逐漸被研究人員發(fā)現(xiàn)，并逐漸投入到臨床應(yīng)用中，臨床適應(yīng)證范圍正在被拓寬。

1 藥理作用研究

1.1 抗炎作用 核因子-κB（NF-κB）在炎癥反應(yīng)的進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，可以上調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)，從而引起基膜通透性損傷和基膜增厚。姜萍等[2]在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，黃連解毒湯能夠顯著降低心肌細(xì)胞NF-κB的陽性表達(dá)，發(fā)揮其抗炎作用。付曉春、陳紅等[3-4]發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯可降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-1β 的水平，減少NF-κB的活化，繼而抑制炎癥因子的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對缺血再灌注心肌的保護(hù)有研究表明，與正常組織相比，動脈粥樣硬化病變組織中，活化的NF-κB水平明顯升高，進(jìn)而上調(diào)IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的表達(dá)，黃連解毒湯中能夠顯著降低上述細(xì)胞因子的表達(dá)，提示其抗炎作用可能與抑制NF-κB的活化有關(guān)。董靜等[5]發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯能通過與脂氧化酶（LO）通路多位點(diǎn)作用，從而抑制大鼠腹腔巨噬細(xì)胞釋放白三烯A4水解酶（LTA4H），5-LO，15-LO等炎癥細(xì)胞因子。另有研究表明，黃連解毒湯含藥血清不僅能抑制非致炎狀態(tài)下中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，而且能抑制致炎因子所誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附作用增強(qiáng)，這可能是其抗炎作用機(jī)制之一[6]。

1.2 抗菌作用 黃連解毒湯對多種呼吸道和消化道常見治病菌有抑制作用[7]。黃蓮解毒湯乙酸乙酯提取物（EAHD）[8]可有效抑制光滑念珠菌，并呈現(xiàn)濃度依賴性。黏附相關(guān)基因EPA1、EPA6、EPA7經(jīng)EAHD干預(yù)后，表達(dá)量分別降低了2.05，2.52，3.33倍，提示其抗菌作用可能通過抑制黏附相關(guān)基因的表達(dá)，抑制光滑念珠菌黏附來體現(xiàn)。黃連解毒湯對須癬毛癬菌和白念珠菌具有良好的抑菌作用，與西藥聯(lián)合應(yīng)用時體現(xiàn)出協(xié)同性[9]。朱小明等[10]在研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)黃連解毒湯作用7 d后，體外培養(yǎng)的銅綠假單胞菌未形成被膜，黏液質(zhì)分泌減少，菌體形態(tài)清晰，菌數(shù)減少，表明黃連解毒湯具有顯著的抗菌作用，該作用與抑制銅綠假單胞菌生物被膜形成有關(guān)。

1.3 抗氧化作用 黃連解毒湯的抗氧化作用主要與多羥基黃銅苷相關(guān)[11]。研究表明，黃連解毒湯能夠抑制大鼠缺血再灌注心肌細(xì)胞丙二醛（MDA），促進(jìn)超氧化物歧化酶（SOD）的表達(dá)，減輕心肌細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)程度，提高心肌細(xì)胞清除氧自由基的能力，發(fā)揮抗氧化作用[12-13]。體外給藥能明顯抑制由H2O2產(chǎn)生的，對PC12細(xì)胞的過氧化損傷，與濃度呈正相關(guān)[14]。吳彥等[15]探討了黃連解毒湯有效部位對多發(fā)性腦梗塞（MCI）大鼠脂質(zhì)過氧化損傷保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯有效部位對脂質(zhì)過氧化損傷有顯著保護(hù)作用，其機(jī)制可能與降低一氧化氮（NO）含量、抗過氧化作用有關(guān)。

1.4 降血糖、血脂作用 王修彬等[16]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量黃連解毒湯可促進(jìn)2型糖尿病大鼠胰島素的分泌，糾正異常的脂質(zhì)代謝，發(fā)揮其降糖、降脂作用。歐陽學(xué)認(rèn)等[17]發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯可有效降低高糖高脂飲食小鼠的血糖水平，與對照組及其他拆方組相比，總膽固醇和甘油三酯水平均較低，效果顯著。TNF-α是轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的調(diào)節(jié)產(chǎn)物之一，在2型糖尿病的進(jìn)程中，會干擾胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，也能促進(jìn)脂肪細(xì)胞游離脂肪酸（FFA）的釋放。黃連解毒湯能夠抑制NF-κB信號通路，下調(diào)TNF-α的表達(dá)，解除TNF-α對胰島素的抵抗及脂質(zhì)代謝的影響，調(diào)解血糖血脂趨向與正常水平[18]。另外，黃連解毒湯能夠抑制炎癥因子的釋放，改善炎癥反應(yīng)環(huán)境，減少胰島B細(xì)胞的損傷，促進(jìn)胰島素分泌功能的恢復(fù)[19]。

1.5 抗腦缺血作用 姜莉莉等[20]研究黃連解毒湯對全腦缺血小鼠的作用發(fā)現(xiàn)，對缺血所致?lián)p傷的海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用，可改善神經(jīng)元細(xì)胞形態(tài)及神經(jīng)元密度，提升小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能與增加海馬組織腦血流量，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。陳美麗等[21]通過對腦缺血大鼠灌胃黃連解毒湯后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，灌胃組大鼠NF-κBp65陽性細(xì)胞數(shù)目減少，并且隨著灌胃時間的增加，黃連解毒湯對NF-κBp65陽性細(xì)胞的抑制作用逐漸增強(qiáng)，腦組織勻漿中的NF-κBp65mRNA表達(dá)量較對照組明顯降低，分析其可能通過抑制炎癥相關(guān)因子NF-κB p65的表達(dá)，減輕腦缺血區(qū)域的炎癥反應(yīng)來發(fā)揮抗腦缺血的作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞在維持神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，但是星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化則會造成對神經(jīng)元細(xì)胞的毒性作用，黃連解毒湯能作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，抑制其過度活化，調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少膠質(zhì)細(xì)胞過度活化對半暗區(qū)神經(jīng)元的損傷[22-23]。

1.6 抗腫瘤作用 孫健等[24]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯體內(nèi)對S180、MFC小鼠移植瘤有一定的抗腫瘤活性，體外對小鼠S180、小鼠MFC、人胃癌SGC-7901、人肝癌SMMC-7721等4種腫瘤細(xì)胞也具有抑制作用。細(xì)胞凋亡是化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的共同通路，抑制腫瘤細(xì)胞的黏附性轉(zhuǎn)移，有利于藥物對腫瘤發(fā)揮作用。黃連解毒湯70%醇提物能促進(jìn)MDR模型小鼠體內(nèi)細(xì)胞凋亡相關(guān)因子Fas和Trail的表達(dá)，幫助恢復(fù)和建立完整的腫瘤細(xì)胞凋亡通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并降低黏附因子CD54的表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲性，發(fā)揮抗腫瘤作用[25]。血管形成在腫瘤的生長過程中，起到了重要的作用，抑制腫瘤新生血管的形成成為抗腫瘤領(lǐng)域中新的切入點(diǎn)。孫燕、張夢月等[26-27]研究中發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯能夠抑制小鼠S180血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）的表達(dá)水平，減少腫瘤新生血管的形成，發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.7 調(diào)節(jié)腸道菌群作用 羅海華等[28]在研究中發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯可以下調(diào)腸球菌和大腸埃希菌等有害菌的菌群數(shù)，而對乳酸桿菌、雙歧桿菌等正常菌群無較大影響，提示黃連解毒湯可作為腸道菌群調(diào)節(jié)劑。有研究表明，腸道菌群與脂質(zhì)代謝具有密切的聯(lián)系，高脂飲食可能改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)，從而誘導(dǎo)高脂血癥的發(fā)生，黃連解毒湯可以發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道菌群的作用，抑制脂質(zhì)代謝菌群異常生長，促進(jìn)新的、穩(wěn)定的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生[29]。

1.8 免疫調(diào)節(jié)作用 楊文軍等[30]的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，與模型組相比，治療組脾質(zhì)量、脾指數(shù)升高，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義，CD4+/CD8+比值顯著升高。黃連解毒湯調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞和毒性T細(xì)胞的比值，使該細(xì)胞亞群趨向于平衡，恢復(fù)細(xì)胞免疫的功能。

2 臨床應(yīng)用研究

2.1 治療2型糖尿病 張錫濤[31]在對2型糖尿病的臨床觀察中，將260例2型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組，對照組給予二甲雙胍，觀察組合用二甲雙胍與黃連解毒湯，治療3個月后，觀察組臨床總有效率為90.77%，與對照組相比有效率顯著升高。纖維蛋白原（FBG）、餐后 2 h血糖（PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等血糖指標(biāo)均顯著降低。與對照組相比，觀察組各血糖指標(biāo)下降程度增加，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。張麗麗[32]使用隨機(jī)平行對照方法，將74例熱盛傷津初發(fā)2型糖尿病住院患者隨機(jī)分為兩組，對照組應(yīng)用二甲雙胍和阿卡波糖，治療組在對照組基礎(chǔ)上合用黃連解毒湯?？傆行蕿?4.59%，明顯優(yōu)于對照組。且無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，提示合用黃連解毒湯應(yīng)用于2型糖尿病的治療安全有效。

2.2 肛周膿腫術(shù)后愈合 楊凌玉[33]在對148例肛周膿腫患者臨床療效的觀察中，發(fā)現(xiàn)觀察組臨床總有效率為94.59%，顯著高于對照組的85.14%，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。合用黃連解毒湯能有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合，并降低膿腫復(fù)發(fā)率和肛瘺發(fā)生率。季成春等[34]研究顯示，應(yīng)用黃連解毒湯治療后第3天，重癥肛周膿腫患者切口紅腫程度，血清內(nèi)皮素（ET），TNF-α水平均顯著低于對照組，推測黃連解毒湯可能通過抗菌、抗內(nèi)毒素和抑制過度的炎癥反應(yīng)來發(fā)揮治療作用。

2.3 多器官功能障礙綜合征 彭卉婷等[35]對22例多器官功能障礙綜合征的治療中發(fā)現(xiàn)，治療組Toll樣受體4（TLR4）表達(dá)（%）在第3天已明顯下降，APACHEⅢ評分第5天下降，TLR4表達(dá)（%）先于APACHEⅢ評分下降，一定程度上說明加味黃連解毒湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療后TLR4表達(dá)逐漸下降，控制失控性炎癥反應(yīng)發(fā)展，保護(hù)重要臟器功能，促進(jìn)受損臟器功能恢復(fù)，從而提高救治多器官功能障礙綜合征（MODS）療效，降低死亡率。加味黃連解毒湯在治療MODS，可下調(diào)TLR4表達(dá)，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢。王帥[36]選取多器官功能障礙綜合征患者68例，隨機(jī)分為對照組33例和試驗(yàn)組35例，結(jié)果顯示，經(jīng)黃連解毒湯治療后，患者的血氧分壓和氧合指數(shù)得到明顯改善，慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅲ評分降低，患者生存狀況得到改善，死亡率降低。

2.4 治療心腦血管疾病 治療腦梗死急性期火熱證32例臨床觀察[37]中，治療組與對照組比較，前者有更佳療效，說明黃連解毒湯可以促進(jìn)炎癥因子快速回落，從而減輕炎癥介質(zhì)引發(fā)的免疫應(yīng)答對腦組織的損害，降低神經(jīng)功能缺損，減輕火熱癥狀。黃連解毒湯治療缺血性中風(fēng)50例的臨床研究[38]中，兩組經(jīng)各自療法治療后，觀察組36例基本治愈（72.0%），顯效 6例（12.0%），有效 4例（8.0%），總有效 46例（92.0%）。對照組基本治愈28例（56.0%），顯效3例（6.0%），有效 8例（16.0%），總有效 39例（78.0%），觀察組療效顯著優(yōu)于對照組。

3 小結(jié)

綜上所述，現(xiàn)代藥理研究表明，黃連解毒湯具有明顯的抗炎、抗菌、抗內(nèi)毒素、抗氧化、抗腦缺血、抗腫瘤、降血壓、降血糖、降血脂、抑制脂肪細(xì)胞分化、抑制肝損害等作用。在藥理研究指導(dǎo)下，黃連解毒湯的臨床研究也不斷取得新進(jìn)展。上世紀(jì)對黃連解毒湯的臨床研究主要集中在腦血管病變和精神疾病領(lǐng)域，進(jìn)入21世紀(jì)以后，黃連解毒湯的應(yīng)用幾乎擴(kuò)展到全身各個系統(tǒng)的病變中。但從作用機(jī)制看，目前黃連解毒湯在臨床主要用于抗炎、抗菌、抗氧化、抗腦缺血、降脂等方面，對于藥理研究發(fā)現(xiàn)的黃連解毒湯具有的抗腫瘤、降糖、抑制脂肪細(xì)胞分化、抑制肝損害等作用尚未見到臨床報道，有待于臨床進(jìn)一步研究。