化療源性卵巢早衰的中西醫(yī)防治進(jìn)展*

李 坤，賈英杰，黃敏娜，周 婷

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300193）

近年來(lái),隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，惡性腫瘤患者治療后的生存率明顯提高。但是，化療作為主要的抗腫瘤治療手段，極易導(dǎo)致卵巢早衰。據(jù)國(guó)外的研究報(bào)道[1]，68%的成年女性患者在經(jīng)歷腫瘤化療以后會(huì)隨之出現(xiàn)一種或者多種卵巢功能損傷的癥狀，而且化療導(dǎo)致的卵巢早衰絕經(jīng)癥狀比生理性絕經(jīng)期癥狀更加嚴(yán)重。卵巢對(duì)化療藥物非常敏感，盡管化療藥物不直接影響患者的生存期，卻嚴(yán)重影響了女性患者的生活質(zhì)量，比如生理機(jī)能、健康狀況、社會(huì)功能、心理變化、精神狀態(tài)、性生活等。研究證明化療可對(duì)卵巢功能造成損害[2]。在化療開(kāi)始后有84.2%的患者曾出現(xiàn)閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂；化療后平均24個(gè)月，仍有62.3%的患者閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂，82.5%的患者曾被一種或者多種更年期癥狀所困擾。筆者通過(guò)整理近幾年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)中西醫(yī)治療化療源性卵巢早衰的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為臨床個(gè)體化治療提供有力依據(jù)。

1 機(jī)制探討

化療藥物損傷卵巢功能的機(jī)制目前尚不明確。Larsen等[3]認(rèn)為其可能與卵母細(xì)胞及卵巢顆粒細(xì)胞有關(guān)。其具體機(jī)制為：化療藥物通過(guò)誘導(dǎo)卵母細(xì)胞及卵巢顆粒細(xì)胞使其凋亡，使卵巢結(jié)構(gòu)遭到破壞，從而導(dǎo)致卵泡閉鎖和卵巢組織纖維化，顆粒細(xì)胞不能夠正常分泌激素而導(dǎo)致卵巢功能衰竭。Luo等[4]認(rèn)為其機(jī)制與卵巢組織的炎性調(diào)節(jié)、sdf-1/CXCR4、GC細(xì)胞凋亡有關(guān)。羅璐等[5]認(rèn)為由于化療藥物破壞了生長(zhǎng)卵泡，導(dǎo)致原始卵泡聚集加速而耗竭。化療藥物對(duì)卵巢的損害不同于對(duì)胃腸道等其他器官的損害，這種損害是不可逆的，因此可以通過(guò)觀察卵泡數(shù)目的變化來(lái)判斷化療藥物對(duì)卵巢的損害程度。有學(xué)者[2]將化療藥物根據(jù)對(duì)女性生理和生育功能的影響程度分為3類：1）具有明顯性腺毒性的藥物，例如：環(huán)磷酰胺、白消安等；研究證明烷化劑（尤其環(huán)磷酰胺）對(duì)卵巢的損傷巨大。2）對(duì)性腺毒性弱的藥物：例如紫杉醇、氟尿嘧啶等。3）對(duì)性腺毒性尚不明確的藥物：例如馬法蘭、馬里蘭等。

2 西醫(yī)防治手段

2.1 冷凍胚胎 卵巢對(duì)化療藥物的敏感性導(dǎo)致患者在化療后卵巢功能嚴(yán)重?fù)p傷，從而影響到一些患者的生育能力。此時(shí)如何保存生育能力是一個(gè)值得關(guān)注的話題。其中，冷凍胚胎技術(shù)是指將通過(guò)試管培育技術(shù)得到的胚胎，存置于零下196℃的液氮環(huán)境中，得到長(zhǎng)時(shí)間保存。目前此技術(shù)是世界上唯一一種成熟的可以保存生育能力的手段。冷凍胚胎移植技術(shù)在我國(guó)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，且妊娠成功率較高,但是冷凍胚胎并非適用于任何女性，因?yàn)槠淙焉锍晒β适艿胶芏嘁蛩氐南拗?，例如年齡、子宮內(nèi)膜厚度等。近年來(lái)相關(guān)報(bào)道表明超過(guò)35歲的女性患者妊娠成功率顯著下降[6]，主要由于隨著年齡的增大，卵巢功能亦隨之衰退。并且，冷凍胚胎需要很長(zhǎng)一段時(shí)間用以促排卵和取卵，很有可能延誤腫瘤患者的治療時(shí)機(jī)。同時(shí)冷凍胚胎技術(shù)面臨著某些倫理問(wèn)題，例如冷凍胚胎的權(quán)利歸屬問(wèn)題、可繼承性等。在某些國(guó)家冷凍胚胎還屬于違法行為。

2.2 冷凍卵巢與卵巢移植 一些不能采取胚胎冷凍的患者，可以選擇冷凍卵巢。因卵巢組織結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，并且比胚胎有更強(qiáng)的耐受冷凍能力。目前冷凍卵巢的方法有3種，慢速冷凍、快速冷凍和玻璃化冷凍法。綜合多篇相關(guān)研究報(bào)道得出[7]，玻璃化冷凍要明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的慢速冷凍，而且操作簡(jiǎn)便、價(jià)格較低，是冷凍卵巢的最佳方法。冷凍后的卵巢組織可以在解凍復(fù)蘇后進(jìn)行自體移植、異體移植或異種移植。李彩霞等[8]通過(guò)觀察化療導(dǎo)致卵巢早衰的小鼠經(jīng)過(guò)冷凍卵巢并進(jìn)行自體移植后的卵巢組織的生長(zhǎng)情況及功能變化得出卵巢經(jīng)過(guò)凍融移植后仍能在異位存活并具有一定的內(nèi)分泌功能。和冷凍胚胎相比，冷凍卵巢沒(méi)有倫理和法律的限制，為仍需要保存生育能力的女性腫瘤患者提供了更多的機(jī)會(huì)。

2.3 藥物療法

2.3.1 激素替代療法 化療是一種“殺敵損己”的手段，雖然延長(zhǎng)了腫瘤患者的生存期，但也對(duì)自身機(jī)能產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害。卵巢對(duì)化療藥物的敏感性導(dǎo)致卵巢中的卵泡細(xì)胞不能正常分泌雌激素，使得雌激素嚴(yán)重降低，此為卵巢早衰發(fā)病的基礎(chǔ)。雌激素的降低不僅會(huì)影響到生殖系統(tǒng)，出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、性生活不和諧等，亦會(huì)影響骨骼、心血管系統(tǒng)等其他器官組織，從而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松等癥狀。此時(shí)采用激素替代療法（HRT），即向體內(nèi)注射含有缺失激素的藥物以補(bǔ)充所缺失的激素，HRT能有效控制血清卵泡刺激素（FSH）、促黃體性成素（LH）水平，提高雌二醇（E2）水平，緩解患者POF癥狀，且痛苦小，便于患者及家屬接受[9-10]。但是，激素的選擇應(yīng)十分謹(jǐn)慎，例如未行手術(shù)的宮頸癌患者化療后不應(yīng)使用單雌激素治療，因研究發(fā)現(xiàn)雌激素有導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。此時(shí)需配合孕激素以降低風(fēng)險(xiǎn)[11]。

2.3.2 GnRHa 和胚胎冷凍、卵巢冷凍等技術(shù)相比，使用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）具有無(wú)創(chuàng)、快捷、簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，GnRHa作為一種人工合成的促性腺激素釋放激素，作用于卵巢，促進(jìn)卵泡細(xì)胞的發(fā)育和成熟。值得一提的是，經(jīng)研究[12]，GnRHa起效后，人體會(huì)出現(xiàn)短暫性的FSH和LH升高，卵巢分泌性激素亦升高，此時(shí)卵泡細(xì)胞分裂活躍，隨后恢復(fù)正常，這個(gè)過(guò)程約持續(xù)1周。若化療與GnRHa同時(shí)進(jìn)行，因化療藥物最易侵犯分裂活躍的細(xì)胞，則此周內(nèi)化療藥物對(duì)卵巢的傷害更大。因此，GnRHa宜在化療前1～2周使用。另外，試驗(yàn)證明化療中聯(lián)合GnRHa具有保護(hù)卵巢的作用。張瑾教授等[13]通過(guò)對(duì)比評(píng)價(jià)戈舍瑞林輔助化療組和單純化療組（受試患者雌激素或孕激素受體均為陰性）的卵巢衰竭發(fā)生率、妊娠水平、無(wú)病生存率、總生存率發(fā)現(xiàn)戈舍瑞林輔助化療可在一定程度上防治卵巢早衰，提高妊娠率，為想要保全生育功能的惡性腫瘤女性患者提供了新的道路和選擇。

3 中醫(yī)防治

雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在化療源性卵巢早衰研究方面取得了一定進(jìn)展，但臨床療效有限且毒副作用大，給本身已經(jīng)出現(xiàn)由于化療造成的閉經(jīng)、第二性征退縮、盜汗、易怒、色斑等毒副反應(yīng)的患者帶來(lái)了再次傷害。因此，尋求一些療效可靠、毒副作用低的治療策略逐漸成為此研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)具備上述優(yōu)勢(shì)，因此中醫(yī)相關(guān)治療手段已經(jīng)越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的重視[14]。

3.1 病機(jī)研究 《傅青主女科》曰：“經(jīng)水諸出腎……”，《內(nèi)經(jīng)》道“腎藏精，主生殖，主水，主納氣，主骨生髓，為先天之本……”，《素問(wèn)·上古天真論篇》云“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子.......七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也?！敝嗅t(yī)認(rèn)為，卵巢主生殖，亦和月事有關(guān)，因此，卵巢功能失常，為腎失常，卵巢功能衰退，為腎精衰竭。國(guó)醫(yī)大師夏桂成主張?jiān)凇把a(bǔ)腎”的基礎(chǔ)之上，應(yīng)重視清心降火、調(diào)護(hù)脾胃，因心火下降，心寧腎實(shí)，才能使腎水充盈。腎為先天之本，脾胃為后天之本，先天養(yǎng)后天，才能順應(yīng)自然[15]。恩師賈英杰教授認(rèn)為，肝氣郁結(jié)，氣機(jī)失于調(diào)達(dá)，故出現(xiàn)抑郁、焦慮；肝陰不足故出現(xiàn)五心煩熱、潮熱盜汗、顏面部哄熱；氣血虧虛，則沖任失調(diào)，濡養(yǎng)功能衰退，故出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、皮膚松弛粗糙。故賈教授在治療時(shí)主張“腎精衰竭”為POF的主要病機(jī)，POF患者在治療上應(yīng)以“補(bǔ)腎”作為基本大法，兼以疏肝解郁、滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)血，臨床治療效果頗為顯著。

3.2 中醫(yī)治療

3.2.1 中藥湯劑 陽(yáng)松威等[16]將72只磷酰胺致卵巢早衰的模型小鼠隨機(jī)分成左歸丸（藥物組成：熟地黃、山藥、枸杞、山茱萸、川牛膝、菟絲子、鹿角膠、龜板膠）高、中、低三種劑量組、空白組、模型組、戊酸雌二醇組，并進(jìn)行比較，通過(guò)測(cè)定用藥30 d后每組小鼠周圍血清FSH、E2水平,觀察小鼠卵巢組織病理學(xué)切片以評(píng)價(jià)左歸丸對(duì)化療后小鼠卵巢功能的影響。結(jié)果顯示與空白組比較，模型組小鼠血清E2含有量明顯降低（P＜0.01），F(xiàn)SH含有量明顯升高（P＜0.01）。模型組小鼠卵巢原始卵泡和生長(zhǎng)、成熟卵泡均明顯減少，卵泡閉鎖、壞死程度加深，間質(zhì)纖維化、增厚，血管逐步萎縮；與模型組比較，左歸丸組血清 E2含有量均明顯升高（P＜0.05或 P＜0.01），F(xiàn)SH含有量均明顯降低（P＜0.05，P＜0.01），小鼠卵泡組織萎縮病變明顯改善，卵泡數(shù)量增加，卵泡充盈度良好，間質(zhì)纖維化逐步減輕，血管萎縮病變明顯改善，并呈現(xiàn)一定劑量相關(guān)性。說(shuō)明左歸丸可有效調(diào)節(jié)化療致POF患者血清性激素水平，改善內(nèi)分泌功能紊亂，亦能良好改善化療所致POF小鼠卵巢功能退化，抑制卵泡閉鎖與消亡，增加卵泡數(shù)目，提高卵泡質(zhì)量，改善卵巢功能。

秦佳佳等[17]利用補(bǔ)腎養(yǎng)陰法聯(lián)合干細(xì)胞移植治療化療后卵巢早衰，可有效延長(zhǎng)卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，效果優(yōu)于單純使用干細(xì)胞移植治療法，充分說(shuō)明中藥聯(lián)合西醫(yī)方法治療POF是值得被廣泛應(yīng)用的。

3.2.2 針灸治療 針灸治療POF，重在辨證，根據(jù)證型選擇相應(yīng)腧穴，如配合中藥湯劑，方能達(dá)到更好的治療效果。也可根據(jù)癥狀選擇穴位，尤其是選用某些具有特殊作用的腧穴，例如太溪穴為“補(bǔ)腎大穴”可治療腰酸腿冷，周身乏力；足三里為“保健要穴”，針刺足三里可大補(bǔ)氣血，濡養(yǎng)皮膚，可治療月經(jīng)量少、皮膚松弛粗糙等；膻中穴可順氣解郁，改善焦慮抑郁；仙骨穴可提高性欲，促進(jìn)夫妻生活和諧。三陰交為任脈、督脈、沖脈三脈交匯之處，而三脈經(jīng)氣都起于胞宮，故常針刺此穴位有保養(yǎng)卵巢和子宮的作用，從而延緩衰老、推遲更年期。

相關(guān)試驗(yàn)研究證明[18]，針灸在治療卵巢早衰方面療效較為理想，且在調(diào)節(jié)激素方面優(yōu)于西藥。中醫(yī)講卵巢早衰的主要病機(jī)為腎精虧虛、肝氣瘀滯、氣血不足。房繄恭[19]針對(duì)此種病機(jī)采用“調(diào)經(jīng)促孕針?lè)ā?，通過(guò)不同針?lè)ㄡ槾贪贂?huì)、神庭、本神、中脘、天樞、關(guān)元、大赫、卵巢等15個(gè)穴位以達(dá)到補(bǔ)腎養(yǎng)精、疏肝解郁、調(diào)補(bǔ)氣血的目的。從而有力的緩解患者潮熱盜汗、焦慮、易怒、月經(jīng)紊亂等一系列卵巢早衰的癥狀。

李蘭榮等[20]運(yùn)用“張氏腹三針”成功治療了卵巢早衰患者多例，即通過(guò)針刺關(guān)元及雙側(cè)水道穴以升高血液中E2水平，降低FSH。其作用機(jī)制與三個(gè)穴位對(duì)應(yīng)功效有關(guān)，關(guān)元穴能培元固本、補(bǔ)益下焦，為“為男子藏精，女子蓄血之處”，針灸此穴位可治療月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉、痛經(jīng)等婦科病癥，緩解婦科癥狀。水道穴在臨床上長(zhǎng)用于治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、疝氣等，其位置和生殖器官相對(duì)，通過(guò)針刺此穴以達(dá)到補(bǔ)腎的作用，同時(shí)刺激關(guān)元穴也可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，從而治療生殖系統(tǒng)疾病。

針灸的效果較為迅速和顯著，比藥物治療更加簡(jiǎn)單，安全可靠，毒副作用不明顯，不失為POF患者的一項(xiàng)理想選擇。

4 小結(jié)

隨著惡性腫瘤發(fā)病率的逐年升高，化療藥物的使用也越發(fā)廣泛，化療藥物在一定程度上可以延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期，同時(shí)其日益突出的不良反應(yīng)也隨之成為患者和醫(yī)生共同關(guān)注的焦點(diǎn)。閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、抑郁焦慮、煩躁不安、盜汗、腰膝酸軟、皮膚粗糙等一系列化療后產(chǎn)生的卵巢早衰癥狀對(duì)女性腫瘤患者的身體和心理造成難以言喻的的“雙重打擊”。筆者介紹的目前能有效治療POF的中西醫(yī)方法，皆具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。西醫(yī)手段見(jiàn)效迅速但毒副反應(yīng)較多且成本較高，中藥、針灸等中醫(yī)方法在治療疾病過(guò)程中十分注重人與自然的統(tǒng)一性，不會(huì)徒增患者的治療痛苦，也不具有毒副作用，療效顯著，且簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)。POF患者可結(jié)合自身狀況及各種外界因素選擇合適的技術(shù)手段，減輕自身癥狀，在延長(zhǎng)生存期的基礎(chǔ)之上，提高生活質(zhì)量。