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    加速康復(fù)外科對結(jié)直腸癌病人術(shù)后細胞免疫功能影響的Meta分析

    2018-01-23 01:20:54,,,
    循證護理 2018年1期
    關(guān)鍵詞:異質(zhì)性淋巴細胞外科

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    據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer,IARC)估計,2012年全世界約有136萬結(jié)直腸癌新發(fā)病例,居于我國惡性腫瘤發(fā)病第3位和死亡第4位[1]。目前治療結(jié)直腸癌的主要手段仍然是手術(shù)切除,手術(shù)會引起創(chuàng)傷區(qū)域釋放各種炎性介質(zhì),誘發(fā)炎癥反應(yīng),抑制機體免疫功能,增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[2]。加速康復(fù)外科(fast track surgery,FTS)是基于病人圍術(shù)期生理及心理創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)而實施的一種多學科協(xié)作的綜合醫(yī)療模式,因其具有縮短病人住院時間,促進術(shù)后恢復(fù)、降低醫(yī)療費用等特點,目前已在國內(nèi)外被廣泛應(yīng)用和推廣,其對機體免疫功能的影響也成為醫(yī)護人員研究的課題之一。近年來,國內(nèi)外有較多關(guān)于加速康復(fù)外科對結(jié)直腸癌術(shù)后細胞免疫功能影響的研究,但多是小樣本研究,且研究結(jié)果評價時間不盡一致。因此,本研究通過Meta分析的方法,探索FTS在結(jié)直腸癌病人術(shù)后細胞免疫功能的影響,以期為臨床工作提供可靠依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 文獻納入和排除標準

    1.1.1 納入標準

    ①研究類型:隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)和臨床對照試驗(controlled clinical trial,CCT),不限語種。②研究對象:年齡≥18歲;病理診斷為結(jié)腸癌或直腸癌的病人。③干預(yù)措施:FTS組病人圍術(shù)期按照FTS模式管理;傳統(tǒng)組采用傳統(tǒng)流程管理,可包含腹腔鏡或開腹兩種手術(shù)方式。④結(jié)局指標:至少包括外周血淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)、CD4+/CD8+比值中的1項及切口感染率、肺部感染率。

    1.1.2 排除標準

    ①重復(fù)發(fā)表的文獻;②非RCT、CCT、綜述、專家意見、個案報道、動物實驗;③研究對象合并嚴重其他疾病或并發(fā)癥。

    1.2 檢索策略

    計算機檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫,搜索國內(nèi)外所有有關(guān)FTS對結(jié)直腸癌病人術(shù)后細胞免疫功能影響的隨機臨床對照試驗,檢索時間為從各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年5月。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索,中文檢索詞為結(jié)直腸癌、大腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、加速康復(fù)外科、快速康復(fù)外科、快速通道外科、加強康復(fù)、免疫功能、細胞免疫、免疫等;英文檢索詞為“colorectal neoplasm”“fast track surgery”“enhanced recovery after surgery”“immunology”“cellular immunity”“immune”。

    1.3 文獻篩選與資料提取

    由2名研究者獨立對詞文獻的題目和摘要進行初篩,在排除不相關(guān)文獻后,進一步閱讀全文,以確定是否納入。對有爭議的文獻,通過討論或?qū)で蟮?方仲裁解決。制定文獻提取表,研究人員按統(tǒng)一的資料提取表提取資料,內(nèi)容包括:納入研究基本特征(題目、第1作者、發(fā)表時間等),研究對象(納入和排除標準、樣本量、年齡、性別等),干預(yù)措施,結(jié)局指標等。

    1.4 文獻質(zhì)量評價

    由2名研究人員按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0對納入研究進行獨立評價。評價內(nèi)容包括:隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者及受試者施盲、研究結(jié)果盲法評價、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源。意見不一致時通過討論或請第3方裁定解決。

    1.5 統(tǒng)計學方法

    采用RevMan 5.3軟件對資料進行Meta分析。計量資料采用均數(shù)差作為合并統(tǒng)計量;計數(shù)資料采用風險比(risk ration,RR)作為合并統(tǒng)計量。各效應(yīng)量均采用95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性通過χ2檢驗,檢驗水準為α=0.1,同時結(jié)合I2值判斷異質(zhì)性的大小。若P≥0.1,且I2≤50%,說明研究間同質(zhì)性較好,選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;若P<0.1,且I2>50%,排除臨床異質(zhì)性則選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻檢索結(jié)果

    初步檢索到相關(guān)文獻188篇,其中英文78篇,中文110篇。通過剔除重復(fù)文獻,閱讀文題和摘要,閱讀全文,最終納入9篇[2-10]隨機臨床對照試驗,其中中文8篇,英文1篇,共包括結(jié)直腸癌術(shù)后病人1 181例。篩選流程圖及結(jié)果見圖1。納入文獻基本特征見表1。

    圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

    表1 納入研究基本特征

    2.2 納入研究質(zhì)量評價(見表2)

    表2 納入研究質(zhì)量評價

    2.3 Meta分析結(jié)果

    2.3.1 外周血CD4+T淋巴細胞水平

    分別有4項[2-3,9-10]、5項[2,4,7-9]、5項[2,4-5,8,10]研究報道了術(shù)后1 d、3 d、7 d CD4+T淋巴細胞活性。經(jīng)異質(zhì)性檢驗,術(shù)后1 d,各項研究間異質(zhì)性(P>0.1,I2=42%),采用固定效應(yīng)模型分析;術(shù)后3 d、7 d各研究間存在明顯異質(zhì)性(均P<0.1,I2>50%),故采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,術(shù)后1 d、3 d、7 d兩組病人CD4+T淋巴細胞水平差異有統(tǒng)計學意義,F(xiàn)TS組優(yōu)于傳統(tǒng)組[SMD=0.27,95%(0.06,0.48),P=0.01;SMD=1.01,95%CI(0.36,1.67),P=0.003;SMD=0.91,95%CI(0.32,1.50),P=0.003]。見圖2~圖4。有2項[6,10]研究報道術(shù)后5 d CD4+T淋巴細胞水平和術(shù)后5 d CD8+T淋巴細胞水平,由于研究間異質(zhì)性較大,故不進行Meta分析,僅采用描述性分析。結(jié)果顯示,F(xiàn)TS組術(shù)后5 d CD4+T淋巴細胞水平優(yōu)于傳統(tǒng)組,差異有統(tǒng)計學意義。

    圖2 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后1 d CD4+T淋巴細胞水平比較

    圖3 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后3 d CD4+T淋巴細胞水平比較

    圖4 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后7 d CD4+T淋巴細胞水平比較

    2.3.2 CD4+/CD8+比值

    分別有3項[3,9-10]、3項[7-9]、3項[5,8,10]研究報道術(shù)后1 d、3 d、7 d CD4+/CD8+比值,經(jīng)異質(zhì)性檢驗,術(shù)后1 d、3 d、7 d各研究間無明顯異質(zhì)性(均P>0.1;I2<50%),故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,術(shù)后1 d兩組病人CD4+/CD8+比值差異無統(tǒng)計學意義[SMD=0.07,95%CI(-0.19,0.32),P=0.61],見圖5;術(shù)后3 d、7 d兩組病人CD4+/CD8+比值差異有統(tǒng)計學意義[SMD=0.89,95%CI(0.62,1.16),P<0.001;SMD=0.40,95%CI(0.15,0.64),P=0.001],見圖6、圖7。

    圖5 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后1 d CD4+/CD8+比值

    圖6 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后3 d CD4+/CD8+比值

    圖7 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后7 d CD4+/CD8+比值

    2.3.3 外周血CD8+T淋巴細胞水平

    分別有4項[2-3,9-10]研究報道術(shù)后1 d CD8+T淋巴細胞水平,異質(zhì)性檢驗顯示無明顯異質(zhì)性(I2=45%,P=0.16),見圖8。有4項[2,7-9]、4項[2,5,8,10]研究報道了術(shù)后3 d、7 d CD8+T淋巴細胞水平。經(jīng)異質(zhì)性檢驗,術(shù)后3 d、7 d各研究間異質(zhì)性較明顯(均P<0.1;I2>50%),故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示術(shù)后3 d、7 d CD8+T淋巴細胞水平差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.12,95%CI(-1.17,0.93),P=0.82;SMD=0.85,95%CI(-0.23,1.94),P=0.12]。見圖9、圖10。1項研究[10]表明FTS組術(shù)后5 d CD8+T淋巴細胞水平優(yōu)于傳統(tǒng)組,另外1項研究[6]顯示兩組術(shù)后5 d CD8+T淋巴細胞水平差異無統(tǒng)計學意義。

    圖8 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后1 d CD8+T淋巴細胞水平比較

    圖9 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后3 d CD8+T淋巴細胞水平比較

    圖10 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后7 d CD8+T淋巴細胞水平比較

    2.3.4 外周血CD3+T淋巴細胞活性

    有4項[2-3,9-10]研究報道術(shù)后1 d CD3+T淋巴細胞活性,異質(zhì)性檢驗顯示無明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=1.00),采用固定效應(yīng)模型,見圖11。有2項[2,10]研究報道了術(shù)后7 d CD3+T淋巴細胞活性。經(jīng)異質(zhì)性檢驗,異質(zhì)性較明顯(P<0.1,I2=98%),故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,術(shù)后7 d兩組病人CD3+T淋巴細胞活性差異無統(tǒng)計學意義[SMD=1.28,95%CI(-1.19,3.75),P=0.31]。見圖12。有2項[2,9]研究報道術(shù)后3 d CD3+T淋巴細胞水平,由于研究間異質(zhì)性較大,故不進行Meta分析,僅采用描述性分析。結(jié)果顯示,1項研究[2]表明FTS組術(shù)后3 d CD3+T淋巴細胞水平優(yōu)于傳統(tǒng)組,差異有統(tǒng)計學意義,另外1項研究[9]顯示兩組術(shù)后3 d CD3+T淋巴細胞水平差異無統(tǒng)計學意義。

    圖11 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后1 d CD3+T淋巴細胞水平比較

    圖12 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后7 d CD3+T淋巴細胞水平比較

    2.3.5 術(shù)后肺部感染發(fā)生率

    共有3項研究[2-3,6]比較術(shù)后肺部感染發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗,P=0.97,I2=0%,說明研究間同質(zhì)性較好,采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為RR=0.29,95%CI(0.12,0.72),P=0.008,差異有統(tǒng)計學意義。見圖13。

    圖13 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后肺部感染發(fā)生率比較

    2.3.6 術(shù)后切口感染發(fā)生率

    共有5項研究[2-3,6-7,10]比較術(shù)后切口感染發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗,P=0.99,I2=0%,說明研究間同質(zhì)性較好,采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果為RR=0.49,95%CI(0.26,0.94),P=0.03,差異有統(tǒng)計學意義。見圖14。

    圖14 FTS組與傳統(tǒng)組術(shù)后切口感染發(fā)生率比較

    3 討論

    3.1 FTS概述

    FTS也稱之為術(shù)后促進康復(fù)程序(enhanced recovery after surgery program,ERAS),是指采用有循證醫(yī)學證據(jù)的優(yōu)化圍術(shù)期管理措施,針對阻礙病人術(shù)后恢復(fù)以及誘發(fā)術(shù)后并發(fā)癥的高危因素進行干預(yù),從而加速病人的康復(fù)[2]。目前已廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌、胃癌等[11-12]外科手術(shù)中。加速康復(fù)外科主要體現(xiàn)在術(shù)前準備、術(shù)前教育,術(shù)中保暖、不常規(guī)放置腹腔引流管、液體限制,術(shù)后鎮(zhèn)痛、早期下床活動、早期經(jīng)口進食、早期拔出導尿管等措施中。

    3.2 加速康復(fù)外科應(yīng)用于結(jié)直腸癌病人的效果分析

    機體的細胞免疫是抗腫瘤免疫中極為重要的一環(huán),T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+)數(shù)目和狀態(tài)與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有研究指出,CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞和NK細胞數(shù)目與結(jié)直腸癌病人遠期生存率有直接關(guān)系[13]。CD4+T淋巴細胞為輔助性T細胞,通過識別主要組織相容性復(fù)合體-Ⅱ遞呈的多肽抗原反應(yīng)被激活,可以分泌干擾素-γ和IL-2等細胞因子參與機體抗腫瘤免疫應(yīng)答。CD8+T淋巴細胞中的殺傷性T淋巴細胞,具有特異性殺傷腫瘤細胞和抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的功能,其主要通過分泌顆粒酶使靶細胞膜穿孔和在靶細胞內(nèi)活化Caspase酶最終誘導靶細胞凋亡而進行腫瘤細胞殺傷作用[14]。CD3+T淋巴細胞數(shù)量代表總體T淋巴細胞水平,反映機體總的細胞免疫狀態(tài);CD4+/CD8+比值保持動態(tài)平衡是維持機體免疫功能穩(wěn)定的重要條件,當其比值下降,則病人的免疫功能低下[15]。Meta分析結(jié)果顯示,術(shù)后1 d、3 d、7 d CD8+T淋巴細胞活性,術(shù)后1 d、7 d CD3+T淋巴細胞活性和術(shù)后1 d CD4+/CD8+比值兩組差異無統(tǒng)計學意義,但在術(shù)后1 d、3 d、7 d FTS組CD4+T淋巴細胞和術(shù)后3 d、7 d CD4+/CD8+比值明顯高于傳統(tǒng)組。這說明,F(xiàn)TS對結(jié)直腸癌病人術(shù)后部分細胞免疫功能有保護作用,更有利于機體術(shù)后抑制腫瘤生長。在臨床實踐中,安全性始終是一個需要密切關(guān)注的問題。大量研究已從不同的角度證實了FTS的安全性和有效性。本研究也表明,F(xiàn)TS能降低術(shù)后切口感染、肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生率??赡苁怯捎贔TS通過一系列優(yōu)化組合策略,如術(shù)前健康教育、縮短術(shù)前禁食時間、不常規(guī)腸道準備、術(shù)后早期進食、早期下床、疼痛管理等,減輕了手術(shù)創(chuàng)傷對病人的應(yīng)激反應(yīng),保護了機體免疫系統(tǒng)功能,加快重要臟器功能恢復(fù)。因此,F(xiàn)TS應(yīng)用于結(jié)直腸癌病人圍術(shù)期管理,能保護病人術(shù)后部分細胞免疫功能,且減少并發(fā)癥的發(fā)生率,加快床位周轉(zhuǎn)率,有效地利用了醫(yī)療資源。

    3.3 本研究的局限

    本研究共納入9篇文獻,但多為小樣本研究,且所有文獻均未估算樣本量,可能存在檢驗效能較低的問題。由于各研究間效應(yīng)指標不盡相同,因此各效應(yīng)指標實際進行Meta分析的文獻較少,最多納入了5篇,未作“漏斗圖”分析,可能存在發(fā)表偏倚。所納入文獻各效應(yīng)指標監(jiān)測時間點不一致,導致某些數(shù)據(jù)無法進行合并,結(jié)果可靠性降低。納入文獻間異質(zhì)性較大,可能與各研究所實施的FTS項目、各指標檢測方法不盡相同以及各中心對加速康復(fù)外科方案執(zhí)行程度存在差異有關(guān),但由于原始文獻未提供可進行亞組分析的具體信息,本研究未探討其異質(zhì)性,因此結(jié)論必定偏保守。

    4 小結(jié)

    本研究結(jié)果顯示,與傳統(tǒng)圍術(shù)期管理相比,F(xiàn)TS在結(jié)直腸癌病人圍術(shù)期的應(yīng)用可以保護機體細胞免疫功能,縮短術(shù)后住院時間,減少術(shù)后感染性并發(fā)癥的發(fā)生,從而加速病人康復(fù),但鑒于受文獻質(zhì)量和數(shù)量的影響,尚需要更多大樣本、多中心隨機對照試驗加以驗證。

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