產(chǎn)后抑郁動物模型及行為學(xué)評價方法研究進(jìn)展

唐婭輝，曾貴榮，吳莉峰，王宇紅，姜德建,*

(1. 湖南省中藥粉體與創(chuàng)新藥物省部共建國家重點實驗室培育基地，長沙 410208； 2. 湖南省藥物安全評價研究中心，新藥藥效與安全評價湖南省重點實驗室，長沙 410331)

Conflict of interest statement: We declare that we have no conflict of interest statement.

產(chǎn)后抑郁癥(postpartum depression, PPD)是指產(chǎn)婦從開始分娩到產(chǎn)后出現(xiàn)的一系列抑郁癥狀，如悲傷、沮喪、哭泣、易激怒、煩躁、對生活缺乏信心等，嚴(yán)重者甚至有自殺或殺嬰傾向。PPD發(fā)病與社會心理因素和生物因素相關(guān)，發(fā)病率約為10%～15%。相關(guān)研究表明女性在產(chǎn)后幾周、幾個月或者幾年內(nèi)出現(xiàn)焦慮或者抑郁癥狀的比例相比與其它時期顯著增高，十個婦女中至少有一個會發(fā)生產(chǎn)后焦慮或者抑郁癥狀，且產(chǎn)后1個月內(nèi)發(fā)病率最高[1-2]。相較單純抑郁癥，PPD由于疾病的復(fù)雜多變和產(chǎn)后分娩所處的特殊時期使其在動物模型和行為學(xué)評價上存在較大差異。本文對產(chǎn)后抑郁動物模型以及其行為學(xué)評價方法進(jìn)行綜述。

1 產(chǎn)后抑郁癥動物模型

1.1 應(yīng)激模型

1.1.1 慢性社會應(yīng)激(chronic social stress, CSS)模型

社會應(yīng)激是產(chǎn)后抑郁發(fā)生發(fā)展的危險因素之一，孕婦在妊娠期間或者產(chǎn)后遭受CSS常常會表現(xiàn)出對幼崽缺乏關(guān)愛、焦慮、快感缺乏[3-4]。Nephew等[5-6]通過多次雄性入侵實驗，母鼠出現(xiàn)對幼崽的關(guān)愛減少，不撫養(yǎng)幼崽甚至出現(xiàn)殺死幼崽的行為，表明社會應(yīng)激能夠引起產(chǎn)后抑郁。CSS模型常常與其他刺激(束縛、電擊等)一起用來誘導(dǎo)建立產(chǎn)后抑郁模型。

1.1.2 獲得性無助(learned helplessness, LH)模型

LH是基于抑郁癥的某些主要特征建立的一種評價抗抑郁藥的動物模型，并廣泛應(yīng)用于抑郁癥的研究[7]。通過給予實驗動物連續(xù)非控制性的令其厭惡的刺激(如電擊)，經(jīng)多次處理后，即便將其放入可逃避性的環(huán)境中，也呈現(xiàn)出逃避(或操作)行為缺失。Williams[8]在LH實驗前24 h和LH實驗后24、72 h通過觀察產(chǎn)后母鼠的行為學(xué)以及對幼崽的關(guān)愛行為，表明LH可能是一個有效的產(chǎn)后抑郁癥的模型。近年來Kurata等[9]通過觀察產(chǎn)后大鼠在非控制性連續(xù)刺激后，母鼠減少對幼崽的主動護(hù)理時間及在強(qiáng)迫游泳檢測(forced swimming test, FST)和空場檢測(open filed test, OFT)中的行為學(xué)改變，進(jìn)一步說明LH可用于產(chǎn)后抑郁模型的研究。因此，LH可以作為產(chǎn)后抑郁模型的有效手段。

1.1.3 妊娠應(yīng)激模型(gestational stress models)

為確保后代的存活和哺育, 妊娠期和產(chǎn)后生殖激素分泌的共同特征是使孕婦保持心態(tài)平和以及減少孕婦應(yīng)激反應(yīng), 但同時也從側(cè)面反應(yīng)出妊娠期更易于出現(xiàn)心境障礙[10-11]。妊娠期婦女遭受慢性應(yīng)激可導(dǎo)致子代的血壓增高，HPA 軸的某些負(fù)反饋功能調(diào)節(jié)障礙，進(jìn)而在成年后出現(xiàn)抑郁樣行為表現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為妊娠應(yīng)激會增加杏仁核基底外側(cè)核樹突棘密度，同時認(rèn)為內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)-伏隔核(mPFC-NAc)通路組織結(jié)構(gòu)變化可能是該應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)后抑郁的基礎(chǔ)[12]。常用的妊娠應(yīng)激有束縛、禁食禁水、濕籠等。相比于其他非社會應(yīng)激造模，該模型與人類產(chǎn)后抑郁發(fā)生情形更貼切，適用于研究妊娠期對于產(chǎn)后抑郁作用機(jī)制的研究。

1.1.4 母子分離模型(maternal separation models, MS)

MS是研究早期應(yīng)激的經(jīng)典動物模型，持續(xù)的MS會使幼崽在成年后的活躍程度、焦慮水平、探索能力以及記憶水平發(fā)生變化[13-14]。MS的一般操作是在幼崽出生后的2～14 d，每天將幼崽與母鼠分離3小時。有研究表明MS會使幼崽在成年后發(fā)生精神類疾病的可能性顯著增高[15]。MS不僅對后代產(chǎn)生影響，同時對其母鼠也產(chǎn)生影響。長時間的MS將使母鼠感到獲得性無助，顯現(xiàn)出抑郁樣行為，并且使母鼠血漿中皮質(zhì)醇(CORT)增加。研究發(fā)現(xiàn)短時間間隔(15 min)的MS能增加母鼠對幼崽的關(guān)愛行為，長時間間隔(>3 h)的長期MS能引起母鼠的應(yīng)激反應(yīng)，降低母鼠對幼崽的關(guān)愛行為[16, 17]。該模型的優(yōu)點是采用心理和社會壓力應(yīng)激，更好的模仿人類產(chǎn)后抑郁往往伴隨社會關(guān)系破壞或改變。

1.1.5 母體免疫激活(maternal immune activation, MIA)模型

激活嚙齒動物母體的免疫系統(tǒng)，可引起子代大鼠大腦與行為學(xué)異常，表明懷孕期間母體感染與后代出現(xiàn)精神類疾病的機(jī)率增加存在相關(guān)性[18]。通過給懷孕15 d大鼠注射可導(dǎo)致孕鼠子宮內(nèi)應(yīng)激的一種免疫刺激劑多聚胞嘧啶核苷酸(polyriboinosinic polyribocytidylic acid，poly l:C，4 mg/kg)，然后在母鼠產(chǎn)后兩周內(nèi)對其每天進(jìn)行3 h母子分離的早期應(yīng)激，檢測雌性幼崽成年懷孕后的母性行為[19]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與沒有遭受早期應(yīng)激的產(chǎn)后大鼠相比，MIA大鼠在產(chǎn)后2、4、6 d筑巢行為減少。MIA可以作為PPD有效模型工具。

1.2 激素誘導(dǎo)模型

1.2.1 激素停撤模型(hormone withdrawal models)

產(chǎn)婦分娩后，高水平的雌二醇(E2)和孕酮(P)在幾天內(nèi)顯著下降，這些生殖激素的快速下降會導(dǎo)致產(chǎn)婦情緒變化，暗示生殖激素對產(chǎn)后抑郁的產(chǎn)生具有重要作用[20-22]。Bloch等[23]對有產(chǎn)后抑郁癥病史的婦女給予八周超常規(guī)劑量的E2和孕激素并突然停撤，婦女出現(xiàn)抑郁樣癥狀。該模型的一般方法是對雌性大鼠進(jìn)行去勢，術(shù)后外源性持續(xù)注射不同比例生殖激素以保持大鼠正?！叭焉餇顟B(tài)”下的E2、P分泌水平，于術(shù)后第24天(生產(chǎn)第一天)突然停撤注射。激素停撤模型可以捕獲在妊娠和哺乳期激素波動對情緒的負(fù)面影響，可用于產(chǎn)后激素波動對產(chǎn)后抑郁癥作用機(jī)制的研究。

1.2.2 高皮質(zhì)醇模型(corticosterone treatment models)

海馬損傷是抑郁癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，眾多研究發(fā)現(xiàn)雌激素能夠保護(hù)海馬，而皮質(zhì)醇是引起海馬損傷的重要因素，因此維持正常的雌激素與皮質(zhì)醇的分泌至關(guān)重要[24]。Brummelte等[25, 26]通過在母鼠妊娠期期間、產(chǎn)后或者橫跨妊娠期和產(chǎn)后，皮下給予母鼠低劑量(10 mg/kg)或高劑量(40 mg/kg)的CORT，與正常組比較發(fā)現(xiàn)給予高劑量CORT會使母鼠體重和對幼崽的主動看護(hù)減少(離窩時間延長，哺乳時間減短)，在FST和OFT中出現(xiàn)抑郁樣行為。另外，妊娠期或產(chǎn)后給予持續(xù)高水平的CORT會減少產(chǎn)后母鼠海馬齒狀回內(nèi)細(xì)胞的增值和樹突復(fù)雜性[27]。該模型的一般操作是在母鼠產(chǎn)后2～24 d，每天每只皮下注射CORT。相比其他物理或社會應(yīng)激模型，其優(yōu)勢是避免了母子分離等對后代暴露的影響，使母鼠在一個可控的激素水平里,個體差異性更小。

1.3 轉(zhuǎn)基因抑郁動物模型

轉(zhuǎn)基因抑郁動物模型存在模型穩(wěn)定個體差異小的優(yōu)點，使得其在抑郁模型中運用越來越廣泛。目前轉(zhuǎn)基因抑郁大鼠有WistarKyoto(WKY) 大鼠、FlindersResistantline(FRL) 大鼠、TryonMazeDull(TMD)大鼠、FawnHooded(FH)等[28-29]。研究發(fā)現(xiàn)FRL大鼠會表現(xiàn)出異常的母性行為，如照顧和舔舐幼崽的行為減少，潛伏期增加，這可能源于其快感的缺失[30]。Braw等[31]對FRL母鼠和FRL母鼠進(jìn)行母性行為比較，發(fā)現(xiàn)WKY母鼠的母性行為模式與FRL母鼠相比幾乎完全對立，F(xiàn)RL母鼠更傾向于降低對幼崽的關(guān)愛行為。除了選擇性轉(zhuǎn)基因抑郁動物外，其他轉(zhuǎn)基因動物(如C57/BL6、BALB/c)在母性行為方面的表現(xiàn)也越來越受到重視。

2 行為學(xué)評價方法

PPD的行為學(xué)評價方法主要有糖水偏愛檢測、空場實驗、行為絕望檢測(強(qiáng)迫游泳實驗和懸尾實驗)、灑水實驗、新奇抑制攝食、對幼崽的關(guān)愛行為檢測以及筑巢實驗等。

2.1 糖水偏愛檢測(sucrose preference test, SPT)

快感缺失被認(rèn)為是抑郁癥的核心臨床癥狀之一，主要表現(xiàn)對快樂刺激的反應(yīng)缺失或體驗快樂的能力下降[32]。糖水偏愛實驗根據(jù)動物對甜味的偏好習(xí)性而設(shè)計，當(dāng)動物出現(xiàn)糖水偏愛指數(shù)降低時，認(rèn)為動物表現(xiàn)抑郁樣行為[33]。實驗分為訓(xùn)練期和測試期，訓(xùn)練期使動物適應(yīng)蔗糖飲水，第1天給予動物兩瓶1%～2%蔗糖水，第2天給予動物一瓶蔗糖水，一瓶純水。測試前禁食禁水，測試期給予每只動物一瓶蔗糖水，一瓶純水。測試結(jié)束計算動物的總液體消耗量、糖水消耗量、純水消耗量和糖水偏愛指數(shù)(糖水偏愛指數(shù)=糖水消耗/總液體消耗 × 100%)[34]。

2.2 空場實驗(open filed test, OFT)

OFT用于評定實驗動物在新環(huán)境中的肢體活動性、探索興趣及焦慮水平[35]。現(xiàn)多運用空場計算機(jī)圖像實時檢測分析系統(tǒng)進(jìn)行檢測[36]。具體方法為將動物至于空場測試裝置內(nèi)，適應(yīng)幾分鐘后，檢測動物數(shù)分鐘內(nèi)大鼠活動次數(shù)、總路程、平均速度、中央?yún)^(qū)運動比率等指標(biāo)，記錄動物的自主活動能力[37]。在每只大鼠完成實驗后，清理曠場箱內(nèi)的殘留物，清除上一只大鼠的氣味，防止影響下一只大鼠的相關(guān)行為。

2.3 強(qiáng)迫游泳實驗(forced swimming test, FST)

FST是一種“行為絕望”測試，常通過動物的行為絕望水平評估實驗動物的抑郁樣行為[38]。大鼠靜止飄浮時間反映了大鼠的行為絕望水平，且與抑郁樣表現(xiàn)呈正相關(guān)。具體方法：第一天，將大鼠依次單獨置于強(qiáng)迫游泳桶中,讓大鼠在筒內(nèi)適應(yīng)10～15 min后將大鼠撈出，干布擦干后電暖氣烤干。24 h后，觀察并記錄大鼠5 min內(nèi)在桶內(nèi)靜止不動的時間，即大鼠靜止飄浮在水面，僅有尾巴和前爪輕微擺動以維持身體平衡并使頭露出水面的時間[39]。

2.4 懸尾實驗(tail suspension test, TST)

TST也是一種行為“行為絕望”測試，常有用評估抗抑郁藥物和與抑郁癥有關(guān)的其他藥理和遺傳作用的檢測[40]。將小鼠尾巴用膠帶(或磁鐵)固定于檢測箱上，使小鼠保持懸掛狀態(tài)6 min,記錄小鼠后4 min的不動時間[24]。小鼠懸尾的不動時間反映了小鼠的絕望水平。

2.5 灑水實驗(splash test)

灑水檢測是評估實驗動物主動自我修飾的實驗，可用于評估實驗動物的抑郁水平[41- 42]。在這個行為學(xué)檢測中，大鼠的修飾活動 (包括洗臉/鼻/頭和整理身體毛發(fā)) 視為一種愉快的行為間接測量而被記錄。一般方法是在鼠籠內(nèi)把10%的蔗糖溶液用噴霧器噴在動物的背部毛發(fā)上，并記錄大鼠5 min的修飾活動總時間。動物自我修飾活動的總時間反應(yīng)了動物的抑郁水平。

2.6 新奇抑制攝食實驗(novelty suppressed feeding test，NSF)

NSF常用于檢測抗慢性抑郁癥藥物的療效，通過測量動物在新環(huán)境的進(jìn)食潛伏期，評估抑郁癥動物的焦慮狀態(tài)[43]。具體方法:在對實驗動物進(jìn)行NSF前禁食不禁水24 h，于陰暗的房間的檢測區(qū)中心放入食物，檢測5 min內(nèi)動物開始咬食的時間即攝食潛伏期，如果5 min內(nèi)未攝食認(rèn)為攝食潛伏期為5 min[44]。

2.7 母鼠對幼崽的關(guān)愛行為檢測

母鼠對幼崽關(guān)愛行為檢測多用于產(chǎn)后抑郁癥的評價，一般認(rèn)為產(chǎn)后抑郁的母鼠將會出現(xiàn)對幼崽的關(guān)愛行為降低、自身積極行為時間減少和自身消極行為增加的表現(xiàn)[45]。該檢測的具體方法：于分娩后的第4天，將幼鼠分散于鼠籠四角，將母鼠置于鼠籠中央，在鼠籠正上方處懸掛攝像機(jī)進(jìn)行記錄，每只母鼠觀察時間為30 mim，記錄母鼠關(guān)愛幼崽行為(噙崽潛伏期、集窩時間、舔崽時間、噙崽頻率)、自身的積極行為(母鼠走動、站立、攀越等探索性行為的總時間)和自身的消極行為(母鼠不動、無方向的翻動墊料或者蹲位后頭、爪、尾不停騷動的總時間)進(jìn)行分析[37]。

2.8 筑巢實驗(nest building test, NBT)

對小型嚙齒類動物，巢穴是一個重要的庇護(hù)所，對親本的生存與子代的撫養(yǎng)均有重要意義[46]。研究發(fā)現(xiàn)筑巢實驗是一個潛在的用于抗抑郁藥物篩選的行為學(xué)方法，常用筑巢等級劃分[47]。一般實驗方法：單籠飼養(yǎng)實驗動物(不提供墊料)，向每個養(yǎng)鼠箱內(nèi)放置一塊長方形脫脂棉塊供實驗鼠筑巢并開始實驗，觀察并記錄在實驗開始后數(shù)小時實驗鼠的筑巢等級。筑巢等級劃分標(biāo)準(zhǔn)如下：0級：動物未嘗試進(jìn)行筑巢，脫脂棉塊完好；1級：動物開始嘗試筑巢，少于一半的脫脂棉塊被撕碎；2級：超過一半的脫脂棉塊被小鼠撕碎，但未能筑成穩(wěn)定巢；3級：動物成功筑成穩(wěn)定的非封閉巢穴，呈杯狀；4級：動物成功筑成了穩(wěn)定的封閉圓頂巢[48]。

3 小結(jié)

PPD的發(fā)病率高, 對母親和胎兒均有不利的影響, 但人們對其病因及相關(guān)神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制現(xiàn)仍知之甚少, 目前該疾病的研究主要依賴動物模型以及評價方法。從上述PPD動物模型的分析可知現(xiàn)階段PPD造模多是從產(chǎn)后抑郁癥的某一方面病因和癥狀出發(fā)，存在其各自的局限性。如應(yīng)激模型普遍存在因?qū)嶒瀯游飩€體差異而表現(xiàn)出的假陽性，以及實驗周期長強(qiáng)度大等問題；轉(zhuǎn)基因抑郁動物模型雖穩(wěn)定但難以獲得等。近年來，越來越多的學(xué)者研究轉(zhuǎn)基因動物母性行為的潛在原因，以期為產(chǎn)后精神疾病的模型和病因?qū)W提供寶貴的見解。另外，相較與單純抑郁癥，PPD在行為學(xué)評價上也存在其特殊性，除糖水偏愛實驗、空場實驗、強(qiáng)迫游泳等行為學(xué)檢測外，其中母鼠對幼崽的關(guān)愛行為、筑巢行為等成為PPD重要的考量指標(biāo)之一。隨著新型抗抑郁藥物臨床需求日益嚴(yán)峻，不斷完善動物模型和行為學(xué)評價指標(biāo)對于PPD病因與機(jī)制的研究至關(guān)重要，也對今后PPD新藥開發(fā)與研制提供幫助。

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