肌少癥診斷和營養(yǎng)運動干預(yù)

徐娟蘭 宋紅玲

(南通大學(xué)護(hù)理學(xué)院，江蘇 南通 226000)

2009年，歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP)將肌少癥(sarcopenia)定義為一種機(jī)體進(jìn)行性、廣泛性骨骼肌量和功能下降進(jìn)而引起機(jī)體殘疾、生活質(zhì)量下降甚至死亡等不良結(jié)局的綜合征〔1〕。報告〔2〕顯示急性住院老年人肌少癥患病率為10%，社區(qū)老年人肌少癥患病率為1%～29%，長期照護(hù)機(jī)構(gòu)為14%～33%。肌少癥容易增加跌倒〔3〕、殘疾〔4〕甚至死亡〔5〕的發(fā)生率。既往研究〔6〕表明，機(jī)體隨年齡增長出現(xiàn)的激素水平改變、運動缺乏、蛋白合成抵抗等都可阻抗肌蛋白合成從而導(dǎo)致骨骼肌量和功能下降，目前針對可改變的因素而實施的治療方法主要有激素替代療法、運動或(和)營養(yǎng)干預(yù)。激素替代療法因副作用較多仍處于臨床試驗期〔7〕，目前國外研究和應(yīng)用的主要是營養(yǎng)和運動療法。本文將對肌少癥的定義、診斷和運動及營養(yǎng)干預(yù)等相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為肌少癥的干預(yù)提供依據(jù)。

1 定 義

肌少癥由Rosenberg〔8〕首次提出，指機(jī)體增齡過程中骨骼肌量下降的一種狀態(tài)。Baumgartner等〔9〕用身高平方校正的四肢骨骼肌量(ASM)即四肢相對骨骼肌量指數(shù)(ASM/m2)低于同性別健康年輕人均值2s作為肌少癥定義。Janssen等〔4〕提出以骨骼肌量指數(shù)(100×骨骼肌量/體質(zhì)量)低于同性別年輕人均值1s以下且2s以上者為肌少癥一級，2s以下為肌少癥二級。至此，研究者們都僅僅依靠骨骼肌量來給肌少癥下定義。然而，2006年一項包含2 292名70歲以上的老年人調(diào)查〔10〕發(fā)現(xiàn)，增齡過程中骨骼肌(SM)功能下降比骨骼肌量下降快，與死亡的關(guān)聯(lián)度更強，建議肌少癥定義和診斷應(yīng)納入SM功能評定。于是，2008年有學(xué)者提出以“dynapenia”一詞定義機(jī)體骨骼肌量和功能下降，以區(qū)別于“sarcopenia”〔11〕。最終，EWGSOP〔1〕于2009年規(guī)定，因“sarcopenia”一詞已熟為人知，統(tǒng)一使用“sarcopenia”指代肌少癥，其定義為骨骼肌量和肌力(或功能)下降，僅骨骼肌量下降為肌少癥前期，合并肌力或功能下降者為肌少癥，三者俱全為重癥肌少癥。該定義在2010年得到了國際肌少癥工作組(IWGS)的認(rèn)可〔12〕。目前，大部分學(xué)者都認(rèn)同并采用EWGSOP肌少癥定義，且研究〔13〕再次證實在肌少癥的診斷中聯(lián)合SM功能評定比單獨使用骨骼肌量測量對肌少癥不良結(jié)局的預(yù)測能力更好。

2 檢測方法

IWGS〔12〕認(rèn)為以下幾類人群需做肌少癥篩查：肌力、SM功能或健康狀態(tài)顯著下降者；自我感覺活動受限者；有反復(fù)跌倒史者；近期非計劃性體重減輕>5%者；住院患者；慢性疾病狀態(tài)(如2型糖尿病，慢性心力衰竭，慢性阻塞性肺疾病，慢性腎臟疾病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和癌癥等)，若無法行走或不能從椅子獨立站起的老年人則直接考慮為肌少癥。同時，EWGSOP〔1〕建議篩查流程為：年齡大于65歲老年人首先測量步速，若步速≤0.8 m/s或步速>0.8 m/s但握力低于診斷標(biāo)準(zhǔn)者，則做骨骼肌量檢查，此時骨骼肌量下降則最終確診為肌少癥。

2.1骨骼肌量測量 采用24 h尿肌酐法測量SM因標(biāo)本留取時間長且測量值易受飲食、運動、感染、創(chuàng)傷等因素影響〔4，14〕，現(xiàn)已少用。研究〔15〕證實口服稀釋的氚標(biāo)記肌酸(D3-肌酸)后留取一次性尿標(biāo)本檢測尿D3-肌酐量比雙能X線骨密度儀(DXA)法更接近磁共振成像(MRI)的測量值，然而因?qū)嶒炇褂玫臉?biāo)記物具放射性，所以仍未在臨床推廣。使用人體測量學(xué)方法如測定身高、體重、上臂圍和皮褶厚度等可以直接估計骨骼肌量〔16〕，但研究〔17〕發(fā)現(xiàn)增齡過程中人體脂肪含量逐增(主要在腹部和內(nèi)臟)且皮膚彈性降低，易增加測量誤差。2011年，中國學(xué)者推薦使用人體測量學(xué)計算公式[ASM=0.193×體重+0.107×身高-4.157×性別(男=1，女=2)-0.037×年齡-2.631]來預(yù)測骨骼肌量，該公式所得值與DXA法結(jié)果無顯著性差異〔18〕，但仍需進(jìn)行前瞻性實驗。人體測量學(xué)方法后出現(xiàn)了總體鉀離子(TBK)測定法，即利用人體鉀離子60%以上存在于SM這一原理間接得出骨骼肌量。2003年，一項納入300名不同種族人群的調(diào)查〔19〕(亞裔35名)得出TBK/SM (mmol/kg) = 123.7-0.11-年齡，測量值與MRI所得值無顯著差異，但費用較貴。1970年后，MRI、CT、DXA和生物電阻抗分析(BIA)進(jìn)入人們的視野。MRI和CT因能精確分辨全身和局部尤其腹部的脂肪和肌肉組織而成為骨骼肌量診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但其價格昂貴、輻射大、操作復(fù)雜，臨床推廣受限。DXA也能分辨全身和局部尤其四肢的脂肪、骨骼、瘦體組織，比CT和MRI便宜，輻射小，但儀器體積較大，移動性差，不適合床邊和社區(qū)檢查使用。BIA是一種通過電學(xué)方法測定人體水分的技術(shù)，即將微弱的交流電流信號導(dǎo)入人體，電流隨著電阻小、傳導(dǎo)性能較好的體液運動，水分的多少決定著電流通路的導(dǎo)電性，這個可用阻抗的測定值來表示。該測量無輻射且便宜、輕便?？紤]到機(jī)體水分不穩(wěn)定性給測量值帶來的誤差，使用前和使用中定期與金標(biāo)準(zhǔn)或DXA校正其靈敏度〔20〕。

2.2肌力 握力法、膝伸屈實驗和最大呼氣峰流速都可以用于肌力測量。握力法和下肢肌力、膝關(guān)節(jié)伸屈力、小腿肌力具有較好相關(guān)性〔21〕且操作簡單因而使用率高，但結(jié)果分析應(yīng)考慮優(yōu)勢手、上肢骨關(guān)節(jié)疾病等因素〔22〕的影響，其余兩者因操作繁瑣較少用。

2.3SM功能 簡易機(jī)體功能測定、日常步速測量、6 min步行實驗、起立步行時間測量和爬梯試驗都能測量SM功能〔1〕。簡易機(jī)體功能測定通過測量雙腳站立(并排、半串聯(lián)和串聯(lián))、2.44 m(8英尺)步行時間、從椅子上站起和坐下來回5次的時間而綜合評定個體的平衡、步態(tài)、力量和耐力，是檢測SM功能的標(biāo)準(zhǔn)方法。日常步速測量是簡易機(jī)體功能測定法的一部分，簡單易行，可單獨應(yīng)用于科研和臨床實踐中，常用的有4 m或6 m步行測定。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1歐洲標(biāo)準(zhǔn) Baumgartner等〔9〕調(diào)查883名墨西哥裔老年人得出男性ASM/m2<7.26 kg/m2，女性ASM/m2<5.45 kg/m2為肌少癥。Janssen等〔23〕在4 449名非西班牙裔和墨西哥裔老年人群中測量則得出男性ASM/m2<8.50 kg/m2,女性ASM/m2<5.75 kg/m2為肌少癥。EWGSOP規(guī)定ASM/m2低于同性別健康年輕人均值2s為骨骼肌量減少截點，握力截點參考值為(男性<30 kg，女性<20 kg)，步速<0.8 m/s作為肌少癥預(yù)測因素。IWGS也規(guī)定步速<1 m/s，則測定四肢瘦體重(ALM)，男性ALM/m2≤7.23 kg/m2，女性ALM/m2≤5.67 kg/cm2診斷為肌少癥。

3.2亞洲標(biāo)準(zhǔn) 2014年亞洲肌少癥工作組(AWGS)〔24〕制定了亞洲人群肌少癥的測量截點：骨骼肌量(DXA法：男性<7.0 kg/m2，女性<5.4 kg/m2；BIA法：男性<7.0 kg/m2，女<5.7 kg/m2)，握力(男性<26 kg，女性<18 kg),步速(<0.8 m/s)。有學(xué)者〔25〕采用BIA調(diào)查北京市511名老年人(>60歲)得出肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為骨骼肌量(男性<7.61 kg/m2，女性<6.43 kg/m2)，握力(男性<27 kg，女性<16 kg)，步速(男性<0.98 m/s，女性<0.88 m/s)，而同采用BIA調(diào)查上海市657名老年人(≥60歲)骨骼肌量的報告〔20〕則顯示骨骼肌量診斷截點為男性<6.66 kg/m2，女性<5.24 kg/m2。由此可見，我國北京市肌少癥骨骼肌量診斷截點比歐洲標(biāo)準(zhǔn)(Janssen等〔23〕除外)和AWGS標(biāo)準(zhǔn)高，若采用AWGS和歐洲診斷標(biāo)準(zhǔn)將會降低北京市肌少癥人口的檢出率，而上海市骨骼肌量診斷截點比北京市低，說明我國不同地區(qū)的診斷截點也可能不同，應(yīng)開展多地區(qū)聯(lián)合調(diào)查。此外，在骨骼肌量評定方面，曾有中國學(xué)者對大陸四個地區(qū)共783名中老年人進(jìn)行調(diào)查〔26〕指出骨骼肌量指數(shù)(SMI=100×骨骼肌質(zhì)量/體重)比ASM/m2對骨骼肌量減少識別度更好，可能跟增齡過程中體脂增加且主要分布在腹部和內(nèi)臟有關(guān)，應(yīng)引起今后研究者重視。

4 患病率

Baumgartner等〔9〕僅根據(jù)骨骼肌量診斷肌少癥，認(rèn)為墨西哥老人肌少癥患病率為13%～24%，80歲以上大于50%。采用EWGSOP定義和BIA，意大利學(xué)者〔27〕發(fā)現(xiàn)119例急性住院老年人〔(80.4±6.9)歲，34.4%女性〕肌少癥患病率為5%，重度肌少癥為21%，美國學(xué)者〔28〕發(fā)現(xiàn)198例急性住院老年人〔(82.8±5.9)歲，70.2%女性〕肌少癥患病率為6.6%，重度肌少癥為18.7%，而臺灣學(xué)者發(fā)現(xiàn)社區(qū)549名(>65歲)老年人肌少癥患病率為7.1%，重度肌少癥為5.6%〔29〕。

可見，肌少癥患病率隨調(diào)查采用的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究對象(如性別、年齡、種族、居住場所)、分期等不同而各異，今后的肌少癥患病率研究應(yīng)界定調(diào)查采用的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究對象等參數(shù)。

5 干 預(yù)

5.1運動干預(yù) 骨骼肌由Ⅰ型和Ⅱ型纖維構(gòu)成。其中，Ⅱ型肌纖維的糖酵解電位高，氧化能力低，應(yīng)激速度快，在高強度運動中占主導(dǎo)地位，稱“快”纖維，Ⅰ型肌纖維線粒體和肌紅蛋白濃度高，常在耐力運動中起作用，因而稱“慢”纖維。增齡過程中老年人常減少高強度運動，因而出現(xiàn)Ⅱ型肌纖維的萎縮并導(dǎo)致機(jī)體骨骼肌肌力和功能下降〔30〕。Suetta等〔31〕對36例單側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年人(60～86歲)隨機(jī)分組，手術(shù)前后實驗組進(jìn)行每周3次共12 w的漸進(jìn)性抗阻力運動訓(xùn)練(主要為負(fù)荷伸膝和蹬腿訓(xùn)練)，對照組進(jìn)行股四頭肌電刺激或一般運動，結(jié)果顯示實驗組最大動態(tài)肌肉力量、Ⅱ型肌纖維和樓梯步行能力與對照組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且樓梯步行能力與Ⅱ型肌纖維呈正相關(guān)，而對照組沒有任何變化。該實驗抗阻力運動范圍為8～20最大重復(fù)次數(shù)(RM)，RM即是某個人在正確姿勢和一定規(guī)則下，全關(guān)節(jié)活動范圍能舉起某個重量的最大重復(fù)次數(shù)。一般來說，6 RM以下偏重于肌肉力量的發(fā)展，6～12 RM偏重于肌肉肥大(增肌)發(fā)展，12 RM以上偏重于肌肉耐力發(fā)展。目前，大部分研究證實在發(fā)展肌肉量方面抗阻力運動比有氧運動更有效?？棺枇\動包括啞鈴、杠鈴、彈力帶訓(xùn)練等多種形式，考慮到安全性和靈活性，彈力帶訓(xùn)練更適合在老年人群中推廣，因其是一種柔性抗阻訓(xùn)練，集合了力量訓(xùn)練、平衡性練習(xí)兩種運動形式的特點，運動過程中負(fù)荷是可變的，練習(xí)者可根據(jù)自身的情況調(diào)整動作的難度、幅度、次數(shù)，甚至可以同時鍛煉上下肢，相比啞鈴、杠鈴等更具優(yōu)勢。

5.2營養(yǎng)干預(yù) 骨骼肌量穩(wěn)定主要依賴肌蛋白合成與分解代謝動態(tài)平衡。研究〔6〕表明肌蛋白合成依靠哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路的激活，使其下游的真核啟動因子4E結(jié)合蛋白(4E-BP1)和70 S核糖體S6激酶(p70S6K)發(fā)生磷酸化，從而啟動蛋白質(zhì)翻譯和合成。因亮氨酸及其代謝產(chǎn)物β-羥基-β-甲基丁酸鹽(HMB)〔32〕能直接激活mTOR通路更具舉足輕重作用。然而，機(jī)體隨年齡增長逐漸出現(xiàn)蛋白“合成抵抗”，分解大于合成，最終造成骨骼肌量和功能下降。因此，國外大部分學(xué)者提出并對增加亮氨酸、蛋白質(zhì)、HMB等攝入的假設(shè)進(jìn)行了研究。

5.2.1亮氨酸和蛋白質(zhì) Katsanos等〔33〕將老年人隨機(jī)分成兩組，實驗組一次性攝入6.7 g乳清蛋白(含41%亮氨酸2.8 g)，對照組一次性攝入同劑量乳清蛋白(含26%亮氨酸1.7 g)，結(jié)果顯示僅實驗組的混合肌分?jǐn)?shù)合成率(FSR)顯著增加(P<0.05)。此外，Casperson等〔34〕對8名老年人[(68±2)歲，基礎(chǔ)蛋白質(zhì)攝入平均0.80 g·kg-1·d-1]進(jìn)行為期2 w的每天3次亮氨酸攝入(4 g/次)，2 w后FSR顯著提高(P<0.05)，瘦體組織無變化。Verhoeven等〔35〕對30名健康老年男性[(71±4)歲，基礎(chǔ)蛋白質(zhì)攝入平均0.99 g·kg-1·d-1]進(jìn)行為期3個月的研究，實驗組攝入亮氨酸每天3次(2.5 g/次)，對照組口服等劑量安慰劑，3個月后骨骼肌量和肌力無改變。由上可知提高亮氨酸可促進(jìn)FSR，至于骨骼肌量無變化，經(jīng)分析可能與攝入時間長短、基礎(chǔ)蛋白質(zhì)攝入量有關(guān)〔36〕。有報告〔37〕指出，WHO推薦的0.8 g·kg-1·d-1基礎(chǔ)蛋白質(zhì)攝入標(biāo)準(zhǔn)不能幫助老年人維持肌蛋白合成分解平衡，應(yīng)對各種不良事件，為保持骨骼肌量與功能，建議老年人基礎(chǔ)狀態(tài)下攝入1.0～1.2 g·kg-1·d-1蛋白質(zhì)，積極運動者需大于1.2 g·kg-1·d-1，而且當(dāng)每餐蛋白質(zhì)攝入大于30 g(相當(dāng)于113 g瘦牛肉)〔38〕時達(dá)到飽和。鑒于老年人常多病共存，特殊情況下如腎衰竭需限制蛋白質(zhì)攝入，研究〔39〕證明年輕人[(21±1)歲]口服低蛋白(6.25 g)高亮氨酸(5 g)復(fù)合物與高蛋白(25 g)低亮氨酸(3 g)復(fù)合物在促肌蛋白合成方面作用一致，該方法可作為老年人實施低蛋白高亮氨酸飲食參考。此外，大部分研究表明單獨提高亮氨酸或蛋白質(zhì)攝入對SM肌力和功能無影響〔2〕，若聯(lián)合抗阻力運動后則可明顯提高骨骼肌量、肌力和功能〔40〕。Tieland等〔41〕納入62例衰弱老年人[(78±1)歲]進(jìn)行為期24 w的隨機(jī)對照實驗，實驗組每天攝入乳清蛋白2次(15 g/次)，對照組攝入安慰劑，兩組同時聯(lián)合抗阻力運動(2次/w)，結(jié)果顯示雖然實驗組骨骼肌量顯著增加，但實驗組和對照組的肌力和功能均同時增加且無顯著差異，證明抗阻力運動可單獨增強SM肌力和功能。在蛋白質(zhì)種類問題上，學(xué)者們較多推薦乳清蛋白，因其亮氨酸含量高，體內(nèi)吸收消化速度快，餐后促蛋白質(zhì)合成效應(yīng)好〔42〕。然而乳清蛋白粉市售價格較高，可根據(jù)蛋白質(zhì)氨基酸模式考慮選擇雞蛋或牛肉替代〔43〕，但需要進(jìn)一步探究。

5.2.2HMB Wilson等〔44〕將24名進(jìn)行抗阻力訓(xùn)練的男性根據(jù)瘦體組織和肌力作為隨機(jī)分組依據(jù)，進(jìn)行為期12 w的抗阻力運動結(jié)合每天口服3 g游離酸HMB(FA-HMB)或安慰劑的研究，結(jié)果顯示FA-HMB可以顯著促進(jìn)機(jī)體肌細(xì)胞肥大，增加瘦體組織，提高長期抗阻力運動力量。目前HMB主要以鈣鹽形式在保健品市場銷售。

5.2.3其他營養(yǎng)素 研究發(fā)現(xiàn)維生素D水平下降會增加肌少癥發(fā)生風(fēng)險〔45〕，而水平提高則能維持骨骼肌量和功能〔46〕。此外，研究〔47〕證實N-3多不飽和脂肪酸可激活mTOR-p70s6k通路刺激蛋白合成。由此可知，維生素D和N-3多不飽和脂肪酸已具備成為肌少癥營養(yǎng)干預(yù)措施的潛能，具體作用有待探討。

5.3營養(yǎng)與運動聯(lián)合干預(yù) Dreyer等〔48〕將16名健康年輕男性進(jìn)行隨機(jī)分組，兩組在抗阻運動后1 h分別攝入安慰劑或富含亮氨酸的必需氨基酸碳水化合物復(fù)合物，在運動前、中、后1 h和2 h監(jiān)測FSR、mTOR、S6K1和4E-BP1等信號，結(jié)果顯示運動時兩組4E-BP1磷酸化和肌蛋白合成顯著減少(P<0.05)，運動后1 h兩組FSR均有所提高，但實驗組2 h后4E-BP1磷酸化、FSR仍進(jìn)一步提高(P<0.05)，且FSR的增加與mTOR和S6K1磷酸化顯著相關(guān)(P<0.05)。由此可知運動后1 h攝入亮氨酸增強了抗阻力運動對肌蛋白合成的影響。綜上，近年來國外關(guān)于肌少癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、檢測方法、患病率和干預(yù)方案等的研究從未停止且逐漸形成規(guī)范，而國內(nèi)相關(guān)研究較少，基本處于現(xiàn)況調(diào)查階段，營養(yǎng)或運動干預(yù)方面幾乎空白。由上可知，單獨抗阻運動可顯著改變骨骼肌量、肌力和功能，亮氨酸可提高蛋白合成分?jǐn)?shù)，但對骨骼肌量、肌力和功能的作用仍無定論，可能與研究對象、周期、劑量、基礎(chǔ)蛋白質(zhì)攝入量有關(guān)。希望能盡快建立適合我國人群的肌少癥統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計更實際的抗阻力運動推行于我國肌少癥人群以便提高其長期依從性，進(jìn)一步探索營養(yǎng)干預(yù)對骨骼肌量、肌力和功能等作用及營養(yǎng)與運動聯(lián)合干預(yù)的效果。