加味玉屏風(fēng)散聯(lián)合左西替利嗪治療慢性蕁麻疹療效及對血清免疫炎性因子的影響

王成林，張 純

(鄂東醫(yī)療集團黃石市中心醫(yī)院(湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院)普愛院區(qū),湖北 黃石 435000)

慢性蕁麻疹是皮膚科最常見的皮膚病之一，主要是由皮膚及黏膜中的小血管擴張或通透性增強所致，亦是一種皮膚局限型水腫反應(yīng)，臨床表現(xiàn)主要包括紅斑和風(fēng)團，發(fā)病時間通常持續(xù)>6周[1]。臨床診斷慢性蕁麻疹并不困難，但該病發(fā)病機制較復(fù)雜，相關(guān)研究顯示，多種免疫炎性遞質(zhì)及因子如血清瘦素、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、干擾素-γ(IFN-γ)等參與了慢性蕁麻疹的發(fā)病發(fā)展[2]。該病癥狀反復(fù)發(fā)作，病程較長，嚴(yán)重影響了患者的工作及生活質(zhì)量。目前，抗組胺藥物是臨床治療慢性蕁麻疹最常規(guī)的方法，并且取得了良好的臨床療效，但部分患者仍出現(xiàn)臨床癥狀控制不滿意或復(fù)發(fā)等情況[3]。2014年5月—2015年7月筆者觀察了玉屏風(fēng)散聯(lián)合左西替利嗪治療慢性蕁麻疹的療效及對患者血清瘦素、IL-4、IFN-γ及IgE水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時期在我院治療的慢性蕁麻疹患者120例， 18歲≤年齡<60歲；診斷符合《皮膚性病學(xué)》[4]中蕁麻疹診斷標(biāo)準(zhǔn)；就診時可見風(fēng)團，且病程≥6周；納入研究前4周內(nèi)均未接受抗組胺類藥物治療。排除肝腎功能不全，免疫系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病者；妊娠及哺乳期女性；3個月內(nèi)服用過免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素者，對本研究中治療的藥物過敏者。將120例患者隨機分為觀察組和對照組各60例，2組年齡、性別及病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2治療方法 對照組給予鹽酸左西替利嗪片(湖南九典制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084566)5 mg口服，1次/d；觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予加味玉屏風(fēng)散治療，組方：黃芪20 g、防風(fēng)12 g、白術(shù)12 g、白芍15 g、當(dāng)歸15 g、烏梅15 g、炙甘草5 g、熟地黃12 g、僵蠶12 g、蒺藜15 g、煅牡蠣20 g(先煎)、雞血藤20 g，水煎，每日1劑，2組療程均為4周。

1.3觀察項目 ①患者均在治療前及治療后2，4周通過清晨空腹抽取靜脈血3 mL，靜置凝固后室溫離心10 min(3 000 r/min)，取上清后放置于-70 ℃冰箱內(nèi)待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清瘦素水平，采用夾心抗體ELISA法測定血清IL-4、IFN-γ及IgE水平(IL-4及IFN-γ測定的ELISA試劑產(chǎn)自深圳晶美公司，IgE試劑盒由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院免疫學(xué)研究室生產(chǎn))。②通過門診評定患者治療前及治療后1，2，4周的蕁麻疹活動性評分(UAS)情況，UAS評分包括風(fēng)團及瘙癢癥狀兩方面，其標(biāo)準(zhǔn)為[5-6]：a. 風(fēng)團情況。無風(fēng)團記為0分，風(fēng)團數(shù)量<20個為1分，風(fēng)團數(shù)量20～50個則為2分，風(fēng)團數(shù)量>50個為3分。b.瘙癢癥狀。無瘙癢為0分；患者輕度瘙癢、無煩躁為1分；患者中度瘙癢，且能忍受，對患者生活質(zhì)量及睡眠無顯著影響記錄為2分；嚴(yán)重瘙癢，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及睡眠，記錄為3分；UAS總分為0～6分。③ 通過門診及復(fù)查評價患者治療前及治療后1周、2周及4周皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)評分(DLQI)[7]：該評分主要涵蓋10個方面(心理、生理、社交娛樂、日?；顒印⒋┮?、運動、工作學(xué)習(xí)、家庭、性生活、治療方面)，每個方面均設(shè)置4個選項：無影響記為0分，有一點影響記為1分，影響較明顯記為2分，影響非常明顯記為3分，DLQI 總分為10項積分之和，DLQI總分為0～30分。

1.4療效評定標(biāo)準(zhǔn) 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行2002)[8]并結(jié)合文獻[9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行療效評定。療效指數(shù)=(治療前UAS積分-治療后UAS積分)/治療前UAS積分×100%。治愈：療效指數(shù)>90%；顯效：療效指數(shù)為60%～89%；好轉(zhuǎn)：療效指數(shù)為30%～59%;無效或惡化：療效指數(shù)<30%?？傆行?治愈人數(shù)+顯效人數(shù)+好轉(zhuǎn)人數(shù)。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血清瘦素、IL-4、IFN-γ及IgE水平比較 2組治療2周后、4周后血清瘦素、IFN-γ水平均較治療前明顯升高(P均<0.05)，而IgE、IL-4水平均較治療前明顯下降(P均<0.05)；觀察組治療2，4周后血清瘦素、IFN-γ水平均明顯高于對照組(P均<0.05)，IgE、IL-4水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.22組治療前后UAS評分、DLQI評分比較 2組治療后2周、4周UAS評分、DLQI評分均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組UAS評分及DLQI評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后血清瘦素、IL-4、IFN-γ及IgE水平比較

組別nINF-γ/(pg/mL)治療前治療2周后治療4周后IgE/(pg/mL)治療前治療2周后治療4周后觀察組603.43±0.5310.25±1.39①15.17±1.61①121.54±17.5471.42±9.87①33.86±5.31①對照組603.37±0.558.98±1.20①13.47±1.47①118.29±16.7677.43±9.48①36.18±5.83①t0.6085.3576.4310.9953.0672.377P0.544<0.001<0.0010.3220.0030.019

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.32組治療2周后、4周后臨床療效比較 觀察組治療后2周、4周治療總有效率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后UAS評分、DLQI評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

表4 2組治療2周后、4周后臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，2=4.382，P=0.036;②與對照組比較，2=4.183，P=0.041。

2.42組不良反應(yīng)比較 2組在治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)2例嗜睡、乏力，2例出現(xiàn)胃腸道不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為7%；觀察組出現(xiàn)2例嗜睡、乏力，4例胃腸道不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=4.436，P=0.509)，且均在治療1周內(nèi)消失，患者均能耐受，不影響治療過程。

3 討 論

慢性蕁麻疹發(fā)病原因及機制較為復(fù)雜，近些年的研究顯示，細(xì)胞體液免疫機制在慢性蕁麻疹的發(fā)病中具有重要作用。毛治芳[10]報道顯示，IgE作為一種親細(xì)胞性抗體，在正常人血清中含量極低，但在蕁麻疹患者中含量顯著增高，推測IgE介導(dǎo)的體液免疫參與了慢性蕁麻疹的發(fā)病。IgE具有親細(xì)胞性特性，可通過Fc段與嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞中的Fc受體結(jié)合，當(dāng)機體再次受到同種抗原刺激后，過敏原則能與結(jié)合在細(xì)胞表面的IgE發(fā)生作用，促使肥大細(xì)胞釋放組胺等活性物質(zhì)，導(dǎo)致血管通透性增加，最終引起風(fēng)團生成[11]。IL-4作為Th2型細(xì)胞因子之一，具有調(diào)節(jié)機體中Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡的生理作用，IL-4則能誘導(dǎo)IgE Fc段低親和力受體的表達增加，誘導(dǎo)可溶性CD/IgE 結(jié)合因子的釋放，進而與mIgE陽性細(xì)胞結(jié)合，并促使其分化，引起B(yǎng)細(xì)胞生成更多的IgE，導(dǎo)致蕁麻疹變態(tài)反應(yīng)惡化加重[12]。IFN-γ則是一種Th1型細(xì)胞因子，主要由激活的T淋巴細(xì)胞分泌釋放，可促進Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，同時可抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化。Th1型細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ 與Th2 型細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4之間相互拮抗，從而抑制IgE合成釋放，最終對Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用。瘦素是一種新型的炎性免疫因子，可參與多種自身免疫病的發(fā)生。該因子能夠為淋巴細(xì)胞的生成提供增殖信號，亦可誘導(dǎo)活化NK細(xì)胞、單核-吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞參與機體免疫應(yīng)答[13]。相關(guān)研究顯示瘦素亦能誘導(dǎo)CDT細(xì)胞向Th1型細(xì)胞的分化，進而促使機體IFN-γ的分泌，同時在某種程度上亦可抑制IL- 4的合成[14-15]。因此，細(xì)胞體液免疫機制中的此類炎性免疫因子均可能參與了慢性蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展。

左西替利嗪是目前臨床中常用的新型H1受體拮抗劑，對機體外周H1受體具有較高的選擇性，無明顯的抗5-羥色胺及抗膽堿作用，其中樞抑制作用亦較小，能夠發(fā)揮良好的抗組胺作用。然后，在慢性蕁麻疹的臨床治療當(dāng)中，單純使用抗組胺類藥物僅能抑制或者阻斷該病發(fā)病中的某一環(huán)節(jié)，雖然對改善患者臨床癥狀有一定的臨床療效，但對調(diào)節(jié)及改善患者免疫功能不甚理想，患者較難徹底治愈[3，10]。而在近些年中，中西醫(yī)結(jié)合治療已經(jīng)普遍應(yīng)用在治療慢性蕁麻疹之中，在改善患者免疫功能、控制臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量方面具有良好的療效。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為蕁麻疹為“癮疹”，并認(rèn)為慢性蕁麻疹患者平素體虛、營血不和以及衛(wèi)氣不固，加之受風(fēng)、熱、濕等諸邪侵犯肌膚，因而出疹瘙癢。治療方面應(yīng)當(dāng)以“益氣固表，養(yǎng)血和營”為策略，因此加以加味玉屏風(fēng)散予以治療，方中黃芪為君藥，發(fā)揮益氣固表之功；白術(shù)則健脾益氣，以助黃芪增強益氣固表之效，方中雞血藤、白芍、當(dāng)歸及熟地黃具有養(yǎng)血和營之效，共為臣藥；煅牡蠣、烏梅可斂肺固表，僵蠶、防風(fēng)則具祛風(fēng)止癢之功，并為佐藥；炙甘草具有益氣之功，可調(diào)和諸藥。諸藥配伍共奏養(yǎng)血益氣固表之功，以抵抗風(fēng)、熱、濕等諸邪侵犯?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究亦證實了玉屏風(fēng)散具有抗炎抗氧化、調(diào)節(jié)及改善機體免疫力之功效，李雪嫣等[16]在免疫抑制的大鼠模型研究中顯示，在玉屏風(fēng)散干預(yù)后大鼠血清IFN-γ水平顯著提高，顯著提高了CD3+T 淋巴細(xì)胞的比例，對調(diào)節(jié)Th1與Th2細(xì)胞平衡起到重要作用。加味玉屏風(fēng)散與左西替利嗪聯(lián)合用藥一方面調(diào)節(jié)免疫機制，另一方面阻斷組胺釋放環(huán)節(jié)，能夠較好地發(fā)揮兩種藥物的協(xié)同作用，增強了臨床治療的療效，對于改善慢性蕁麻疹患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量起到重要作用。

本研究結(jié)果顯示，2組治療2周后、4周后的血清瘦素、IFN-γ水平均較治療前升高，而IgE、IL-4水平則較治療前下降；觀察組治療2周后、4周后血清瘦素、IFN-γ水平高于對照組，IgE、IL-4水平低于對照組；2組治療2周后、4周后UAS評分、DLQI評分顯著低于治療前，觀察組UAS評分及DLQI評分顯著低于對照組；觀察組治療2周后、4周后治療總有效率高于對照組；2組患者在治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示加味玉屏風(fēng)散聯(lián)合左西替利嗪治療慢性蕁麻疹能夠調(diào)節(jié)患者的免疫功能，促進機體Th1與Th2淋巴細(xì)胞之間的平衡，有利于患者的病情恢復(fù)，且2組不良反應(yīng)輕微，出現(xiàn)的常見嗜睡乏力或胃腸道不適等輕微反應(yīng)均能耐受，不影響臨床治療過程，顯示了兩者聯(lián)合用藥安全可靠。

[1] 羅婕,宋志強,鐘華. 535例慢性蕁麻疹臨床流行病學(xué)特征分析[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2011,43(22):2421-2424

[2] 李堅將,劉輝,陳狄. 針刺背俞穴加刺絡(luò)拔罐治療慢性蕁麻疹及對其血清白細(xì)胞介素4、γ干擾素和免疫球蛋白E的影響研究[J]. 中國全科醫(yī)學(xué),2011,37(28):3292-3294

[3] 韓莉,盧波,丁秋允. 鹽酸非索非那定片聯(lián)合胸腺肽對慢性蕁麻疹患者風(fēng)團及瘙癢情況的影響[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2015,43(14):2738-2741

[4] 張學(xué)軍. 皮膚性病學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:270

[5] Zuberbier T，Asero R，Bindslev-Jensen C，et al. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline:definition, classificationand diagnosis of urticaria[J]. Allergy,2009,64(10):1417-1426

[6] Maurer M，Magerl M，Metz M，et al. Revisions to the international guidelines on the diagnosis and therapy of chronic urticarial[J]. J Dtsch Dermatol Ges,2013,11(10):972

[7] Finlay AY,Khan GK. Dermatology Lift Quality Index (DLQI)-a simple practical measure for routine clinical use[J]. Clinical And Experimental Dermatology,1994,19(3):210-216

[8] 國家中醫(yī)藥管理局． 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：124-129

[9] 毛越蘋,譚國珍,張楚怡,等. 枸地氯雷他定片治療慢性特發(fā)性蕁麻疹有效性與臨床安全性分析[J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志,2014,28(9):974-976

[10] 毛治芳． 鹽酸非索非那定聯(lián)合白芍總苷治療蕁麻疹療效觀察[J]. 中華全科醫(yī)學(xué)，2012,10(10):1577-1578

[11] 陳嫚軒,劉玲玲. 抗組胺藥不同用藥方法治療慢性特發(fā)性蕁麻疹療效及患者生活質(zhì)量[J]. 中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2011,27(3):228-232

[12] 楊義成,肖海珍. 蕁麻疹患者血清IL-4,IL-17及IFN-γ水平的檢測[J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志,2014,28(11):1124-1126

[13] Godse KV,Nadkarni NJ,Jani G,et al. Fexofenadine in higher doses in chronic spontaneous urticaria[J]. Indian Dermatol Online J,2010,43(8):45-54

[14] 李麗,趙躍然,王春霞. 瘦素的免疫調(diào)節(jié)作用及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究進展[J]. 現(xiàn)代免疫學(xué),2007,21(1):77-80

[15] 彭芬，吳素因. 瘦素對肥胖哮喘兒童Th1/Th2細(xì)胞平衡影響的研究[J]. 中國免疫學(xué)雜志，2014，3(7):321-322

[16] 李雪嫣,張李峰,程衛(wèi)東,等. 玉屏風(fēng)散口服液和復(fù)芪止汗顆粒對免疫抑制小鼠的影響[J]. 中藥藥理與臨床,2013,21(6):17-20