甲氨蝶呤治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者引起全血細(xì)胞減少癥兩例分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

常俊

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以對(duì)稱(chēng)性小關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。目前，隨著對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制研究的深入，各種生物制劑及分子靶向藥物逐漸出現(xiàn)，使類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的達(dá)標(biāo)治療成為可能。即便如此，經(jīng)典的改變病情的抗風(fēng)濕藥物仍然在臨床上普遍使用，尤其是甲氨蝶呤因其出色的療效-價(jià)格比成為美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）［1］和歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）［2］類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物的一線(xiàn)推薦。但甲氨蝶呤在臨床上使用可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用如全血細(xì)胞減少癥。本研究以本院收治的甲氨蝶呤治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)全血細(xì)胞減少癥的2例患者為基礎(chǔ)，通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，探討甲氨蝶呤在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療中引起全血細(xì)胞減少癥的原因及處理方法。

1 病例簡(jiǎn)介

患者1，女，64歲，因“多關(guān)節(jié)腫痛5年，口腔破潰5 d”于2014-09-26收入南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院。患者5年前出現(xiàn)雙側(cè)腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)腫痛，伴晨僵，1個(gè)月前查血類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）陰性，抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體升高，1周前口服甲氨蝶呤10 mg 1次，2 d后患者出現(xiàn)上腹部不適，惡心，乏力，食欲不振，口腔破潰，咽痛，全身皮膚瘙癢，癥狀逐漸加重，入院當(dāng)日畏寒、發(fā)熱、全身乏力明顯。既往已3次/周，規(guī)律血液透析20年。入院后查體：體溫39.3 ℃，精神萎靡，全身皮膚可見(jiàn)散在暗紅色斑疹，伴抓痕，顏面部腫脹，舌苔厚膩，舌邊緣及口腔內(nèi)見(jiàn)多處破潰，上顎部可見(jiàn)大片黏膜破潰，咽部充血，心肺查體無(wú)特殊異常。雙手示、中指近端指間關(guān)節(jié)腫脹、壓痛，左上肢可見(jiàn)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺，入院后查血白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.48×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.08×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.53×1012/L，血紅蛋白96 g/L，血小板計(jì)數(shù)40×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白34.0 mg/L，尿素氮20.88 mmol/L，肌酐694.7 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶107 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶101 U/L，乳酸脫氫酶241 U/L。測(cè)血清甲氨蝶呤水平為0.04 μmol/L，行骨髓穿刺及活檢：骨髓增生低下，網(wǎng)狀纖維染色無(wú)骨髓纖維化。予停用甲氨蝶呤，亞葉酸鈣解毒、粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞、白介素11及血小板懸液60 U升血小板、抗生素、補(bǔ)液及營(yíng)養(yǎng)支持治療，期間曾持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）并血液灌流1次，規(guī)律血液透析（仍3次/周），患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在1周后逐漸恢復(fù)正常，血小板計(jì)數(shù)在2周后恢復(fù)正常，住院24 d后病情好轉(zhuǎn)出院。出院后復(fù)查血常規(guī)正常。

患者2，女，74歲，因“多關(guān)節(jié)腫痛十余年，口腔破潰1周”于2014-12-10收入南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院。入院前十余年出現(xiàn)雙側(cè)肘關(guān)節(jié)腫痛，后逐漸出現(xiàn)雙側(cè)腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)腫痛，先后予中藥、止痛藥等治療，逐漸出現(xiàn)雙側(cè)腕關(guān)節(jié)強(qiáng)直、雙手尺側(cè)偏移、肘關(guān)節(jié)畸形。1年前開(kāi)始每周服用甲氨蝶呤10 mg，并經(jīng)常使用非甾體抗炎藥，1個(gè)月前雙下肢酸痛，乏力，1周來(lái)口腔黏膜破潰，上腹部不適，惡心，乏力，食欲不振，顏面部水腫，伴頭暈。既往有高血壓病史，最高180/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），平時(shí)服用氨氯地平控制血壓。入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏110次/min，呼吸20次/min，血壓120/80 mm Hg，消瘦，精神萎靡，口腔內(nèi)見(jiàn)黏膜大片破潰，雙肺未聞及干濕啰音，心率110次/min，律齊，雙肘關(guān)節(jié)腫脹、半脫位，有壓痛，雙腕關(guān)節(jié)強(qiáng)直，雙手尺側(cè)偏移。入院后查血白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.64×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.37×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.60×1012/L，血紅蛋白84 g/L，血小板計(jì)數(shù)56×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白69.0 mg/L，血清清蛋白35.2 g/L、球蛋白21.7 g/L、尿素氮10.69 mmol/L，肌酐 106.4 μmol/L，尿酸431 μmol/L。RF 33 U/ml，抗CCP抗體陰性，且一直服用慢作用藥物，可排除類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)引起的全血細(xì)胞減少癥；抗核抗體譜陰性，可排除其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等引起的全血細(xì)胞減少癥；肺部CT、腹部CT未見(jiàn)明確感染病灶，血清降鈣素原0.33 μg/L，血培養(yǎng)陰性，呼吸道病毒等病原學(xué)檢查陰性可排除嚴(yán)重感染引起的全血細(xì)胞減少癥；患者近期無(wú)苯、二甲苯等有機(jī)溶劑接觸史，也無(wú)放射線(xiàn)、同位素等接觸史，行骨髓穿刺及活檢：骨髓增生低下，網(wǎng)狀纖維染色陰性，未見(jiàn)嗜血細(xì)胞及幼稚白細(xì)胞，排除急性白血病、再生障礙性貧血、嗜血綜合征等疾病引起的全血細(xì)胞減少癥；患者近期僅有非甾體抗炎藥及甲氨蝶呤攝入史，故考慮甲氨蝶呤合用非甾體抗炎藥后引起全血細(xì)胞減少癥的可能性大，入院當(dāng)日測(cè)血清甲氨蝶呤水平為0.03 μmol/L，停用甲氨蝶呤，予亞葉酸鈣解毒，粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞、白介素11及血小板懸液20 U升血小板、洗滌紅細(xì)胞改善貧血、抗生素、補(bǔ)液及營(yíng)養(yǎng)支持治療，患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在1周后逐漸恢復(fù)正常，血小板計(jì)數(shù)在2周后恢復(fù)正常，住院20 d后病情好轉(zhuǎn)出院。出院后隨訪(fǎng)，血常規(guī)基本正常。

2 討論

2.1 甲氨蝶呤引起全血細(xì)胞減少癥的原因 甲氨蝶呤進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后以甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽（MTXPG）的形式被固定于細(xì)胞內(nèi)，并通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶（DHFR）、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶（GART）、5-氨基咪唑-4-氨甲酰-核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶（ATIC）、胸苷酸合成酶（TS）等細(xì)胞內(nèi)酶的活性抑制核酸的合成，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤、抗淋巴細(xì)胞增生的作用［3］。因此，出現(xiàn)甲氨蝶呤骨髓毒性的原因需要從多方面考慮。

2.1.1 藥物治療方面的因素 甲氨蝶呤單次的治療劑量越大，使用時(shí)間越長(zhǎng)，累積劑量越大，引起嚴(yán)重毒副作用的可能性越大。SALLIOT等［4］于2009年對(duì)甲氨蝶呤單藥治療的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的長(zhǎng)期（>2年）安全性做了一個(gè)系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧，共有88篇文獻(xiàn)3 463例患者納入了分析，甲氨蝶呤的平均使用時(shí)間為36.5個(gè)月（27～132個(gè)月），平均使用劑量8.8 mg/周（4.6～18.0 mg/周），研究發(fā)現(xiàn)，全血細(xì)胞減少癥（指血紅蛋白下降≥2 mg/dl，或血小板計(jì)數(shù)＜150×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.5×109/L）發(fā)生率為5.2%，遠(yuǎn)低于胃腸道毒性（包括口腔炎、潰瘍、腹痛、胃腸道出血、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉、體質(zhì)量下降、食欲喪失）發(fā)生率的30.8%。提示甲氨蝶呤在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者時(shí)發(fā)生全血細(xì)胞減少癥的概率并不高，而發(fā)生嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥的概率更低。因此，患者的因素更為關(guān)鍵。

2.1.2 患者的臨床因素 患者的臨床因素包括：年齡、性別、種族、體質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、并發(fā)癥及合并癥情況（如有無(wú)心、肝、腎等疾?。⒑喜⒂盟幥闆r等。VERSTAPPEN等［5］發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)腎功能下降（肌酐清除率降低）的患者易發(fā)生甲氨蝶呤的骨髓毒性。CHEUNG等［6］發(fā)現(xiàn)，低清蛋白血癥、腎功能受損、合用非甾體抗炎藥及血清葉酸水平低下與甲氨蝶呤的骨髓毒性有關(guān)。GUTIERREZ-URE?A等［7］也認(rèn)為腎功能受損、高齡、感染、肥胖、糖尿病、胃潰瘍、葉酸缺乏、低清蛋白血癥、同時(shí)使用藥物（特別是抗生素磺胺甲噁唑）與甲氨蝶呤的骨髓毒性有關(guān)。

本院2例患者，第1例為尿毒癥患者，即便其接受常規(guī)血液透析治療，但僅在1次服用10 mg甲氨蝶呤后就出現(xiàn)了血細(xì)胞三系減少（嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥），提示對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并尿毒癥患者，不宜選擇甲氨蝶呤作為慢作用藥物。第2例患者經(jīng)常服用非甾體抗炎藥，且高齡，發(fā)生骨髓毒性的可能性也增高。

2.1.3 患者的遺傳因素 發(fā)生甲氨蝶呤中毒的患者具有遺傳易患性，不同的研究發(fā)現(xiàn)的遺傳位點(diǎn)不同，涉及甲氨蝶呤進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)及發(fā)揮作用的各條通路。RANGANATHAN等［8］發(fā)現(xiàn)，在高加索及非洲裔美國(guó)人中，ABCB1 C1236T與甲氨蝶呤的毒副作用增加相關(guān)，但MTHFR C677T僅與非洲裔美國(guó)人的甲氨蝶呤毒副作用增加相關(guān)，提示甲氨蝶呤毒副作用的遺傳因素可能因人種而不同。肖會(huì)等［9］也發(fā)現(xiàn)中國(guó)安徽漢人中MTHFR C677T中T等位基因在毒副作用組中的頻率高于無(wú)毒副作用組（57.8%與31.8%），提示T等位基因與甲氨蝶呤的毒副作用相關(guān)。

近來(lái)，CHEN等［10］針對(duì)不同研究發(fā)現(xiàn)的遺傳標(biāo)記做了一個(gè)Meta分析，共納入68項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T與甲氨蝶呤的總毒副作用有關(guān)（OR=1.29～1.41）。SONG等［11］的Meta分析也提示甲氨蝶呤的總毒副作用與MTHFR 677TT基因型相關(guān)（OR=1.615），按種族分層，東亞人群甲氨蝶呤的總毒副作用也與MTHFR 677TT基因型相關(guān)（OR=1.583）。

以上研究提示特殊的基因型如MTHFR 677TT與甲氨蝶呤的總毒副作用增加有關(guān)。但此基因型是否與骨髓毒性尤其是嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少癥有關(guān)尚未明確。本院2例患者尤其是第1例患者未能行基因型檢測(cè)，故還不能判斷是否患者的遺傳因素也起了作用。

2.2 甲氨蝶呤引起全血細(xì)胞減少癥的臨床表現(xiàn) 從本院2例患者的臨床表現(xiàn)看，全血細(xì)胞減少癥發(fā)生時(shí)，患者均出現(xiàn)乏力、發(fā)熱等全身癥狀，嚴(yán)重的口腔黏膜糜爛、破潰，上腹部不適，食欲不振，消化道出血等消化系統(tǒng)表現(xiàn)，骨髓穿刺及活檢均顯示骨髓增生低下。這提示一旦患者出現(xiàn)嚴(yán)重的口腔黏膜破潰及發(fā)熱、乏力等癥狀，不能忽視，應(yīng)及時(shí)行血常規(guī)檢查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓毒性如全血細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞缺乏等。血清甲氨蝶呤水平可不必常規(guī)檢測(cè)，因患者的血清甲氨蝶呤水平可能不高，如同本組2例患者。

2.3 甲氨蝶呤引起全血細(xì)胞減少癥的預(yù)防和治療 預(yù)防甲氨蝶呤嚴(yán)重骨髓毒性需要從減少藥物的用量（累積劑量）、選擇合適的患者（臨床及遺傳特征容易中毒的患者選擇其他慢作用藥物）、規(guī)律隨訪(fǎng)（發(fā)現(xiàn)早期中毒）等多方面著手。有文獻(xiàn)報(bào)道，適當(dāng)補(bǔ)充葉酸制劑，可以顯著減少甲氨蝶呤中毒的發(fā)生率，提高患者對(duì)該藥的依從性［12］。但補(bǔ)充葉酸對(duì)甲氨蝶呤的嚴(yán)重骨髓毒性有無(wú)預(yù)防作用，尚不能肯定。

腎功能不全及合并使用非甾體抗炎藥、磺胺類(lèi)藥物的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，使用甲氨蝶呤更易出現(xiàn)骨髓毒性。尿毒癥患者，即使接受每周3次的規(guī)律血液透析，發(fā)生甲氨蝶呤嚴(yán)重骨髓毒性的概率也極大升高，有研究報(bào)道，尿毒癥患者僅服用2.5 mg甲氨蝶呤，就出現(xiàn)了嚴(yán)重的骨髓抑制［13］。

通過(guò)檢測(cè)患者的遺傳特性可以預(yù)估其發(fā)生甲氨蝶呤中毒的可能性。但目前的研究，樣本數(shù)偏少、區(qū)域單一，且發(fā)現(xiàn)的易患基因位點(diǎn)在不同人群中有所不同，易患基因的檢測(cè)要想在臨床應(yīng)用，尚需在漢族人群中進(jìn)一步證實(shí)。從目前多個(gè)研究結(jié)果看，MTHFR C677T可作為漢族人是否會(huì)發(fā)生甲氨蝶呤中毒的候選遺傳標(biāo)記之一［9-11］。

甲氨蝶呤引起全血細(xì)胞減少癥治療的關(guān)鍵在于及早發(fā)現(xiàn)。（1）發(fā)現(xiàn)后停藥可減少藥物的進(jìn)一步攝取及蓄積。（2）用其特效解毒劑—亞葉酸鈣對(duì)抗甲氨蝶呤的毒性，但使用劑量、使用時(shí)間等均無(wú)法確定。（3）促進(jìn)藥物從體內(nèi)的清除。有文獻(xiàn)報(bào)道血液灌流、血漿置換及高通量血液透析均能有效地清除血漿中的甲氨蝶呤［14-15］，但以上方法的有效性是建立在腫瘤患者使用大劑量甲氨蝶呤出現(xiàn)急性毒副作用的處理上。本組2例患者，其血清甲氨蝶呤水平均較低，但仍然出現(xiàn)了嚴(yán)重的骨髓毒性，患者1進(jìn)行了高通量血液透析及血液灌流也未能迅速緩解病情，提示類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的甲氨蝶呤中毒主要是細(xì)胞內(nèi)中毒，而用以上血液凈化的方法不能有效地促進(jìn)其清除，緩解病情。（4）對(duì)癥治療及營(yíng)養(yǎng)支持治療非常重要。本組2例患者均因血細(xì)胞三系減少而輸血、使用抗生素等，因口腔破潰、糜爛而不能進(jìn)食，除加強(qiáng)口腔護(hù)理，促進(jìn)潰瘍愈合外，尚需要腸外營(yíng)養(yǎng)支持。

綜上所述，具有特殊遺傳背景尤其是MTHFR C677T的患者及基礎(chǔ)腎功能下降、合并使用非甾體抗炎藥等的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者容易出現(xiàn)甲氨蝶呤的骨髓毒性，嚴(yán)重時(shí)可表現(xiàn)為口腔黏膜破潰糜爛及血細(xì)胞三系顯著減少，而血清甲氨蝶呤水平可不高。治療時(shí)血液凈化治療效果不佳，及時(shí)停藥，應(yīng)用解毒劑，預(yù)防及處理感染、全身營(yíng)養(yǎng)支持治療等更為重要。

本文無(wú)利益沖突。

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