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    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎晝夜節(jié)律異常與時間治療研究進(jìn)展①

    2018-01-23 20:06:06吳沅皞
    中國免疫學(xué)雜志 2018年9期
    關(guān)鍵詞:節(jié)律細(xì)胞因子炎性

    金 玥 吳沅皞 張 磊 劉 維

    (天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津300193)

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種以小關(guān)節(jié)對稱性受累為主、可致畸、致殘的慢性自身免疫性疾病,以滑膜炎癥為主要病理特征,目前發(fā)病機(jī)制尚不明確,治療以改善臨床癥狀、控制疾病活動、延緩病情進(jìn)展為主。已有研究表明,RA存在異常的晝夜節(jié)律表現(xiàn)[1,2],臨床癥狀上表現(xiàn)為晨起明顯的關(guān)節(jié)僵硬和腫痛。Semerano等[3]發(fā)現(xiàn)RA患者掌指關(guān)節(jié)超聲信號早晨較高,下午和夜間逐漸降低,具有明顯的晝夜節(jié)律性,且與疾病活動度呈正相關(guān)。由于關(guān)節(jié)晨僵會導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動受限,與疾病活動非常相關(guān),故而晨僵的評估和管理,直接影響患者的工作、生活及幸福感的獲得,晨僵還會導(dǎo)致提早退休等,給患者帶來經(jīng)濟(jì)損失[4-6]。因此,研究RA患者異常的晝夜節(jié)律性,以及探索相應(yīng)的治療,都有助于優(yōu)化RA患者的治療,改善其致畸、致殘的預(yù)后。本文擬從RA晝夜節(jié)律異常的表現(xiàn)及相應(yīng)的治療方面,總結(jié)綜述如下。

    1 晝夜節(jié)律產(chǎn)生與反饋回路的分子機(jī)制

    晝夜節(jié)律普遍存在于哺乳動物中。隨著晝夜更替、季節(jié)變化,視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞接收光線變化產(chǎn)生的光信號,再通過視網(wǎng)膜下丘腦束(Retinohypoth-alamic tract,RHT)直接傳遞給視覺交叉上核(Suprachiasmatic nucleus,SCN)。SCN作為中央時鐘,能獨(dú)立驅(qū)動所有晝夜節(jié)律,如體溫、心率、血壓、入睡-覺醒、荷爾蒙分泌等周期性變化,并利用反饋調(diào)節(jié)來維持機(jī)體內(nèi)在的協(xié)調(diào)與外部的統(tǒng)一[7]。在一些情況下,晝夜節(jié)律與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),如果晝夜節(jié)律出現(xiàn)異常,可能會導(dǎo)致代謝綜合征、心血管疾病、糖尿病、腸易激綜合征、前列腺癌、超敏反應(yīng)等[8-10]。

    在分子水平上,生物節(jié)律鐘由一系列相互作用的晝夜節(jié)律基因組成,如period (Per)1、Per2、Per3、Bmal、Clock、ROR、REV-ERB、Cryptochrome (Cry)等。研究表明,機(jī)體內(nèi)的晝夜節(jié)律活動機(jī)制主要存在2條關(guān)聯(lián)反饋回路[7]。一條以Clock基因與Bmal基因為主,其編碼的Clock/Bmal蛋白與E-BOX結(jié)合,激活相關(guān)基因Per、Cry、REV-ERB、ROR的轉(zhuǎn)錄,而Per與Cry基因則經(jīng)過翻譯形成PER/CRY二聚體,進(jìn)入細(xì)胞核反饋,抑制Clock/Bmal激活,直到PER/CRY二聚體降解后抑制功能減弱,Clock/Bmal開始新的轉(zhuǎn)錄-激活通路;另一條反饋回路以ROR與REV-ERB為主,ROR/REV-ERB蛋白與Bmal的啟動因子RORE競爭細(xì)胞核上的受體,當(dāng)ROR/REV-ERB蛋白增多時,RORE結(jié)合力下降,RORE啟動Bmal作用減弱,從而起到相應(yīng)的反饋?zhàn)饔谩?/p>

    2 RA在細(xì)胞因子、褪黑素、激素水平、能量物質(zhì)方面的晝夜變化

    2.1促炎因子的夜間異常升高與RA RA作為一種自身免疫紊亂的炎性疾病,血液中的炎性因子在疾病活動、進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)-6作為一種多效性細(xì)胞因子,是RA的主要致炎因子之一,其升高水平與RA的疾病活動度及關(guān)節(jié)影像學(xué)破壞程度呈正相關(guān)[11,12]。

    Perry等[13]研究表明,健康人的血清促炎性細(xì)胞因子水平全天維持在較低水平,而RA患者促炎性細(xì)胞因子IL-6水平從夜間10:00開始升高,清晨7:00達(dá)到峰值,且與晨僵程度呈正相關(guān)。而RA患者抗炎因子皮質(zhì)醇(Cortisol,CS) 水平最低值出現(xiàn)時間較IL-6 升高時間晚3 h,達(dá)峰值時間較IL-6達(dá)峰時間晚40 min。提示促炎性細(xì)胞因子的升高,抗炎性細(xì)胞因子水平降低導(dǎo)致炎癥加重,抗炎作用減弱可能是導(dǎo)致RA晨僵出現(xiàn)的原因。在RA患者IL-1、IL-2、IL-12、腫瘤壞死因子α(Tumour necrosis factor α,TNF-α)等細(xì)胞因子也觀察到了類似的規(guī)律,即在夜間血清濃度開始升高,清晨濃度達(dá)到高峰,中午以后維持在較低的水平[14]。也有研究指出,炎性因子的也會影響生物節(jié)律鐘的表達(dá)。Yoshida等[15]研究指出,TNF-α能通過促進(jìn)RA滑膜細(xì)胞Ca2+內(nèi)流途徑誘導(dǎo)Bmal過表達(dá)。

    2.2褪黑素水平波動與RA 褪黑素作為一種主要由松果體在夜間分泌的荷爾蒙,對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生多種影響,具有強(qiáng)大的抗氧化作用,能清除自由基,抑制一氧化氮,亦能激活免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子、抑制成纖維滑膜細(xì)胞的增殖等[16]。目前,褪黑素對RA的影響存在爭議。

    一些研究指出,在RA炎癥過程中褪黑素可能起促炎作用。動物實驗研究發(fā)現(xiàn),摘除松果體的小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病較慢,病情更輕,提示褪黑素具有促炎作用。Forrest等[17]將75例RA患者隨機(jī)分為口服10 mg褪黑素的治療組與口服安慰劑的對照組,發(fā)現(xiàn)在治療組中炎癥指標(biāo)如紅細(xì)胞沉降率(Erythrocte sedimentation rate,ESR)、新蝶呤升高。Sulli等[18]對比了RA患者與健康對照組的褪黑素晝夜波動水平發(fā)現(xiàn),RA患者的褪黑素水平從夜間8:00至凌晨逐漸升高,在午夜達(dá)到峰值,隨后達(dá)到平臺期,穩(wěn)定持續(xù)2~3 h左右,而健康對照組出現(xiàn)褪黑素峰值的時間比RA患者組至少晚了2 h,并且沒有觀察到平臺期。兩組褪黑素濃度均在凌晨2:00后降低,降低情況類似,早晨8:00時RA患者組濃度高于健康對照組。提示RA患者中褪黑素分泌異常,其濃度升高可能是導(dǎo)致RA患者晨起關(guān)節(jié)腫痛臨床癥狀加重的原因之一。Afkhamizadeh等[19]對60例RA患者和20例健康對照者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),RA患者晨起褪黑素水平高于健康對照組(P=0.006,z=2.73),但與RA疾病活動無相關(guān)性。在RA患者的關(guān)節(jié)滑膜液中,同樣發(fā)現(xiàn)了褪黑素的高濃度聚集現(xiàn)象[20],褪黑素的刺激能促進(jìn)滑膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子[21]。

    另一些研究得出了相反的結(jié)論,認(rèn)為褪黑素能調(diào)節(jié)如Bmal、CRY 等鐘控基因表達(dá)來刺激軟骨再生、減輕RA病情[22]。Hedstr?m等[23]的一項病例對照研究顯示,比起固定的夜班工作的人群,輪班工作的人群發(fā)生RA的風(fēng)險增加(OR 1.3,95%CI:1.0-1.7),推測褪黑素可能在RA發(fā)病中起保護(hù)作用。ArushanianéB等[24]對RA模型大鼠的研究顯示,與使用雙氯芬酸(8 mg/kg)對照組相比,褪黑素(1 mg/kg、5 mg/kg)干預(yù)組的免疫炎癥反應(yīng)水平更低。褪黑素在RA發(fā)生發(fā)展中的具體作用及機(jī)制,尚需要更多的研究證據(jù)。

    2.3糖皮質(zhì)激素分泌、下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPAA)慢性損傷與RA 腎上腺皮質(zhì)激素作為最早被證明具有晝夜節(jié)律性的激素,其分泌受HPAA調(diào)控。SCN接收到白天-黑夜節(jié)律循環(huán)的光線變化信號,控制HPAA節(jié)律性分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(Adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH)和CS,同時HPAA通過糖皮質(zhì)激素受體 (Glucocorticoid receptor,GR) 調(diào)控外周鐘的節(jié)律性。正常生理條件下,HPAA各激素呈脈沖式節(jié)律性分泌,表現(xiàn)為早晨8:00達(dá)到分泌高峰,零點(diǎn)為分泌低谷。

    急性炎癥反應(yīng)能激活HPAA,使ACTH和CS維持在較高的濃度水平,在某些極端情況如膿毒癥的第一天時,CS能增加18倍[25]。但是在慢性炎癥狀態(tài)下,相關(guān)炎性細(xì)胞因子會損傷HPAA,導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全,相應(yīng)激素分泌功能下降,內(nèi)源性CS分泌不足,而具有強(qiáng)大抗炎功效的CS分泌不足又會加重炎癥反應(yīng)。在RA患者尤其活動期RA患者的血清中,HPAA激素分泌水平、晝夜分泌節(jié)律與健康人都存在顯著異常。早在1982年已發(fā)現(xiàn)疾病活動程度高的RA患者血清CS水平較低,而疾病活動程度低的患者CS水平則接近健康人的CS水平,其HPAA各激素分泌高峰(早晨8:00~9:00)與健康人(早晨8:00)相近。Bossb等[26]研究發(fā)現(xiàn)活動期RA患者血漿CS水平已失去了正常的晝夜分泌節(jié)律,而在緩解期RA患者則CS水平峰值相位前移,認(rèn)為可能與炎性細(xì)胞因子分泌節(jié)律的改變及晨僵的出現(xiàn)有關(guān)。Alten等[27]研究也發(fā)現(xiàn),RA患者晨僵、關(guān)節(jié)功能下降、ESR、C-反應(yīng)蛋白等病情活動指標(biāo)與血漿CS水平的降低有明顯關(guān)系。HPAA節(jié)律異常在RA 炎癥反應(yīng)中起了重要作用。

    2.4能量代謝、脂肪細(xì)胞因子分泌與RA 代謝紊亂在慢性炎癥中起到至關(guān)重要的作用。正常機(jī)體的生理活動過程、慢性炎癥疾病的免疫系統(tǒng)活動均消耗大量的能量,產(chǎn)生能量需求。如果能量需求不足,或生物節(jié)律的失調(diào)引起能量代謝出現(xiàn)紊亂,免疫應(yīng)答不能控制炎癥,就會引起持續(xù)的慢性炎癥,增加RA的發(fā)病風(fēng)險[28]。這可能與能分泌細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6)和脂肪細(xì)胞因子的脂肪組織大量增加有關(guān)。

    能釋放出大量的免疫和炎癥介質(zhì)的白色脂肪組織在RA疾病發(fā)生過程中起重要作用,具有晝夜節(jié)律性[29]。許多脂肪細(xì)胞因子如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素和內(nèi)脂素等也呈現(xiàn)出24 h濃度變化。Gomez等[30]研究表明,血清和關(guān)節(jié)液的內(nèi)脂素水平與RA疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。但內(nèi)脂素與RA發(fā)病的相關(guān)機(jī)制尚不清楚,可能與內(nèi)脂素促進(jìn)成纖維滑膜細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子與基質(zhì)金屬蛋白酶有關(guān)[31]。

    3 時間治療在RA中的應(yīng)用

    RA的治療目標(biāo)在于緩解臨床癥狀和控制疾病進(jìn)展[32,33],時間治療的應(yīng)用顯示出了巨大的潛力。這不僅是因為恰當(dāng)?shù)臅r間治療方案能更有效地控制臨床癥狀,可能改善夜間疼痛和晨僵癥狀,更可能通過更穩(wěn)定、持續(xù)的控制慢性炎癥狀態(tài)達(dá)到延緩疾病進(jìn)展,改善疾病預(yù)后的目的[34]。

    3.1時間治療學(xué)在糖皮質(zhì)激素使用中的應(yīng)用 激素具有強(qiáng)大的抗炎作用,能迅速減輕RA患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹,常用于RA關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作,或伴有器官受累的重癥患者。不少學(xué)者研究了激素時間治療在RA中的應(yīng)用,一些延緩激素釋放的藥物劑型已被研制使用,在臨床上被證實能提高療效、減少不良反應(yīng)[35]。Buttgereit等[36]將RA患者隨機(jī)分為IR組和DR組,IR組采取早晨服用即刻釋放潑尼松的治療方案,DR組采用睡前服用等量緩釋潑尼松的治療方案,12周后將IR組的治療方案調(diào)整為與DR組相同。結(jié)果表明,DR組比IR組更能改善患者晨僵癥狀,降低IL-6水平,調(diào)整治療方案后IR組后也觀察到了類似的結(jié)果。Buttgereit等[37]在CAPRA(Circadian administration of prednisone in rheumatoid arthritis,CAPRA)研究中還觀察到,與夜間服用即刻釋放潑尼松的患者相比,夜間服用緩釋潑尼松的患者血清IL-6水平明顯降低,晨僵時間更短、疾病活動度更低。兩種治療方案都具有良好的安全性,對HPA軸影響方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[38,39]。

    3.2時間治療學(xué)在非甾體類消炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)使用中的應(yīng)用 1981年,Kowanko發(fā)現(xiàn),晚間聯(lián)合晨間、晚間聯(lián)合午間服用氟苯洛芬比晨間聯(lián)合午間服用氟苯洛芬更能改善患者的癥狀和體征,且每日分2次給藥的療效比分4次給藥更顯著。研究者不僅研究了如何調(diào)整服藥時間以獲得更好的療效,也研制了各種可以使藥物延遲釋放或達(dá)到脈沖式釋放的膠囊、控釋糖衣、控釋插頭和滲透泵等,如吲哚美辛?xí)r間治療片[40]、氯諾昔康脈沖膠囊[41]等,這些藥物能在適當(dāng)?shù)臅r間被釋放,從而發(fā)揮更好的療效。

    3.3時間治療學(xué)在改善病情藥物(Disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDS)使用中的應(yīng)用 To等[42]在不改變甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)總劑量及每周服藥次數(shù)的前提下,將患者服藥時間調(diào)整至睡前,發(fā)現(xiàn)3個月后41.2%患者關(guān)節(jié)痛癥狀明顯改善,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者疾病活動度評分(Disease Activity Score Calculator for Rheumatoid Arthritis,DAS28)明顯下降,無嚴(yán)重不良反應(yīng),認(rèn)為MTX的時間治療顯示出較好的治療效果。閆秀清等[43]發(fā)現(xiàn),依據(jù)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(Collagen-induced arthritis,CIA)大鼠IL-6的晝夜分泌節(jié)律,采取在其分泌水平開始升高時每日給予1/7 mg/(kg·d)劑量的MTX的給藥方案,發(fā)現(xiàn)其關(guān)節(jié)炎指數(shù)、TNF-α、踝關(guān)節(jié)病理積分均顯著降低,認(rèn)為MTX的時間治療或許可以更有效改善RA病情。

    長期以來,研究者對RA在癥狀、疾病炎性相關(guān)指標(biāo)、內(nèi)分泌激素等方面的晝夜節(jié)律進(jìn)行相關(guān)探索,但直到近年才確認(rèn)了晝夜節(jié)律在調(diào)節(jié)免疫方面的重要作用,晝夜節(jié)律的紊亂可能與RA發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)。深入研究生物節(jié)律的相關(guān)機(jī)制、對免疫的直接作用等,有助于加深對RA 的認(rèn)識,探索新的治療方案,甚至產(chǎn)生新的治療目標(biāo)。目前在RA的時間治療學(xué)證據(jù)已逐漸增多,或許能為優(yōu)化RA患者的治療提供新方向。

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