2300例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及其相關(guān)參數(shù)的數(shù)據(jù)挖掘研究

孫艷秋 劉健 忻凌 萬(wàn)磊 方妍妍 文建庭 董文哲

【摘 要】目的：基于數(shù)據(jù)挖掘方法探究類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)患者的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）及其相關(guān)參數(shù)與炎癥、免疫、代謝指標(biāo)的相關(guān)性、關(guān)聯(lián)性及危險(xiǎn)因素。方法：整理類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎住院患者的病例資料，研究其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，運(yùn)用SPSS 22.0、SPSS Clementine 11.1 Aprior等統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析、關(guān)聯(lián)性分析、二元Logistics回歸分析。結(jié)果：①共納入RA患者2300例，共有貧血患者1448例，其中輕度貧血1042例，中度貧血397例，重度貧血9例，極重度未發(fā)現(xiàn)。②相關(guān)性分析顯示：RBC及其相關(guān)參數(shù)大多與白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）呈正相關(guān)（P < 0.05 或P < 0.01），與年齡、病程、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）等呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）。③經(jīng)關(guān)聯(lián)性分析：RBC降低與WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高有明顯關(guān)聯(lián)性，血紅蛋白（Hb）降低與WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高有明顯關(guān)聯(lián)性，紅細(xì)胞壓積（HCT）降低與WBC、C3、C4、TC、TG升高有明顯關(guān)聯(lián)性。④二元Logistic回歸分析得出，C4、TG、TC升高是RBC下降的危險(xiǎn)因素（OR > 1），WBC、C4、TG、TC升高是Hb下降的危險(xiǎn)因素（OR > 1），WBC、TG、TC升高是HCT下降的危險(xiǎn)因素（OR > 1）。結(jié)論：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的RBC及其相關(guān)參數(shù)的下降，與炎癥、免疫、代謝指標(biāo)的升高具有相關(guān)性且部分指標(biāo)呈有效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，WBC、C4、TC、TG升高可作為RBC及其相關(guān)參數(shù)值降低的危險(xiǎn)因素，參與了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病及活動(dòng)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕；貧血；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及其相關(guān)參數(shù)；相關(guān)性分析；關(guān)聯(lián)規(guī)則；數(shù)據(jù)挖掘

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種累及全身多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，關(guān)節(jié)形成滑膜炎和血管翳為主要病理表現(xiàn)，可侵蝕破壞關(guān)節(jié)軟骨、骨質(zhì)，造成關(guān)節(jié)畸形或功能喪失。RA常伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如發(fā)熱、貧血、皮下結(jié)節(jié)、血管炎等。其中，貧血是RA最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一[1]。研究表明，RA患者確診后1年內(nèi)，合并貧血的概率高達(dá)5%，貧血的發(fā)生率、嚴(yán)重程度影響著RA病情活動(dòng)性及治療；另外，貧血也作為重要評(píng)估因素判斷RA病情預(yù)后[2]。本文通過(guò)整理RA患者的病歷資料，探究紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）及其相關(guān)參數(shù)與炎癥、免疫、代謝指標(biāo)的相關(guān)性、關(guān)聯(lián)性及危險(xiǎn)因素，研究結(jié)果可指導(dǎo)臨床重視對(duì)貧血的預(yù)防及治療，并為判斷RA預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月至2018年1月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科就診的住院RA患者，共納入2300例。主要選取以下指標(biāo)：RBC及其相關(guān)參數(shù)，包括RBC、血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞壓積（HCT）、平均紅細(xì)胞體積（MCV）；炎癥指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）；免疫指標(biāo)包括免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體；代謝指標(biāo)包括三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) RA診斷按照2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）共同提出的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[3]。貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性Hb < 120 g·L-1；女性Hb < 110 g·L-1。輕度貧血為90 g·L-1 < Hb≤120 g·L-1（男）、90 g·L-1 < Hb≤110 g·L-1（女）；中度貧血為60 g·L-1 < Hb≤90 g·L-1；重度貧血為30 g·L-1≤Hb≤60 g·L-1；極重度貧血為Hb < 30 g·L-1。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘 RBC及其相關(guān)參數(shù)（RBC、Hb、HCT、MCV）降低取值定為T(mén)，正常和升高設(shè)定為F。其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：炎癥指標(biāo)（WBC、ESR、hs-CRP），免疫指標(biāo)（IgA、IgG、IgM，C3、C4、RF），代謝指標(biāo)（TG、TC）正常及降低取值為F，升高取值為T(mén)。包括補(bǔ)充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯(cuò)誤數(shù)據(jù)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模塊分析指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)定最小支持度為40%，最小置信度為80%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。指標(biāo)間相關(guān)性采用Spearman分析和二元Logistic回歸分析方法，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況 共納入資料完整的RA患者2300例，其中男353例，女1947例，比例為1∶5.52。2300例RA患者中伴貧血1448例（62.96%）；年齡15～88歲，平均（53.89±12.99）歲；平均住院時(shí)間（18.98±10.39）d；平均住院次數(shù)（1.85±1.91）次。RA伴貧血患者一般情況：輕度貧血1042例（71.97%），中度貧血397例（27.42%），重度貧血9例（0.62%），極重度未發(fā)現(xiàn)。見(jiàn)表1。

2.2 RA患者RBC及其相關(guān)參數(shù)情況 2300例

RA患者RBC及其相關(guān)參數(shù)與正常參考值比較，RBC降低、正常、升高分別有997例（43.35%）、1292例（56.17%）、11例（0.47%）；Hb降低、正常、升高分別有1448例（62.96%）、812例（35.30%）、0例（0.00%）；HCT降低、正常、升高分別有1329例（57.78%）、967例（42.04%）、4例（0.17%）；MCV降低、正常、升高分別有289例（12.57%）、1961例（85.26%）、50例（2.17%）。

2.3 RBC及其相關(guān)參數(shù)與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析 RBC與WBC、C3、C4、TG、TC呈正相關(guān)（P < 0.01），與年齡、病程、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、RF呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01），與抗CCP抗體無(wú)相關(guān)性（P > 0.05）；Hb與WBC、C3、C4、TG、TC呈正相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01），與病程、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、RF呈負(fù)相關(guān)（P < 0.01），與年齡、抗CCP抗體無(wú)相關(guān)性（P > 0.05）；HCT與WBC、C3、C4、TG、TC呈正相關(guān)（P < 0.01），與病程、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、RF呈負(fù)相關(guān)（P < 0.01），與年齡、抗CCP抗體無(wú)相關(guān)性（P > 0.05）；MCV與年齡、TG、TC呈正相關(guān)（P < 0.01），與病程、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IGM、C3呈負(fù)相關(guān)（P < 0.01），與WBC、C4、抗CCP抗體、RF無(wú)相關(guān)性（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 RBC及其相關(guān)參數(shù)與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)定前項(xiàng)為RBC及其相關(guān)參數(shù)（RBC、Hb、HCT、MCV），后項(xiàng)為其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（ESR、WBC、hs-CRP、IgA、IgM、IgG、C3、C4、抗CCP抗體、RF、TG、TC），設(shè)定最小支持度為40%，最小置信度為80%。經(jīng)Aprior 模塊分析，RBC降低與WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)；Hb降低與WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)；HCT降低與WBC、C3、C4、TC、TG升高有明顯關(guān)聯(lián)性；以上關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度均 > 40%，置信度均 > 80%，提升度均 > 1；MCV關(guān)聯(lián)規(guī)則分析均小于最小支持度與置信度，未出現(xiàn)關(guān)聯(lián)結(jié)果。見(jiàn)表3。

2.5 RBC及其相關(guān)參數(shù)與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的二元Logistics回歸分析 其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)設(shè)為自變量X，包括WBC、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM，C3、C4、RF、TG、TC，參數(shù)值降低和正常設(shè)為0，升高設(shè)為1。RBC及其相關(guān)參數(shù)設(shè)為因變量Y，RBC、Hb、HCT、MCV參數(shù)值降低設(shè)為0，正常和升高設(shè)為1，所有因素同時(shí)引入二元Logistic回歸模型。分析結(jié)果提示：RBC與C4、TG、TC呈正相關(guān)（P < 0.01），與ESR、hs-CRP呈負(fù)相關(guān)（P < 0.01），與其他指標(biāo)不相關(guān)（P > 0.05）；其中C4、TG、TC是RBC的危險(xiǎn)因素（OR > 1）；Hb與WBC、C4、TG、TC呈正相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01），與ESR、hs-CRP、IgA、IgG呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01），與其他指標(biāo)不相關(guān)（P > 0.05）；其中WBC、C4、TG、TC是Hb的危險(xiǎn)因素（OR > 1）；HCT與WBC、TG、TC呈正相關(guān)（P < 0.01），與ESR、CRP、IgA、IgG呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01），與其他指標(biāo)不相關(guān)（P > 0.05）；其中WBC、TG、TC是HCT的危險(xiǎn)因素（OR > 1）；MCV與CRP、IgG、IgM呈負(fù)相關(guān)，與其他指標(biāo)不相關(guān)（P > 0.05）。綜上可知，RBC及其相關(guān)參數(shù)的危險(xiǎn)指標(biāo)集中于WBC、C4、TG、TC。見(jiàn)表4。

3 討 論

RA是一種發(fā)病機(jī)制尚不明確的自身免疫性疾病，其機(jī)制可能與細(xì)胞免疫特別是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量或功能異常有關(guān)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞起源于胸腺，可表達(dá)CD4和CD25，能夠發(fā)揮抑制性免疫調(diào)節(jié)作用，持續(xù)性表達(dá)IL-2Rα鏈（CD25），具有免疫抑制性和免疫無(wú)能性?xún)纱筇卣?，其中最重要的一群?xì)胞是CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，研究中多用CD4+CD25+Treg表示，其既可減少因單依據(jù)高表達(dá)CD25而丟失的Treg細(xì)胞，又可除去CD25陽(yáng)性的效應(yīng)性T細(xì)胞。劉健等[4]認(rèn)為，RA活動(dòng)期伴貧血患者外周血中CD4+CD25+CD127loTreg表達(dá)水平低，并且與疾病活動(dòng)度及貧血相關(guān)指標(biāo)密切相關(guān)，提示該細(xì)胞參與了RA發(fā)病和疾病活動(dòng)，可作為RA伴貧血的原因之一。貧血作為關(guān)節(jié)外最常見(jiàn)表現(xiàn)之一，是RA活動(dòng)的常見(jiàn)表現(xiàn)，多為輕、中度貧血，貧血的常見(jiàn)類(lèi)型有慢性病貧血（ACD）、缺鐵性貧血（IDA），其中，ACD最為常見(jiàn)，占60%以上[5]。RA病情活動(dòng)時(shí)，白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1、干擾素1（INF-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子均較病情穩(wěn)定時(shí)明顯增高，導(dǎo)致鐵代謝異常、骨髓造血抑制。國(guó)內(nèi)外對(duì)RA伴貧血患者行體外骨髓細(xì)胞培養(yǎng)的研究表明，細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α、INF-γ在RA并發(fā)貧血的發(fā)病中通過(guò)抑制紅系祖細(xì)胞增殖，抑制促紅細(xì)胞生成素（EPO）的產(chǎn)生及干擾鐵代謝等發(fā)揮作用[6]。本研究顯示，2300例RA患者中，1448例（62.96%）伴有貧血，其中輕度貧血1042例（71.97%），中度貧血397例（24.42%），重度貧血9例（0.62%），未發(fā)現(xiàn)極重度貧血。孫曉云等[7]研究表明，在239例RA患者中，有123例（51.46%）伴有貧血，輕度貧血94例（39.33%），中度貧血29例（12.13%），無(wú)重度和極重度貧血發(fā)生；結(jié)合其他相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本研究與國(guó)內(nèi)外關(guān)于RA伴貧血發(fā)病率報(bào)道的30%～70%一致[8]。鄧麗等[9]發(fā)現(xiàn)，合并貧血的RA患者Hb水平越低，超聲下骨侵蝕越嚴(yán)重。MOLLER等[10]研究發(fā)現(xiàn)，貧血可預(yù)測(cè)RA患者的關(guān)節(jié)放射學(xué)損害，并且這一預(yù)測(cè)作用獨(dú)立于疾病活動(dòng)度，提示貧血可作為預(yù)測(cè)RA患者骨破壞的指標(biāo)。

關(guān)聯(lián)規(guī)則是數(shù)據(jù)庫(kù)中2個(gè)或2個(gè)以上取值之間存在的規(guī)律，反映了數(shù)據(jù)集各元素之間的有趣聯(lián)系[11]，其中最小支持度和置信度由操作者設(shè)定，如果項(xiàng)集X的支持度大于設(shè)定的最小支持度，X則稱(chēng)為頻繁項(xiàng)集；若生成的關(guān)聯(lián)規(guī)則中所有支持度和置信度都大于最小設(shè)定值，則被稱(chēng)為強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則[12]。關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的目的就是找出強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。而提升度反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則兩數(shù)據(jù)集的相關(guān)性，提升度 > 1且越高表明正相關(guān)性越高，為有效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則；提升度 < 1且越低表明負(fù)相關(guān)性越高，為無(wú)效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)；提升度 = 1，表明兩者相互獨(dú)立，沒(méi)有相關(guān)性。關(guān)聯(lián)規(guī)則本文相關(guān)性分析示，RBC、Hb的降低均與WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高有明顯關(guān)聯(lián)性；HCT降低與WBC、C3、C4、TC、TG升高有明顯關(guān)聯(lián)性；以上支持度均 > 40%，置信度均 > 80%，提升度 > 1；MCV關(guān)聯(lián)規(guī)則分析均小于最小支持度與置信度，未出現(xiàn)關(guān)聯(lián)結(jié)果。表明免疫、炎癥、代謝異常的升高與RA患者RBC及其相關(guān)參數(shù)的降低有強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

二元Logistic回歸分析常用于數(shù)據(jù)挖掘、經(jīng)濟(jì)預(yù)測(cè)等領(lǐng)域，回歸分析可探討引發(fā)疾病的危險(xiǎn)因素，并根據(jù)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)疾病發(fā)生的概率等。一般而言，有兩大用途：①尋找危險(xiǎn)因素，對(duì)于疾病的預(yù)防與治療具有重要的指導(dǎo)意義；②預(yù)測(cè)某種疾病或情況出現(xiàn)的概率，可用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。本文分析結(jié)果提示：RBC及其相關(guān)參數(shù)多與脂代謝異常升高呈正相關(guān)，與免疫、炎癥指標(biāo)的升高呈負(fù)相關(guān)。其中C4、TG、TC指標(biāo)值升高是RBC降低的危險(xiǎn)因素（OR > 1），WBC、C4、TG、TC指標(biāo)值升高是Hb降低的危險(xiǎn)因素（OR > 1），WBC、TG、TC指標(biāo)值的升高是HCT降低的危險(xiǎn)因素（OR > 1）。調(diào)查顯示，RA患者的平均壽命較正常人群縮短，而心血管疾病為首要死亡原因，約為50%，故RA被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)心血管病的危險(xiǎn)因素[13-14]。RA患者體內(nèi)存在明顯的血脂異常，表現(xiàn)為低TC、低高密度脂蛋白膽固醇和高TG[15]，說(shuō)明RA患者血脂的變化和心血管疾病患者血脂的改變是一致的[16-17]?？傊?，危險(xiǎn)因素涉及炎癥、免疫、代謝指標(biāo)，可認(rèn)為炎癥、免疫、代謝指標(biāo)的異常升高均不同程度地參與了貧血的發(fā)生與發(fā)展。

綜上所述，RA患者炎癥、免疫、代謝指標(biāo)的異常升高與RBC及其相關(guān)參數(shù)的降低具有相關(guān)性，且部分呈有效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。炎癥、免疫、代謝指標(biāo)異常升高作為危險(xiǎn)因素，參與貧血發(fā)展并提示疾病活動(dòng)程度。本研究危險(xiǎn)因素的發(fā)現(xiàn)具有積極意義，不僅作為RA合并貧血的監(jiān)測(cè)因素用于指導(dǎo)臨床重視對(duì)貧血的預(yù)防及治療，而且對(duì)于判斷疾病發(fā)展、轉(zhuǎn)歸也有重要參考意義。

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收稿日期：2018-07-18；修回日期：2018-08-19