宮腔物理屏障的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

祝 茹 綜述 段 華 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

宮腔粘連(intrauterine adhesion，IUA)是指由于各種原因?qū)е伦訉m內(nèi)膜基底層受損而引起的內(nèi)膜纖維化，子宮壁和(或)宮頸管相互粘連。宮腔粘連患者有生育要求和(或)臨床癥狀時(shí)需要行宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of adhesion，TCRA)[1]。中重度宮腔粘連患者在TCRA術(shù)后再粘連率高達(dá)20%～62.5%[2,3]，而且宮腔再粘連者的妊娠結(jié)局明顯差于沒(méi)有再粘連者[4]，因此，預(yù)防TCRA術(shù)后宮腔再粘連對(duì)改善妊娠結(jié)局非常重要。目前，應(yīng)用于術(shù)后防粘連的物理屏障主要有宮腔球囊和宮腔支架，但療效不甚理想，術(shù)后宮腔再粘連率為14%～48%[5]。本文對(duì)目前宮腔防粘連物理屏障的臨床應(yīng)用做一綜述，為研發(fā)設(shè)計(jì)更優(yōu)化的防粘連屏障提供思路。

1 宮腔物理屏障的臨床應(yīng)用及相關(guān)問(wèn)題

TCRA術(shù)后，創(chuàng)傷所致炎性因子和纖維化因子大量分泌且相互作用不利于殘留子宮內(nèi)膜爬行修復(fù)創(chuàng)面，容易早期形成粘連。TCRA術(shù)后使用物理屏障主要是為了隔離創(chuàng)面，防止再粘連形成，為內(nèi)膜修復(fù)贏得時(shí)間，同時(shí)還可以通過(guò)引流和宮腔內(nèi)注射藥物的方法促進(jìn)內(nèi)膜再生修復(fù)。臨床上用于防粘連的物理屏障主要有宮腔球囊和宮腔支架，相關(guān)的臨床應(yīng)用研究證實(shí)類(lèi)似的物理屏障都有一定的預(yù)防作用，但仍不能完全阻止粘連的發(fā)生，使用過(guò)程中也存在一些問(wèn)題。

1.1 宮腔球囊

多種宮腔球囊應(yīng)用于TCRA術(shù)后再粘連的預(yù)防，如Foley球囊導(dǎo)管、Cook球囊，主要是利用球囊對(duì)宮腔創(chuàng)面的壓迫和較大面積的隔離作用。

1.1.1 Foley球囊導(dǎo)管 Foley球囊導(dǎo)管是一種帶有雙腔導(dǎo)管的可以固定的球囊，有引流作用，在婦產(chǎn)科主要用于引產(chǎn)和宮腔壓迫止血。目前缺乏Foley球囊防再粘連的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。Amer等[6]報(bào)道使用Foley球囊能顯著減少粘連的發(fā)生和降低宮腔再粘連評(píng)分。Orhue等[7]的回顧性對(duì)照研究中，宮腔粘連松解術(shù)后使用Foley球囊者月經(jīng)恢復(fù)率(81.4%，48/59)明顯高于使用宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device，IUD)(62.7%，32/51)，作者認(rèn)為Foley球囊的效果優(yōu)于IUD，但這項(xiàng)研究主要觀察指標(biāo)是月經(jīng)改善情況，缺乏宮腔鏡的直視評(píng)估和評(píng)分。Yang等[5]在17例TCRA術(shù)后放置Foley球囊，術(shù)后10～14天門(mén)診宮腔鏡檢查顯示球囊不能完全預(yù)防粘連的發(fā)生。2010年美國(guó)婦科腔鏡協(xié)會(huì)實(shí)踐指南[8]不推薦單獨(dú)使用Foley球囊預(yù)防宮腔再粘連。

同時(shí)，一些文獻(xiàn)報(bào)道Foley球囊在使用過(guò)程中的問(wèn)題：①球囊內(nèi)注水的量沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。過(guò)大的球囊極有可能壓迫子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血管，影響早期血管再生重塑和內(nèi)膜細(xì)胞增殖[7，9]，球囊過(guò)小則容易滑脫[10]。臨床上應(yīng)結(jié)合子宮的大小，宮腔的有效容積，術(shù)中宮腔分離的狀況及患者耐受疼痛的程度來(lái)決定球囊注水的量。宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)[1]推薦球囊內(nèi)注液或注氣量≤5 ml。②球囊保留在宮腔內(nèi)的時(shí)間沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。既要實(shí)現(xiàn)最佳的防粘連效果，又要最大程度降低醫(yī)源性感染機(jī)率。Sanad等[11]報(bào)道61例Foley球囊放置10天，無(wú)一例發(fā)生感染。有學(xué)者采用縮短球囊放置時(shí)間來(lái)減少感染機(jī)會(huì)，球囊放置時(shí)間7天[9]或3～4天[10，12]，Xiao等[10]建議球囊放置時(shí)間應(yīng)該控制在3～5天。③Foley球囊擴(kuò)張后的球形結(jié)構(gòu)與宮腔不能完全吻合，對(duì)宮角部的防粘連效果不佳，而且球囊在宮腔內(nèi)受壓變形后對(duì)不同部位產(chǎn)生的壓力不均，防粘連效果也有差別。

一些研究者對(duì)Foley球囊的用途及使用方法進(jìn)行改良。Saravelos等[13]利用球囊的擴(kuò)張壓力來(lái)分離宮腔粘連，在超聲監(jiān)護(hù)下可以將粘連從最薄弱的地方逐步鈍性分離，對(duì)于輕中度粘連在門(mén)診就可以完成手術(shù)，操作簡(jiǎn)單，效果可靠，費(fèi)用低，但該研究?jī)H2例，而且球囊對(duì)于中重度粘連的分離作用有限。該方法是否可以用于中重度粘連的TCRA術(shù)后管理，術(shù)后早期分離新復(fù)發(fā)的、疏松的粘連，達(dá)到降低最終粘連再發(fā)生率的效果，值得進(jìn)一步研究。Foley球囊有一根導(dǎo)管保留在陰道內(nèi)，增加患者不適和醫(yī)源性感染的機(jī)會(huì)[14]。Amer等[6]通過(guò)剪除Foley球囊暴露在宮頸口外的部分來(lái)降低術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)，32例術(shù)后宮腔內(nèi)保留1周，通過(guò)宮腔鏡確認(rèn)球囊位置后用外科鉗刺破球囊后取出，無(wú)感染發(fā)生。這在理論上可以降低醫(yī)源性、上行性感染的風(fēng)險(xiǎn)，但這個(gè)研究的病例數(shù)少，宮腔保留時(shí)間短，需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

1.1.2 Cook三角形宮腔球囊 Cook球囊原本設(shè)計(jì)用于宮腔壓迫止血，因其能有效隔離宮腔前后內(nèi)膜，故將其用于預(yù)防TCRA術(shù)后再粘連。Lin等[15]的研究表明，使用Cook球囊后宮腔粘連改善率達(dá)95%(19/20)。Lin等[16]的另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究也顯示Cook球囊在預(yù)防中重度宮腔粘連術(shù)后宮腔再粘連的價(jià)值，術(shù)后再粘連僅30.5%(25/82)，認(rèn)為使用Cook球囊是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。Myers等[9]也認(rèn)為Cook球囊能減輕對(duì)子宮壁的壓迫，避免組織因過(guò)度壓迫而出現(xiàn)缺血壞死。Cook球囊在宮腔隔離上較Foley球囊有明顯的優(yōu)勢(shì)，其外形更適合用于宮腔隔離[17]。但是臨床缺乏大樣本的研究證實(shí)Cook球囊在預(yù)防再粘連上的作用，粘連分型不同，聯(lián)合使用多種預(yù)防措施，都會(huì)影響臨床結(jié)局，不利于對(duì)單個(gè)物理屏障作用的正確評(píng)估[18]。

Cook球囊作為隔離屏障也存在一些問(wèn)題：①單腔管不能有效引流宮腔內(nèi)出血及早期的炎性滲出，保留在陰道內(nèi)的單腔管也會(huì)引起患者不適。②Cook球囊的使用說(shuō)明是宮腔內(nèi)保留24小時(shí)，但作為防宮腔再粘連屏障使用會(huì)延長(zhǎng)保留時(shí)間，增加感染機(jī)會(huì)，相關(guān)臨床報(bào)道也存在爭(zhēng)議，尉敏齡等[19]認(rèn)為Cook球囊留置1周以上即可能顯著地增加宮腔繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)，Lin等[20]認(rèn)為放置Cook球囊30天并不會(huì)增加細(xì)菌定植。③Cook球囊的放置和取出都不方便，放置時(shí)需要卷曲球囊，取出時(shí)無(wú)法卷曲，阻力相對(duì)較大，非麻醉狀態(tài)下取出時(shí)患者不適癥狀明顯，而且材料費(fèi)用高[16]。

1.2 宮腔支架

宮腔粘連患者宮腔失去原有類(lèi)似三角形結(jié)構(gòu)，臨床上用類(lèi)似宮腔形狀的支架來(lái)支撐維持宮腔形態(tài)，降低宮腔粘連的形成。早期使IUD作為宮腔支架隔離宮腔粘連分離后的創(chuàng)面，但有效性一直沒(méi)有得到隨機(jī)對(duì)照研究的證實(shí)。宮腔支架可以分隔部分宮腔創(chuàng)面，避免創(chuàng)面接觸過(guò)早而發(fā)生粘連，隨后支架的取出過(guò)程也可能有利于清除復(fù)發(fā)的粘連[16]。IUD形狀各異，O形IUD不能有效隔離中間部位的粘連，較少單獨(dú)用于預(yù)防宮腔再粘連；T形IUD的隔離面積不夠，不適合用于預(yù)防宮腔再粘連[21]。下面重點(diǎn)介紹臨床上常用的“三角形”支架和Lippes Loop。

1.2.1 三角形支架 三角形支架也稱宮型IUD，其外在輪廓與正常宮腔形態(tài)相吻合，是由不銹鋼的線圈加入銅制成，內(nèi)含吲哚美辛。近年來(lái)研究者多傾向選擇這種符合宮腔形態(tài)的支架用于預(yù)防宮腔粘連術(shù)后再粘連。Lin等[16]的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中，在中重度宮腔粘連術(shù)后放置三角形支架，術(shù)后再粘連評(píng)分和粘連再形成與使用Cook球囊無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。Lin等[15]的另一項(xiàng)研究認(rèn)為三角形支架對(duì)側(cè)壁的支撐作用有利于預(yù)防周邊型宮腔粘連的發(fā)生。

三角形支架在臨床使用上也有一些缺陷：①支架沒(méi)有引流裝置，粘連分離后產(chǎn)生的一系列炎性因子不能得到及時(shí)引流，這些粘連相關(guān)因子有可能加速粘連形成[22，23]。②宮腔支架在宮腔的保留時(shí)間也存在爭(zhēng)議。過(guò)早取出內(nèi)膜沒(méi)有恢復(fù)正常，容易再粘連；保留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)增加粘連感染機(jī)會(huì)，也增加臨床妊娠的等待時(shí)間[9，21]。對(duì)于宮腔支架的取出方式，Robinson等[24]建議在宮腔鏡下用專門(mén)的器械，減少損傷，有利于進(jìn)一步觀察評(píng)價(jià)，必要時(shí)再次分離粘連。

一些研究者在三角形支架中間隔離缺失的問(wèn)題上進(jìn)行改進(jìn)，增加可吸收隔膜或不可吸收隔膜。Salma等[3]在三角形支架的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)改良了防粘連裝置，在支架的中間設(shè)有防粘連不吸收膜，增加隔離面積，TCRA術(shù)后放入宮腔內(nèi)，1個(gè)月后宮腔鏡二探時(shí)取出。理論上這種裝置可以防止TCRA術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的宮腔粘連再形成，但文獻(xiàn)中沒(méi)有提及這種裝置的優(yōu)勢(shì)，也沒(méi)有后續(xù)的臨床應(yīng)用。

1.2.2 Lippes Loop(雙S形宮內(nèi)節(jié)育器) Lippes Loop有較大的表面積，可以長(zhǎng)時(shí)間緊密貼合子宮腔，理論上是不錯(cuò)的隔離屏障。研究者[7，25，26]將Lippes Loop用于預(yù)防宮腔再粘連，在一定程度上能改善宮腔形態(tài)和恢復(fù)正常月經(jīng)，提高臨床妊娠率。Lippes Loop有較大的面積，一方面可以增大宮腔容積，促進(jìn)內(nèi)膜生長(zhǎng)，另一方面有利于簡(jiǎn)化再次粘連松解過(guò)程，對(duì)周邊的隔離效果也較好[26]。但Lippes Loop設(shè)計(jì)的目的不是為了防粘連，總的有效隔離面積還是不夠。Orhue等[7]前后4年的對(duì)比研究表明Lippes Loop恢復(fù)術(shù)后正常月經(jīng)的效果不及Foley球囊(P<0.05)。Lippes Loop作為避孕工具已經(jīng)被新型IUD所取代，已經(jīng)沒(méi)有廠家生產(chǎn)此裝置。

總的來(lái)說(shuō)，宮腔支架在預(yù)防宮腔再粘連的形成上有一定的作用，尤其是有較大隔離面積或與宮腔形狀相符的支架。單獨(dú)使用宮腔支架的效果不及Cook球囊和Foley球囊[7，15]，可以考慮球囊和支架聯(lián)合使用[9，10]，聯(lián)合早期宮腔鏡二探或激素治療等其他防粘連措施能獲得較好的結(jié)局[25，26]。

2 物理屏障與防粘連物質(zhì)的聯(lián)合應(yīng)用

物理屏障單獨(dú)使用不能獲得滿意的臨床效果[8，21]，可以將物理屏障和防粘連物質(zhì)聯(lián)合使用。目前臨床上常見(jiàn)的防粘連物質(zhì)包括透明質(zhì)酸膠、生物膠、羊膜等。研究[4，5]表明，羊膜有利于內(nèi)膜修復(fù)，能減少TCRA術(shù)后創(chuàng)面滲出的粘連因子，但如何將羊膜放入宮腔并較好貼附在宮腔創(chuàng)面是一個(gè)比較棘手的問(wèn)題。有研究[27，28]將羊膜包裹于Foley球囊表面，通過(guò)球囊擴(kuò)張將羊膜貼附在宮腔創(chuàng)面上，改善術(shù)后月經(jīng)量和降低粘連復(fù)發(fā)。但Foley球囊本身不能完全貼附在宮腔表面，也就不能保證包裹在外面的羊膜能完全貼附在宮腔表面，臨床效果有待進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)；將Foley球囊作為載體的方法也需要改良。Cai等[18]把氧化再生纖維素膜包裹O形IUD用于TCRA術(shù)后再粘連的預(yù)防，一方面氧化再生纖維素膜能增加隔離面積，減少I(mǎi)UD與內(nèi)膜的直接接觸，另一方面能發(fā)揮氧化再生纖維素膜的作用，結(jié)果顯示聯(lián)合使用能減少手術(shù)分離的次數(shù)(3次vs. 4次，P=0.001)，縮短妊娠的時(shí)間間隔(12個(gè)月vs. 51個(gè)月，P<0.001)，但術(shù)后再粘連仍高達(dá)78.0%(32/41)。

物理屏障放入宮腔后都需要取出，再次宮腔操作會(huì)增加患者的痛苦，也可能引起新的損傷和繼發(fā)感染，因此可吸收屏障和一些防粘連物質(zhì)的聯(lián)合應(yīng)用將是未來(lái)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

3 展望

宮腔粘連術(shù)后再粘連對(duì)生育有嚴(yán)重的危害，極大影響育齡婦女的身心健康，但宮腔再粘連的預(yù)防仍然是一個(gè)醫(yī)學(xué)難題。宮腔內(nèi)放置物理屏障雖然在臨床上取得一定的效果，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到預(yù)期要求，因此臨床上迫切需要專門(mén)用于預(yù)防宮腔再粘連的隔離屏障。未來(lái)隔離屏障的研發(fā)將主要集中在兩個(gè)方面：其一，隔離屏障與宮腔有很好的相容性，既能充分隔離創(chuàng)面，不對(duì)內(nèi)膜產(chǎn)生明顯的壓迫，又能較長(zhǎng)時(shí)間保留在宮腔內(nèi)，方便放置和取出；其二，利用可降解吸收和具有生物相容性的材料作為載體，聯(lián)合促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)的干細(xì)胞、羊膜分子、生長(zhǎng)因子、雌激素等持續(xù)發(fā)揮作用。

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