產(chǎn)后急性腎損傷的研究進(jìn)展*

徐曉楠 張 龑 綜述 趙揚(yáng)玉 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)既往也稱為急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)，是指一類與代謝廢物累積相關(guān)的以腎臟功能短時(shí)間內(nèi)急劇下降為表現(xiàn)的綜合征，臨床主要表現(xiàn)為少尿或無(wú)尿，病死率可高達(dá)50%[1]。產(chǎn)后急性腎損傷(postpartum acute kidney injury，PPAKI)是指在產(chǎn)后24 h～1周出現(xiàn)的急性腎損傷，雖然發(fā)生率低, 但由于發(fā)病急、進(jìn)展快、病死率高, 應(yīng)引起產(chǎn)科臨床高度重視，尤其是隨著高齡妊娠，各種合并癥合并妊娠的比例增加，該病發(fā)生率有增高趨勢(shì)。因此，探討PPAKI的病情特點(diǎn)，對(duì)于減少其危險(xiǎn)因素、早期診斷、積極合理治療、改善預(yù)后具有重要意義?，F(xiàn)將近年來(lái)PPAKI的診斷、病因分析及防治策略的研究進(jìn)展做一綜述。

1 診斷

2002年急性透析質(zhì)量導(dǎo)向組(acute dialysis quality initiative，ADQI)根據(jù)血清肌酐和尿量的動(dòng)態(tài)變化對(duì)腎功能受損程度制定RIFLE分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。它將腎損害的嚴(yán)重程度分為：風(fēng)險(xiǎn)、損傷、衰竭，并按照功能受損的時(shí)限將預(yù)后分為：功能受損和終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)。上述5個(gè)單詞的首字母合起來(lái)即為RIFLE。這是腎臟病史上首次“急性腎損害”的概念，肌酐清除率上升15%即被認(rèn)定為“風(fēng)險(xiǎn)”階段。但是對(duì)于腎損害的“急劇性”，RIFLE標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有描述。于是急性腎臟損傷網(wǎng)絡(luò)(acute kidney injury network,AKIN)專家組制定了針對(duì)單位時(shí)間內(nèi)血肌酐增高幅度、尿量減少程度和持續(xù)時(shí)間的AKIN標(biāo)準(zhǔn)[3]。它明確規(guī)定以48 h作為判斷病情的時(shí)間范疇，并把病情簡(jiǎn)化為三級(jí)，使臨床診斷AKI更加迅速和快捷。隨后，2012年國(guó)際改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)[4]優(yōu)化了AKI的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)布最新指南，強(qiáng)調(diào)患者需符合AKI的定義，即48 h內(nèi)血清肌酐增加≥26.5 μmol/L或超過(guò)基線值的1.5倍，或者尿量0.5 ml·kg-1·h-1持續(xù)6～12 h，之后再按照分期診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行病情評(píng)估。

由于妊娠期婦女血容量增加30%～50%，且血漿增加多于紅細(xì)胞增加，血液呈相對(duì)稀釋狀態(tài)[5]，肌酐濃度較非孕期略低，導(dǎo)致在腎損害早期，血清肌酐和尿量的變化可能并不明顯，目前尚缺乏妊娠相關(guān)AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，越來(lái)越多的研究顯示肌酐除經(jīng)腎小球排泄外，也由腎小管排泌，且隨著腎功能的下降，后者的排泄途徑更為突出，使腎功能下降70%左右時(shí)血肌酐濃度才發(fā)生變化，提示肌酐與腎損傷的情況相比明顯滯后，可能延誤腎損害的治療。因此，需要更靈敏的腎功能狀況的指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)治療。

目前，研究較多的生物學(xué)標(biāo)志物包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、胱抑素C(cystatin C)、腎損傷分子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)和白細(xì)胞介素18(interleukin-18，IL-18)等[6]。一項(xiàng)針對(duì)妊娠期高血壓患者腎損害的研究顯示，觀察組血清胱抑素C水平明顯高于正常對(duì)照組，其較尿酸和血肌酐更敏感[7]，提示相應(yīng)的標(biāo)志物有助于AKI高危因素的預(yù)測(cè)。

2 原因及發(fā)病機(jī)制

引起PPAKI原因復(fù)雜，包括產(chǎn)后出血、重癥感染、微血管病、子癇前期(preelampsia,PE)、溶血-肝酶升高-血小板減小(hemolysis,elevated liver enzymes and low platelet,HELLP)綜合征、妊娠期急性脂肪肝、原發(fā)腎損害、藥物性腎損害、梗阻性腎損害、狼瘡腎損害等。

2.1 產(chǎn)后出血

妊娠期婦女血容量增加30%～50%，可耐受一定量的出血，當(dāng)產(chǎn)后大出血超過(guò)機(jī)體代償，出現(xiàn)低血壓、失血性休克時(shí)，腎血流量減少、灌注不足，并最終導(dǎo)致急性腎小管壞死(acute renal tubular necrosis, ATN)或急性腎皮質(zhì)壞死(acute cortical necrosis, ACN)。失血性休克是我國(guó)妊娠相關(guān)AKI最主要的原因(31.8%)[8]。產(chǎn)后出血引起PPAKI研究表明，大量失血(平均2.6 L)、少尿或無(wú)尿(94%)、DIC(61%)或溶血(53%)是分娩相關(guān)ACN的主要特點(diǎn)，而最終有超過(guò)1/3的患者發(fā)展成為終末期腎病[9]。

2.2 敗血癥

敗血癥一直是發(fā)展中國(guó)家PPAKI首要原因，是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)，可發(fā)展為感染中毒性休克[10]。目前認(rèn)為膿毒癥合并AKI,并非僅僅因?yàn)槟I血流量下降所致，而是與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、一氧化氮、炎癥因子過(guò)度釋放等相關(guān)機(jī)制密切。印度一項(xiàng)基于99例PPAKI的研究表明，75%為敗血癥患者[11]。近年來(lái)，隨我國(guó)基礎(chǔ)醫(yī)療水平的提高，感染已降至PPAKI病因的第3位[8]。

2.3 血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)

TMA是指有共同特征的一類疾病，臨床表現(xiàn)為血小板降低、溶血性貧血和器官功能障礙(主要是腎臟和神經(jīng)系統(tǒng))，病理特點(diǎn)為內(nèi)皮細(xì)胞損傷和微血管血栓形成。主要分為血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopetic purpura，TTP)和溶血尿毒綜合征(hemolytic-uremic syndrome，HUS)。二者雖都能表現(xiàn)為腎損害，病因卻不同。當(dāng)PPAKI患者同時(shí)伴有血小板減少、溶血性貧血時(shí)，我們需要考慮此相關(guān)診斷。

TTP發(fā)病機(jī)制是由于血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS-13)缺乏、血管內(nèi)皮細(xì)胞的vWF釋放增多導(dǎo)致血小板異常活化，最終形成廣泛微血栓。主要表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎臟受累[12]。常見(jiàn)的TTP是獲得性，自身基因突變而導(dǎo)致的遺傳性TTP是妊娠相關(guān)TTP的主要表現(xiàn)形式[13]。產(chǎn)后TTP常為輕度腎損傷，更多表現(xiàn)為血小板進(jìn)行性下降和神經(jīng)系統(tǒng)損害。

HUS發(fā)病機(jī)制涉及編碼補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的因子缺乏、補(bǔ)體系統(tǒng)功能過(guò)度激活以及其介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷[14]。產(chǎn)后HUS為非典型HUS(atypical HUS，aHUS)，分娩時(shí)胎盤(pán)剝離致胎兒細(xì)胞游離入母體血管引起的免疫應(yīng)答，以及出血、感染本身所致的補(bǔ)體反應(yīng)，可能是誘發(fā)HUS的因素之一[15]。Huerta等[16]對(duì)22例妊娠相關(guān)aHUS的研究顯示，產(chǎn)后HUS患者大多具有補(bǔ)體相關(guān)H因子突變，且剖宮產(chǎn)術(shù)與aHUS相關(guān)。HUS所造成的腎損害發(fā)病兇險(xiǎn)，血肌酐常在短時(shí)間內(nèi)升高至2.3 mg/dl，約76%的患者將發(fā)展成為終末期腎病[17]。

ADAMTS-13基因的測(cè)定是鑒別二者的關(guān)鍵，ADAMTS-13<正常值的10%考慮為TTP。但在等待測(cè)定結(jié)果的同時(shí)，一些臨床經(jīng)驗(yàn)有助于鑒別診斷，如產(chǎn)后發(fā)生的HUS比TTP更加常見(jiàn)，靶器官損害方面，TTP更多表現(xiàn)為血小板減少和神經(jīng)精神癥狀，HUS的腎損傷更加突出[18]。

2.4 子癇前期和HELLP綜合征

孕前患糖尿病、慢性腎臟病以及慢性高血壓是子癇前期患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素[19]。發(fā)病機(jī)理與妊娠產(chǎn)物引起的異常免疫反應(yīng)有關(guān)。研究者將重度PE患者腎臟活檢的病理切片經(jīng)特異性免疫熒光抗體染色處理發(fā)現(xiàn)：在腎小球系膜區(qū)和毛細(xì)血管襻的區(qū)域有彌漫性的免疫活性物質(zhì)沉積以IgM和C4沉積為主[20]。

HELLP通常被認(rèn)為是子癇前期的一種嚴(yán)重的炎性變體。與aHUS或TTP相比，其凝血病傾向更顯著。子癇前期和HELLP僅與妊娠有關(guān)，即使出現(xiàn)腎損傷，經(jīng)對(duì)癥治療后，腎小球?yàn)V過(guò)率將隨血壓的下降在分娩后1個(gè)月內(nèi)好轉(zhuǎn)，腎臟病理完全恢復(fù)僅需3～6個(gè)月[21]。

3 治療進(jìn)展

PPAKI的治療需要多學(xué)科協(xié)作，包括婦產(chǎn)科、腎內(nèi)科、ICU等。對(duì)于確診輕型PPAKI患者，因其預(yù)后良好，僅需給予對(duì)癥支持治療，對(duì)于重癥病例應(yīng)采取積極措施。近年來(lái)，有經(jīng)血液透析和血漿置換痊愈的報(bào)道，因此，重癥患者應(yīng)盡早進(jìn)行血液透析、血漿置換或輸注新鮮冰凍血漿, 糾正酸中毒與電解質(zhì)紊亂，改善急性腎功能衰竭等綜合治療措施可明顯改善預(yù)后, 提高患者存活率。

3.1 腎臟替代治療

腎臟替代治療包括血液透析、血液濾過(guò)、血漿置換、血液灌流、腹膜透析等。目前，推薦采用持續(xù)腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)。CRRT是一種通過(guò)置換液快速、持續(xù)補(bǔ)充機(jī)體缺失的碳酸氫根，并有效清除多余水、溶質(zhì)、毒素等來(lái)替代腎功能，穩(wěn)定酸堿、電解質(zhì)平衡，且不會(huì)引起較大血流動(dòng)力學(xué)改變的血液凈化技術(shù)。CRRT的適應(yīng)證除急性AKI之外，還包括膿毒癥、多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction sydrome,MODS)、急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征等多種重癥疾病。黃雷招等[22]將CRRT應(yīng)用于32例產(chǎn)后腎衰竭的救治，27例痊愈(尿量增多、腎功能好轉(zhuǎn))，血肌酐、尿素氮、白細(xì)胞水平下降，炎癥因子IL-6、TNF-α、CRP水平亦明顯低于治療前，說(shuō)明持續(xù)床旁血濾通過(guò)吸附、濾過(guò)等功能有效清除炎癥因子，緩解腎損傷。目前，尚缺乏CRRT開(kāi)始治療的時(shí)機(jī)、模式和劑量方面的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Ward等[23]將100例KDIGO分期2期(NGAL≥400 μg/L)的AKI患者隨機(jī)分成2組，分別行早期CRRT(達(dá)到AKI 2期診斷標(biāo)準(zhǔn)后12 h內(nèi)開(kāi)始CRRT)和標(biāo)準(zhǔn)CRRT(尿素氮>40 mmol/L或氧合指數(shù)<150 mm Hg 時(shí)行CRRT)，2組患者死亡率并無(wú)明顯差異(P>0.05)，且標(biāo)準(zhǔn)CRRT組中約30%患者最終未行CRRT。也有研究者得到不同結(jié)果：Zarbock等[24]報(bào)道早期CRRT組(達(dá)到AKI 2期標(biāo)準(zhǔn)8 h內(nèi)行CRRT)比晚期CRRT組(達(dá)到AKI 3期標(biāo)準(zhǔn)12 h 內(nèi)行CRRT)90 d病死率明顯降低(HR=0.66，95%CI：0.45～0.97，P=0.03)?？梢?jiàn)，對(duì)于PPAKI患者CRRT治療時(shí)機(jī)的選擇，尚需進(jìn)一步研究。

3.2 限制性液體復(fù)蘇

1992年Stern等[25]首次提出限制性液體復(fù)蘇概念，指在治療失血性休克時(shí)，通過(guò)控制輸液速度和容量，維持能夠保證重要臟器供應(yīng)的低水平血壓，從而使機(jī)體充分發(fā)揮自身復(fù)蘇的代償作用。meta分析[26]顯示相比傳統(tǒng)復(fù)蘇方式，限制性液體復(fù)蘇能夠明顯降低失血性休克患者的多器官功能障礙的發(fā)生率(RR= 0.37，95%CI：0.21～0.66，P=0.0008)。但關(guān)于最佳血壓水平仍存在爭(zhēng)議。歐洲指南[27]建議出血早期目標(biāo)收縮壓維持在80～100 mm Hg，合并失血性休克時(shí)平均動(dòng)脈壓維持在≥80 mm Hg。羅玉龍等[28]報(bào)道限制性液體復(fù)蘇組(維持平均動(dòng)脈壓50～70 mm Hg)比充分液體復(fù)蘇組(維持平均動(dòng)脈壓80 mm Hg以上)MODS發(fā)生率低(10% vs. 26%，P<0.05)。難治性產(chǎn)后出血的研究[29]表明，觀察組(限制性補(bǔ)液，維持舒張壓50～60 mm Hg)比對(duì)照組(快速補(bǔ)液，應(yīng)用血管活性物質(zhì)維持舒張壓70 mm Hg以上)平均出血量(1972 ml vs. 2745 ml)、輸血量(1226 ml vs. 2461 ml)、肌酐值(108 μmol/L vs. 155 μmol/L)明顯降低(P<0.05)。說(shuō)明限制性液體復(fù)蘇對(duì)產(chǎn)后AKI的防治確有積極意義，但目標(biāo)血壓水平還需更多討論。

3.3 原發(fā)病的治療

要針對(duì)引起PPAKI的腎前性、腎性與腎后性因素給予積極治療，解除原發(fā)病因，才能為后續(xù)治療提供保障。

腎前因素如產(chǎn)后大出血等導(dǎo)致血容量減少或休克，應(yīng)控制出血、維持循環(huán)血量，子癇前期患者應(yīng)及時(shí)解痙、合理降壓。氨甲環(huán)酸常被用于產(chǎn)后出血患者。由于氨甲環(huán)酸完全經(jīng)腎小球代謝，氨甲環(huán)酸的使用時(shí)間與腎小球?yàn)V過(guò)率下降有關(guān)[30]，因此，臨床醫(yī)生顧慮其腎功能損害潛在風(fēng)險(xiǎn)。但近期研究顯示早期使用氨甲環(huán)酸能夠顯著降低死亡率及開(kāi)腹手術(shù)幾率，并且不增加血栓、腎損傷等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，建議一旦產(chǎn)后出血明確應(yīng)盡早使用氨甲環(huán)酸[31]。腎性原因主要是各種原因?qū)е碌哪摱景Y性流產(chǎn)、急性腎盂腎炎、TMA等。對(duì)于膿毒血癥的患者，應(yīng)尋找感染源并及時(shí)進(jìn)行微生物培養(yǎng)，抗生素使用前至少要獲得2個(gè)血培養(yǎng)和其他培養(yǎng)標(biāo)本，包括尿液、陰道分泌物、切口、呼吸道分泌物或可能為感染源的其他體液。同時(shí)，盡快行影像學(xué)檢查以早期確定潛在的感染部位，早期抗感染治療(1 h內(nèi)給藥)推薦初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案，采用覆蓋所有可能致病菌且在疑似感染源組織內(nèi)能達(dá)到有效濃度的單藥或多藥聯(lián)合治療。一旦有明確病原學(xué)依據(jù)，應(yīng)考慮降階梯治療策略[32]。對(duì)于TMA，依庫(kù)麗珠單抗是補(bǔ)體C5的人源化單克隆抗體，阻止C5的裂解，從而減少末端補(bǔ)體組分C5a和膜攻擊復(fù)合物(C5B-C9)的產(chǎn)生，從而降低aHUS中微血管血栓形成和內(nèi)皮損傷的程度[33]。前瞻性病例研究顯示在血液學(xué)和腎臟參數(shù)方面，依庫(kù)麗珠單抗優(yōu)于血漿治療aHUS[34]。腎后因素極其少見(jiàn)，主要為醫(yī)源性損傷輸尿管和膀胱，應(yīng)及時(shí)探查、修補(bǔ)。

4 小結(jié)

隨著對(duì)PPAKI認(rèn)識(shí)的深入，期待更敏感預(yù)測(cè)和評(píng)估PPAKI的標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。同時(shí)，需要制定更加詳細(xì)的針對(duì)不同病因的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，大規(guī)模、多中心的RCT將有助于我們更加深入地了解不同病因PPAKI的機(jī)制和表現(xiàn)，并由此采取更加針對(duì)、有效的防治策略。

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