老年肌少癥的診治和研究新進(jìn)展

嚴(yán) 淑 陸亞華 汪良芝

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院干部科，江蘇 常州 213000)

肌少癥也稱骨骼肌減少癥，是與增齡相關(guān)的進(jìn)行性骨骼肌量減少、力量減弱和軀體活動(dòng)能力下降的綜合征〔1〕。目前肌少癥已被國(guó)際公認(rèn)為一種新的老年綜合征，對(duì)老年人的健康產(chǎn)生多種危害，會(huì)引起衰弱、跌倒、失能、生活質(zhì)量下降和增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)等〔2〕。越來越多的研究表明肌少癥與諸多疾病如慢性心力衰竭、糖尿病、血脂異常等關(guān)系密切，甚至為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并能影響疾病的預(yù)后〔3，4〕。本文重點(diǎn)對(duì)目前肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)、患病率、新的研究熱點(diǎn)及治療最新進(jìn)展等方面進(jìn)行闡述。

1 肌少癥的診斷更新

Rosenberg〔5〕首次提出肌少癥的概念，其后Evans等〔6〕描述其為與增齡相關(guān)的骨骼肌容積丟失，從而導(dǎo)致軀體功能下降的綜合征。2010年，肌少癥歐洲工作組(EWGSOP)正式將其定義為老年人骨骼肌質(zhì)量和(或)骨骼肌力量、軀體功能下降的一種病征〔7〕。其中肌肉質(zhì)量較同種族、同性別的年輕人下降2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為截點(diǎn)；肌肉力量推薦以握力為測(cè)量指標(biāo)；軀體功能以尋常步速為測(cè)量指標(biāo)。

亞洲人群肌少癥的研究起步較晚，由于種族、體型大小、生活方式和文化背景等因素的影響，歐美的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能并不適合亞洲人群。為了更好地推動(dòng)亞洲肌少癥的研究并與國(guó)際接軌，2013年亞洲肌少癥工作組(AWGS)成立，采用了與EWGSOP相似的診斷策略，并于2014年發(fā)布了基于肌肉質(zhì)量、肌肉力量和肌肉功能3方面指標(biāo)的第一個(gè)亞洲肌少癥診斷共識(shí)〔8〕。肌肉質(zhì)量的降低定義為四肢肌肉指數(shù)(ASMI)。2016年AWGS根據(jù)薈萃分析結(jié)果，將肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新〔9〕，推薦各指標(biāo)的診斷截點(diǎn)為：應(yīng)用雙能X線吸收測(cè)量法(DXA)測(cè)定的結(jié)果，男性ASMI截值<7.26 kg/m2，女性<5.45 kg/m2。其中握力診斷參考值更新為男性<26 kg，女性<18 kg為肌力減弱；軀體活動(dòng)能力測(cè)定推薦測(cè)量6 m日常步速，步速診斷參考值由0.8 m/s調(diào)整為<1.0m/s為異常。

2 肌少癥的患病率

研究顯示，肌少癥在≥65歲老年人中患病率為20%，而在≥80歲人群中達(dá)50%～60%〔10〕。EWGSOP建議65歲及以上的社區(qū)老年人應(yīng)常規(guī)篩查肌少癥。在亞洲，由于研究設(shè)計(jì)及選取指標(biāo)、診斷截點(diǎn)等方面缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致結(jié)果的異質(zhì)性很大。據(jù)報(bào)道，亞洲地區(qū)老年人的肌少癥患病率為7.8%～35.3%，韓國(guó)和臺(tái)灣地區(qū)患病率男性為6%～23%，女性為8%～22%〔11〕。Cheng等〔12〕對(duì)上海3 544例人群通過DXA檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)70歲以上男性肌少癥發(fā)病率為13.2%，女性為4.8%，但上述研究并不是根據(jù)目前最為推薦的EWGSOP提出的診斷方法，僅測(cè)定肌肉的含量，未進(jìn)行肌肉力量和軀體功能測(cè)試。而陳敏等〔13〕對(duì)上海地區(qū)657例≥60歲老年人群進(jìn)行生物電阻抗法(BIA)測(cè)定，發(fā)現(xiàn)老年男性肌少癥患病率為23.6%，女性為11.8%。日本65歲以上老年人中男性和女性肌少癥的發(fā)生率分別為11.3%和10.7%，和韓國(guó)人群的發(fā)病率相當(dāng)，但明顯低于歐美國(guó)家，原因可能由于存在人種和生活習(xí)慣等差異。肌少癥在老年人的發(fā)生率很高，將是老年人一個(gè)未來面臨的主要健康問題。

3 發(fā)病機(jī)制

肌少癥是隨增齡肌肉退化的一個(gè)自然過程，肌少癥的發(fā)病是多因素作用所致。包括(1)遺傳傾向：遺傳因素能在很大程度上決定去脂肌量和肌肉的強(qiáng)弱，基因和種族是重要的影響因子，肌力隨性別、年齡、身體狀況的不同而變化；(2)激素水平的變化：如睪酮、雌激素、生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-I)等水平下降及胰島素抵抗等，可導(dǎo)致骨骼肌的逐漸減少〔14〕；(3)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不足：包括維生素D的攝取不足、蛋白質(zhì)合成的減少，與肌肉的功能和力量呈正相關(guān)；(4)神經(jīng)-肌肉功能衰退，老年人運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的數(shù)量和神經(jīng)組織的再生能力下降；肌肉成分變化、質(zhì)量下降，肌肉中的快速纖維(I型纖維)下降，以慢纖維(Ⅱ型纖維)為主〔15〕；(5)活動(dòng)減少：老年人運(yùn)動(dòng)量下降，導(dǎo)致自噬活性過度升高，骨骼肌線粒體內(nèi)蓄積大量具有氧化性的有害物質(zhì)，造成肌肉的損害〔16〕；(6)炎癥：炎癥反應(yīng)可介導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-6、白介素-1，可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的分解增加，促進(jìn)骨骼肌的分解代謝及加速肌少癥的進(jìn)程〔17〕；(7)氧化應(yīng)激：證據(jù)表明〔17〕，氧化應(yīng)激是肌肉消耗背后的驅(qū)動(dòng)機(jī)制；氧化應(yīng)激水平升高會(huì)導(dǎo)致骨骼肌過早退化，造成肌營(yíng)養(yǎng)障礙。

4 肌少癥的研究熱點(diǎn)

肌少癥不僅僅導(dǎo)致老年人跌倒、失能、生活質(zhì)量降低及病死率的風(fēng)險(xiǎn)增加，還與衰弱密切相關(guān)。衰弱綜合征是另一個(gè)重要的老年綜合征，衰弱被定義為機(jī)體脆弱性或易損性增加，導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)生理功能的損害和自體穩(wěn)態(tài)能力降低的一種臨床狀態(tài)〔18〕。衰弱最根本的發(fā)生原因尚不清楚，目前認(rèn)為是受基因、環(huán)境和生活方式的影響，與機(jī)體內(nèi)在的老化密切相關(guān)。生理基礎(chǔ)是肌少癥和骨骼肌-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的自調(diào)節(jié)和平衡能力減低。當(dāng)機(jī)體系統(tǒng)功能失去平衡，無力對(duì)抗應(yīng)激源，具有“生理型”衰弱基礎(chǔ)的患者就有可能表現(xiàn)出臨床表型。目前有學(xué)者認(rèn)為肌少癥是軀體衰弱發(fā)生機(jī)制的核心，衰弱的一個(gè)重要表現(xiàn)是骨骼肌的逐步喪失〔19〕。EWGSOP也指出，衰弱和肌少癥有很多重疊，多數(shù)衰弱患者有肌少癥。但二者仍有區(qū)別，肌少癥側(cè)重于骨骼肌容積和功能下降，而衰弱側(cè)重于軀體的功能狀況。最新研究表明，肌少癥也與糖尿病、心血管疾病、血脂異常等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，甚至與某些疾病的預(yù)后有關(guān)〔9〕。(1)與糖尿病的關(guān)系：有報(bào)道顯示，肌少癥與糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因骨骼肌參與了胰島素介導(dǎo)葡萄糖的吸收過程，是胰島素作用的主要靶位，骨骼肌肌量下降與肥胖、代謝綜合征及血糖異常相關(guān)〔3〕。較高水平的肌量則胰島素敏感性更好，患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也更低。Collamati等〔20〕認(rèn)為可以把肌少癥作為獨(dú)立于肥胖的糖尿病早期預(yù)測(cè)因子。(2)與慢性心力衰竭的關(guān)系：晚期心衰患者往往伴有肌肉和力量的損失，泛素蛋白酶體系、肌生成蛋白信號(hào)通路和細(xì)胞凋亡可能共同導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生〔21〕。Chin等〔4〕研究顯示，肌少癥可獨(dú)立于其他已知的心血管危險(xiǎn)因素而與心血管事件相關(guān)。(3)與腫瘤的關(guān)系：晚期腫瘤患者常表現(xiàn)為體質(zhì)量進(jìn)行性下降，包括肌肉量減少、肌力下降和肌功能減退。其機(jī)制可能為炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1等通過激活泛素蛋白酶體途徑誘導(dǎo)肌纖維的分解。(4)與其他疾病均關(guān)系：有研究通過多元回歸分析顯示肌少癥與認(rèn)知損害和抑郁狀態(tài)獨(dú)立相關(guān)〔22〕。近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道肝硬化患者的肌少癥患病率達(dá)30%～70%〔22〕。肌少癥或骨骼肌肉質(zhì)量的丟失是肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良的主要因素，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良后果。此外，Koo等〔23〕研究認(rèn)為肌少癥可獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素如肥胖、炎癥和胰島素抵抗，是非酒精性脂肪性肝炎和顯著肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

5 肌少癥的治療研究進(jìn)展

營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)是肌少癥最主要的干預(yù)措施，也被看作是老年人肌少癥的基礎(chǔ)性干預(yù)措施，藥物治療尚且缺少大樣本臨床試驗(yàn)以論證其安全性和有效性。

(1)營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)：充足的能量和蛋白質(zhì)是維持骨骼肌健康的前提。社區(qū)老年人膳食蛋白攝入量不足是肌肉質(zhì)量丟失的主要因素。因此，增加膳食蛋白質(zhì)攝入量是老年人肌少癥的重要干預(yù)措施。國(guó)際上推薦按體質(zhì)量攝入1.0～1.5 g·kg-1·d-1蛋白質(zhì)，但大部分老年人未達(dá)標(biāo)，即使達(dá)標(biāo)也會(huì)因?yàn)橄展δ苷系K而導(dǎo)致蛋白質(zhì)攝入不足或利用障礙。有研究提出補(bǔ)充氨基酸尤其是亮氨酸可以促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解，維持肌量〔24〕。根據(jù)我國(guó)最新的《中國(guó)老年患者營(yíng)養(yǎng)支持治療專家共識(shí)一肌少癥的營(yíng)養(yǎng)支持》推薦〔25〕，高生物價(jià)的優(yōu)質(zhì)蛋白至少占1/2，補(bǔ)充富含亮氨酸的口服-氨基酸營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑有助于促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)的合成。同時(shí)研究表明，補(bǔ)充氨基酸的同時(shí)聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)治療肌少癥有協(xié)同作用〔26〕。β-羥基-β甲基丁酸(HMB)是亮氨酸的代謝產(chǎn)物，具有促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解、提高免疫功能和降低炎癥反應(yīng)等功能。國(guó)外臨床研究證明，HMB對(duì)老年肌少癥有一定干預(yù)作用〔27〕，可以提高肌肉質(zhì)量，增加肌肉力量，可以降低肌肉組織降解速度，但由于樣本數(shù)量較小，尚需更進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，維生素D不足和缺乏普遍存在，在不能經(jīng)常戶外活動(dòng)的老年人中更是如此。日本的一項(xiàng)研究表明肌少癥是髖部骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔28〕。大規(guī)模前瞻性研究結(jié)果顯示，低血清25(OH)D水平與肌肉質(zhì)量和肌肉力量的下降相關(guān)〔29〕。根據(jù)國(guó)際最新指南建議，對(duì)所有肌肉減少癥的老年人進(jìn)行血清25(OH)D水平的檢測(cè)；給予足夠劑量的維生素D使血清25(OH)D>100 nmol/L應(yīng)作為一項(xiàng)輔助的療法。維生素D對(duì)防治骨質(zhì)疏松、維護(hù)肌肉健康起重要作用，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。運(yùn)動(dòng)減少或運(yùn)動(dòng)量下降是老年肌少癥的另一主要因素。有氧、耐力、抗阻運(yùn)動(dòng)可以增加老年肌少癥人群的肌量和肌力〔30〕。有氧耐力運(yùn)動(dòng)可以增加運(yùn)動(dòng)的靈活性，但肌力的改善和肌量增加不明顯，只能作為輔助運(yùn)動(dòng)方式。Strasser等〔31〕研究顯示，抗阻力運(yùn)動(dòng)可以明顯提高肌力?？棺柽\(yùn)動(dòng)對(duì)肌肉功能和結(jié)構(gòu)同時(shí)起作用，是肌少癥最主要的鍛煉方法。老年人在進(jìn)行抗阻力鍛煉后及時(shí)給予必需氨基酸，其蛋白質(zhì)合成可達(dá)到年輕人水平。由此可見，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充與運(yùn)動(dòng)聯(lián)合干預(yù)更有利于肌少癥的預(yù)防和管理。

(2)藥物治療：肌少癥的藥物治療目前還處于探索階段。有研究報(bào)道使用雄性激素和脫氫表雄酮 (DHEA) 治療肌少癥，但結(jié)果尚無定論。Nair等〔32〕研究表明，DHEA補(bǔ)充劑對(duì)于改善身體成分和活動(dòng)能力并無益處。然而Maggio等〔33〕研究發(fā)現(xiàn)雄性激素治療可以增加老年男性肌量，但對(duì)肌力和身體功能的作用并不明確。即使雄激素的有效性得到證實(shí)，但可能導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)，故其安全性需值得考慮。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)是廣為使用的降壓藥，對(duì)心臟和腎臟具有雙重保護(hù)作用。有研究表明使用ACEI可提高心力衰竭患者的軀體活動(dòng)能力〔34,35〕。Sumukadas等〔36〕報(bào)道，培多普利與安慰劑相比，心力衰竭患者的6 min步速明顯提高，ACEI顯示出改善軀體活動(dòng)能力的作用，然而這類藥物是否能夠增加治療肌少癥的新適應(yīng)證還有待更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。血管緊張素受體抑制劑(ARB)通過選擇性阻斷血管緊張素受體(AT)1，從而產(chǎn)生與ACEI相似的藥理作用，Burks等〔37〕研究顯示ARB類藥物洛沙坦對(duì)肌少癥的肌肉損傷和肌肉萎縮可以起到重塑骨骼肌的作用，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子(TGF)-β和Akt-mTOR信號(hào)通路參與作用。此外，用于腫瘤患者促進(jìn)食欲的Ghrelin樣藥物可能增加老年肌少癥身體活動(dòng)能力或減少跌倒〔38〕。另外，如肌肉生成抑制素單克隆抗體(myostatin)一度成為開發(fā)目標(biāo)，但到目前為止這些抗體尚未顯示出增加肌肉的作用，還有待更多的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上，肌少癥是常見且重要的老年綜合征，顯著影響老年人的健康和生活質(zhì)量。在亞洲，肌少癥的研究尚處于起步探索階段，肌少癥與臨床許多疾病的發(fā)生、預(yù)后有密切聯(lián)系，其發(fā)病機(jī)制、藥物治療仍有待進(jìn)一步探索。重視老年人肌少癥的發(fā)生并制定有效的干預(yù)措施尤為重要，將減少與之相關(guān)疾病的發(fā)生，減輕社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。