胰頭癌患者腸系膜上動(dòng)脈影像學(xué)邊界的病理學(xué)分析

魯 蒙 原春輝 張鈴福 彭 穎 陶連元 郭麗梅 修典榮

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普通外科，北京 100191)

腸系膜上動(dòng)脈(superior mesenteric artery，SMA)的邊界特征與胰頭癌的可切除性及術(shù)后生存狀況密切相關(guān)[1～3]。可切除胰頭癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一即為SMA未受腫瘤侵犯[3]，SMA切緣是胰頭癌切除標(biāo)本中環(huán)周切緣的重要組成部分，其陽(yáng)性與否是評(píng)估術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[4]。胰頭神經(jīng)叢第Ⅱ部(plexus pancreaticus capitalis Ⅱ，PPC-Ⅱ)分布于SMA右側(cè)與胰腺鉤突之間，是胰頭癌最常見(jiàn)的胰腺外神經(jīng)侵犯部位[5,6]，該部位神經(jīng)侵犯可導(dǎo)致SMA切緣陽(yáng)性，與術(shù)后腫瘤的早期復(fù)發(fā)有關(guān)，具有較差的預(yù)后[3,7,8]。

腹部增強(qiáng)CT在胰頭癌可切除性及胰腺外神經(jīng)叢侵犯評(píng)估方面具有重要價(jià)值[9,10]。對(duì)于SMA未受侵犯的“可切除胰頭癌”，SMA的邊界在腹部增強(qiáng)CT中表現(xiàn)為不同特征。正常情況下，SMA周圍為清晰的脂肪密度影，提示無(wú)神經(jīng)侵犯。SMA周圍脂肪密度影消失、被毛糙軟組織影替代被認(rèn)為是胰頭神經(jīng)叢侵犯的重要特征[11，12]。我科2016年以來(lái)常規(guī)收集胰頭癌患者的PPC-Ⅱ組織并在病理科行HE染色，分析該部位神經(jīng)叢病變情況。與文獻(xiàn)報(bào)道不同，腹部增強(qiáng)CT中表現(xiàn)為毛糙SMA邊界的胰頭癌患者，病理結(jié)果提示PPC-Ⅱ神經(jīng)侵犯發(fā)生率較低。Zhang等[13]研究認(rèn)為胰頭癌內(nèi)存在副交感神經(jīng)增生現(xiàn)象，與腫瘤的出芽和預(yù)后有關(guān)。本研究對(duì)PPC-Ⅱ行免疫組化染色分析，旨在探究SMA的影像學(xué)邊界特征與PPC-Ⅱ中副交感神經(jīng)增生之間的關(guān)系。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1～12月22例胰頭癌由我科同一手術(shù)醫(yī)師組施行開(kāi)腹根治性胰十二指腸切除術(shù)作為研究對(duì)象。男10例，女12例。年齡45～81歲，(65±9)歲。術(shù)前CA19-9 0.6～5201.0 U/ml，中位數(shù)167.7 U/ml(我院正常值0～39 U/ml)。3例術(shù)中探查靜脈受侵，行腸系膜上靜脈或門(mén)靜脈切除重建術(shù)。術(shù)后電話、門(mén)診隨訪，隨訪截止2017年6月，隨訪時(shí)間1～18個(gè)月，中位隨訪時(shí)間10個(gè)月。所有患者的死亡均與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理證實(shí)為胰腺導(dǎo)管腺癌；②行開(kāi)腹根治性胰十二指腸切除術(shù)，切除標(biāo)本的總體切緣為鏡下切緣陰性(R0)或肉眼切緣陰性(R1)；③術(shù)前腹部增強(qiáng)CT判斷為SMA未受腫瘤侵犯的“可切除胰腺癌”。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他病理類型胰頭及周圍腫瘤，如壺腹周圍癌、膽總管下段癌、胰腺導(dǎo)管內(nèi)黏液癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等；②術(shù)中冰凍病理證實(shí)為肉眼切緣陽(yáng)性(R2)，行全胰切除術(shù)；③術(shù)前腹部增強(qiáng)CT判斷為SMA受侵犯的“臨界可切除胰腺癌”。

1.2 方法

術(shù)前均行腹部增強(qiáng)CT檢查，采用德國(guó)Siemens公司64排螺旋CT儀器，掃描層厚為3 mm。觀察腹部增強(qiáng)CT動(dòng)脈期內(nèi)SMA自腹主動(dòng)脈發(fā)出后4 cm走行區(qū)域內(nèi)的組織層面，關(guān)注每個(gè)橫斷面上SMA周圍區(qū)域(主要為SMA右側(cè)180°范圍內(nèi)血管與鉤突之間)的組織密度差異，并測(cè)量5 mm2范圍內(nèi)的平均組織CT值。根據(jù)文獻(xiàn)[14]報(bào)道及臨床經(jīng)驗(yàn)，以-20 Hu為界，將病例分為SMA邊界清晰組和SMA邊界毛糙組。前者在SMA走行區(qū)域內(nèi)邊界清晰，各層面CT值均低于-20 Hu，表現(xiàn)為脂肪密度影(圖1A)；后者在SMA走行區(qū)域呈現(xiàn)連續(xù)、不規(guī)則的稍高密度軟組織毛糙密度影，軟組織CT值大于-20 Hu(圖1B)。

胰十二指腸切除術(shù)中常規(guī)行PPC-Ⅱ清掃(圖2A)。術(shù)中探查SMA右側(cè)與鉤突之間的神經(jīng)纖維組織，緊貼SMA右側(cè)仔細(xì)解剖，以絲線標(biāo)記SMA根部的神經(jīng)叢組織，將SMA的前方、右側(cè)和后方完整游離，從而將胰腺鉤突部以及PPC-Ⅱ自SMA右側(cè)壁完整銳性分離，達(dá)到骨骼化SMA右側(cè)壁的效果(圖2B)。將PPC-Ⅱ距鉤突邊緣約5 mm處平行離斷，自SMA根部開(kāi)始，每隔1 cm切取組織，分別獲得距SMA根部1～4 cm處的神經(jīng)組織。每塊神經(jīng)叢組織塊大小約2 mm×2 mm×2 mm，行石蠟包埋制成切片。

對(duì)石蠟切片分別進(jìn)行HE染色、免疫組化染色。免疫組化染色采用抗囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的兔多克隆抗體(VAChT，1∶100，ab-68984；Abcam，CA，USA)作為第一抗體。將石蠟切片使用二甲苯進(jìn)行脫蠟及再次水化處理，通過(guò)浸潤(rùn)在高壓滅菌器內(nèi)10 mmol/L檸檬酸鈉緩沖液(pH 6.0)中進(jìn)行抗原修復(fù)。此后經(jīng)3%過(guò)氧化氫及甲醛處理封閉內(nèi)源性過(guò)氧化物酶活性，使用1%牛血清白蛋白阻止非特異性結(jié)合。然后加入VAChT進(jìn)行孵育，置于4 ℃冰箱內(nèi)過(guò)夜。經(jīng)磷酸鹽緩沖液(PBS)洗脫后，依次加入生物酰化的第二抗體、鏈霉親和素-辣根過(guò)氧化物酶復(fù)合物孵育。在3,3-二氨基聯(lián)苯胺中浸泡6 min，經(jīng)10%蘇木精復(fù)染，脫水后封片。陰性對(duì)照以PBS液代替第一抗體(VAChT)。此后切片經(jīng)病理科醫(yī)師分析取得染色結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)包括病理學(xué)和早期預(yù)后指標(biāo)。

病理學(xué)指標(biāo)：HE染色常規(guī)描述PPC-Ⅱ的主要構(gòu)成成分、腫瘤神經(jīng)侵犯情況。免疫組化染色主要分析PPC-Ⅱ中副交感神經(jīng)增生情況。計(jì)數(shù)同一病例在距離SMA不同距離的4個(gè)標(biāo)記處PPC-Ⅱ內(nèi)副交感神經(jīng)纖維數(shù)目，以其總和作為該病例最終的副交感神經(jīng)纖維數(shù)目。同時(shí)收集腫瘤主體的病理結(jié)果，包括腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、脈管內(nèi)癌栓、神經(jīng)侵犯、腫瘤分化程度等。

術(shù)后腫瘤分期采用2016年發(fā)布的AJCC第8版分期系統(tǒng)[15]。Matsumoto等[16]報(bào)道根治性手術(shù)后6個(gè)月內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的胰腺癌，生存期8～9個(gè)月，5年生存率幾乎為0，故本研究統(tǒng)計(jì)術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的生存及腫瘤復(fù)發(fā)情況作為早期死亡及復(fù)發(fā)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床病理學(xué)特征

SMA邊界清晰組9例，男3例，女6例。年齡(65.7±8.7)歲。SMA右側(cè)區(qū)域組織動(dòng)脈期CT值平均-53.4 Hu(-86.4～-23.9 Hu)。術(shù)前CA19-99.7～5201.0 U/ml，中位數(shù)153.4 U/ml。無(wú)術(shù)中聯(lián)合血管切除重建。低分化腺癌2例，其余7例為高分化和中分化腺癌；R1切除6例，其余3例R0切除；SMA切緣陽(yáng)性3例；腫瘤內(nèi)神經(jīng)侵犯及脈管癌栓分別為8、2例。腫瘤最大徑為(3.2±1.2)cm，pT38例，pN14例，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為4、5、0例。無(wú)早期死亡及復(fù)發(fā)。

SMA邊界毛糙組13例，男7例，女6例。年齡(65.2±10.0)歲。SMA右側(cè)區(qū)域組織動(dòng)脈期CT值平均-11.4 Hu(-15.7～53.0 Hu)。術(shù)前CA19-9 0.6～1914.0 U/ml，中位數(shù)234.9 U/ml。術(shù)中聯(lián)合血管切除重建3例。低分化腺癌10例，其余3例高分化和中分化腺癌；R1切除8例，其余5例R0切除；SMA切緣陽(yáng)性3例；腫瘤內(nèi)神經(jīng)侵犯及脈管癌栓分別12、4例。腫瘤最大徑(3.1±1.4)cm，pT36例，pN16例，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為2、6、5例。早期死亡6例，早期復(fù)發(fā)4例。

2組患者年齡、性別、CA19-9、聯(lián)合血管切除、腫瘤大小、T分期、N分期、AJCC分期、R1切除、SMA切緣陽(yáng)性、神經(jīng)侵犯、脈管癌栓、早期復(fù)發(fā)等臨床病理學(xué)特征均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，腫瘤分化程度(P=0.027)、早期死亡(P=0.046)存在顯著差異。低分化腺癌和術(shù)后早期死亡在SMA邊界毛糙患者中比例更高(表1)。

2.2 PPC-Ⅱ病理學(xué)分析

PPC-Ⅱ的HE染色結(jié)果顯示僅1例存在該部位的神經(jīng)侵犯現(xiàn)象，CT上表現(xiàn)為毛糙的SMA邊界,其余患者在HE染色切片中僅發(fā)現(xiàn)不同形狀特征的神經(jīng)纖維，并未見(jiàn)神經(jīng)侵犯。2組患者PPC-Ⅱ神經(jīng)侵犯上無(wú)顯著差異性(P=1.000)

100倍光學(xué)顯微鏡下免疫組化染色后的PPC-Ⅱ呈現(xiàn)不同形狀及斷面的特殊染色的副交感神經(jīng)纖維，在不同患者中分布密集程度不同(圖3)。22例PPC-Ⅱ中副交感神經(jīng)纖維數(shù)目為5～60條，(23.3±14.4)條，其中SMA邊界清晰組患者副交感神經(jīng)纖維數(shù)目為(14.8±4.0)條，SMA邊界毛糙組患者副交感神經(jīng)纖維數(shù)目為(29.2±16.1)條。不同SMA邊界特征之間PPC-Ⅱ中副交感神經(jīng)纖維數(shù)目存在顯著差異(P=0.017)，SMA邊界清晰者副交感神經(jīng)纖維數(shù)目顯著少于SMA邊界毛糙者(表1)。

3 討論

胰頭癌是惡性程度極高的消化道腫瘤，以切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)死亡率高為主要特征，預(yù)后極差。部分胰頭癌患者行根治性胰十二指腸切除術(shù)后仍舊出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)或死亡，表明胰頭癌的生物學(xué)行為存在多樣性。目前，胰頭癌的惡性程度可通過(guò)切除標(biāo)本的病理學(xué)檢查進(jìn)行判斷，根據(jù)腫瘤侵犯范圍、腫瘤大小、淋巴結(jié)和臟器轉(zhuǎn)移情況等進(jìn)行腫瘤分期。神經(jīng)侵犯是判斷胰頭癌預(yù)后的重要指標(biāo)。PPC-Ⅱ自SMA右側(cè)神經(jīng)節(jié)發(fā)出，神經(jīng)纖維向胰腺鉤突側(cè)走行，主要分布在SMA自腹腔干根部發(fā)出后3～4 cm范圍內(nèi)的右側(cè)區(qū)域，是胰頭癌最常見(jiàn)的胰腺外神經(jīng)侵犯部位，也是胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡的重要原因[17]。在腹部增強(qiáng)CT中，SMA右側(cè)正常的脂肪密度影消失、被軟組織密度影替代被認(rèn)為是該部位神經(jīng)叢存在腫瘤侵犯的影像學(xué)特征[11，12，18]，可通過(guò)術(shù)前腹部增強(qiáng)CT檢查中SMA周圍邊界特征來(lái)判斷是否存在胰腺外神經(jīng)侵犯，從而預(yù)測(cè)胰頭癌的生物學(xué)行為。但本組單獨(dú)送檢的PPC-Ⅱ組織術(shù)后病理分析表明毛糙的SMA邊界與PPC-Ⅱ神經(jīng)侵犯并非完全對(duì)應(yīng)，與文獻(xiàn)[11，12]報(bào)道矛盾，提示在術(shù)前腹部增強(qiáng)CT中，毛糙的SMA邊界可能預(yù)示PPC-Ⅱ的其他病理學(xué)變化。

圖1 SMA邊界的CT影像學(xué)特征 A. 病例1，胰頭癌，男，56歲。腹部增強(qiáng)CT動(dòng)脈期顯示胰頭部腫瘤(虛線框內(nèi))位于鉤突，SMA(短箭頭)周圍為清晰的脂肪密度影(長(zhǎng)箭頭)；B. 病例2，胰頭癌，女，63歲。腹部增強(qiáng)CT動(dòng)脈期顯示胰頭部腫瘤(虛線框內(nèi))位于鉤突，SMA(短箭頭)右側(cè)可見(jiàn)區(qū)別于脂肪密度的毛糙狀組織陰影(長(zhǎng)箭頭) 圖2 PPC-Ⅱ神經(jīng)取材示意圖 A.胰腺鉤突移除后，血管拉鉤將SMV拉至左側(cè)，顯露出SMA右側(cè)壁,將PPC-Ⅱ組織自SMA右側(cè)壁銳性剝離；B．SMA右側(cè)壁骨骼化后手術(shù)創(chuàng)面(SMA：腸系膜上動(dòng)脈；SMV：腸系膜上靜脈；IVC：下腔靜脈；黑色箭頭：胰腺斷面) 圖3 副交感神經(jīng)纖維經(jīng)免疫組化染色后呈黃色深染結(jié)構(gòu) A.病例1低倍鏡視野(×10)可見(jiàn)副交感神經(jīng)聚集區(qū)域少;B.A中方框內(nèi)區(qū)域在高倍鏡視野(×100)下可見(jiàn)副交感神經(jīng)纖維分布稀疏(箭頭)，神經(jīng)周圍可見(jiàn)空泡狀脂肪結(jié)構(gòu)。C.病例2低倍鏡視野(×10)可見(jiàn)副交感神經(jīng)聚集區(qū)域多;D.C中方框內(nèi)區(qū)域在高倍鏡視野(×100)下可見(jiàn)副交感神經(jīng)纖維分布密集，呈不同形態(tài)及斷面

組別年齡(歲)性別男女CA19-9(U/ml)*聯(lián)合血管切除神經(jīng)侵犯脈管內(nèi)癌栓SMA邊界清晰組(n=9)65.7±8.736153.4(9.7～5201.0)082SMA邊界毛糙組(n=13)65.2±10.076234.9(0.6～1914.0)3124t(χ2,Z)值t=0.021Z=-0.334P值0.9050.415**0.7440.240**1.000**1.000**組別PPC-Ⅱ腫瘤侵犯(例)PPC-Ⅱ副交感神經(jīng)纖維(條)腫瘤最大徑(cm)pT3pN1SMA邊界清晰組(n=9)014.8±4.03.2±1.284SMA邊界毛糙組(n=13)129.2±16.13.1±1.466t(χ2,Z)值t=-2.610t=0.174P值1.000**0.0170.8630.074**1.000**組別AJCC分期(例)123低分化腺癌(例)總體切緣陽(yáng)性(例)SMA切緣陽(yáng)性(例)早期死亡(例)早期復(fù)發(fā)(例)SMA邊界清晰組(n=9)45026300SMA邊界毛糙組(n=13)265108364t(χ2,Z)值χ2=5.202P值0.0740.027**1.000**0.655**0.046**0.115**

*數(shù)據(jù)偏態(tài)分布，用中位數(shù)(最大值～最小值)表示

**Fisher精確檢驗(yàn)

副交感神經(jīng)增生是胰頭癌腫瘤微環(huán)境內(nèi)的一種形態(tài)學(xué)現(xiàn)象，表現(xiàn)為副交感神經(jīng)纖維在腫瘤基質(zhì)內(nèi)的分布，可發(fā)生在腫瘤內(nèi)、胰腺內(nèi)或胰腺外等。胰頭癌存在不同程度的副交感神經(jīng)增生現(xiàn)象，可能誘導(dǎo)腫瘤出芽，繼而導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)、播散行為[13]。在SMA切緣部位的神經(jīng)叢亦容易發(fā)生腫瘤出芽，導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[19]。因此，副交感神經(jīng)增生可能與胰頭癌的腫瘤出芽現(xiàn)象有關(guān)，易引發(fā)胰頭癌的復(fù)發(fā)、播散、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，是潛在反映胰頭癌生物學(xué)行為的指標(biāo)。故本研究對(duì)位于SMA切緣部位的PPC-Ⅱ進(jìn)行副交感神經(jīng)的免疫組化染色，探究該部位神經(jīng)叢是否存在副交感神經(jīng)增生現(xiàn)象。病理分析結(jié)果表明，所有患者的PPC-Ⅱ標(biāo)本中均存在不同程度的副交感神經(jīng)增生，SMA邊界清晰患者PPC-Ⅱ中副交感神經(jīng)纖維數(shù)目為(14.8±4.0)條，顯著少于SMA邊界毛糙患者(29.2±16.1)條，不同SMA邊界特征PPC-Ⅱ中副交感神經(jīng)增生程度具有明顯差異性(P=0.017)，提示副交感神經(jīng)增生活躍是腹部增強(qiáng)CT中SMA邊界毛糙的可能原因。

自主神經(jīng)系統(tǒng)(交感神經(jīng)、副交感神經(jīng))在胰腺癌中的作用已有相關(guān)研究闡述。神經(jīng)增生不僅指神經(jīng)纖維在胰腺外的分布生長(zhǎng)[13]，也反映腫瘤細(xì)胞與神經(jīng)纖維之間的相互促進(jìn)作用。腫瘤處于新生長(zhǎng)的自主神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)中，可引起神經(jīng)病變或“神經(jīng)重塑”，其病變類型多樣，包括神經(jīng)增生、神經(jīng)增殖、神經(jīng)炎癥及常見(jiàn)的神經(jīng)侵犯等[20～22]。本研究中SMA邊界毛糙者PPC-Ⅱ發(fā)生神經(jīng)侵犯的概率較低(7.7%，1/13)，但存在較活躍的副交感神經(jīng)增生現(xiàn)象，副交感神經(jīng)纖維數(shù)目顯著高于SMA邊界清晰者，表明神經(jīng)增生與神經(jīng)侵犯可能均為胰腺癌神經(jīng)病變的類型，在不同患者中存在不同的表達(dá)方式。另外，神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)同樣可以調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)出芽，在腫瘤由局部到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切關(guān)聯(lián)。SMA邊界毛糙組術(shù)后早期病死率(46.2%，6/13)明顯高于SMA邊界清晰組(0%，0/9)(P=0.046)。2組腫瘤分化程度也存在明顯差異(P=0.027)，低分化腺癌在SMA邊界毛糙者中的比例更高,提示毛糙的SMA邊界可能預(yù)示更差的預(yù)后和更高的腫瘤惡性程度。

PPC-Ⅱ的病理研究有助于發(fā)現(xiàn)胰頭癌早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)制，了解神經(jīng)病變?cè)谡{(diào)控腫瘤出芽、播散中的作用。同時(shí)，研究SMA在術(shù)前影像學(xué)中的邊界特征與PPC-Ⅱ病理結(jié)果的關(guān)系，有助于術(shù)前對(duì)胰頭癌患者進(jìn)行預(yù)后分層，對(duì)患者進(jìn)行更好的治療決策。對(duì)于SMA邊界毛糙的患者，根治性手術(shù)可能不會(huì)給患者預(yù)后帶來(lái)收益，術(shù)前新輔助治療或其他治療方案是潛在的治療方案，但需要進(jìn)一步研究[8,23]。

本研究存在一些不足。首先，樣本數(shù)較少，無(wú)法進(jìn)行多因素分析，故無(wú)法判斷SMA邊界特征與各臨床病理學(xué)特征有無(wú)相關(guān)性，預(yù)后分析也存在一定限制，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)目行免疫組化染色。其次，在PPC-Ⅱ的免疫組化染色分析中，缺乏正常人對(duì)照結(jié)果，無(wú)法對(duì)比SMA邊界清晰組與正常人是否存在副交感神經(jīng)增生程度的差別。后期可通過(guò)尸體解剖研究獲得相關(guān)證據(jù)。同時(shí)，副交感神經(jīng)纖維粗細(xì)、神經(jīng)纖維周圍淋巴細(xì)胞增生、交感神經(jīng)增生等其他病理特征仍需要進(jìn)一步染色分析。

總之，術(shù)前腹部增強(qiáng)CT中SMA邊界毛糙現(xiàn)象不限于胰頭神經(jīng)叢的腫瘤侵犯，還預(yù)示其他類型神經(jīng)病變，例如活躍的副交感神經(jīng)增生等，這些特征均與較差的預(yù)后有潛在的關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步對(duì)PPC-Ⅱ進(jìn)行多種免疫組化染色分析、擴(kuò)大樣本量，探究其他可能的神經(jīng)病變與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系，對(duì)明確胰頭癌腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)制，探索新的治療方案都有重大的意義。

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