中藥注射劑的不良反應(yīng)及其成因和防治措施

1.云南中醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500；2.昆藥集團(tuán)股份有限公司，云南 昆明 650100

中藥注射劑(Traditional Chinese Medicine Injections) 是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥、天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的可供注入體內(nèi)包括肌內(nèi)、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌制劑及供臨用前配制溶液的無菌粉末或濃縮液[1]。中藥注射劑是我國獨(dú)創(chuàng)的新劑型，是在長期傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)步基礎(chǔ)之上發(fā)展而來。與常見的傳統(tǒng)的丸、散、湯、膏等中藥藥物制劑相比較，中藥注射劑直接注入患者體內(nèi)發(fā)揮療效，具有生物利用度高、劑量精準(zhǔn)、局部定位、作用迅速、療效確切等特點，能較好地發(fā)揮中藥在治療急病重癥的作用。但隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)的報道也頻頻發(fā)生，使大家更加關(guān)注中藥注射劑的安全性和穩(wěn)定性。據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的 《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2017年)》 顯示，靜脈注射給藥引發(fā)的不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng) 61.0%，與 2016年相比，升高1.3%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他給藥途徑[2]，且成逐年遞增的趨勢。可見中藥注射劑在發(fā)揮其優(yōu)勢的同時，也存在著風(fēng)險。但中藥注射劑憑借其優(yōu)良的治療效果，任然有著不可替代的作用，其臨床功效也毋庸置疑，雖在臨床應(yīng)用過程中出現(xiàn)的一些不良反應(yīng)，但我們應(yīng)該嚴(yán)肅認(rèn)真對待，及時進(jìn)行處理完善，進(jìn)一步促進(jìn)中醫(yī)藥的健康蓬勃發(fā)展。

1 中藥注射劑的不良反應(yīng)

中藥注射劑按分散系統(tǒng)可分為四種類型，分別是注射用溶液劑、注射用混懸劑、注射用乳劑和注射用粉針或凍干制品。給藥途徑大致分為肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注和穴位注射等。由于中藥注射劑直接注入人體體內(nèi)，其藥理作用難以逆轉(zhuǎn)，容易導(dǎo)致多種不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction, ADR) ，其不良反應(yīng)多具有普遍性、多發(fā)性、批次間不良反應(yīng)差異性大、臨床表現(xiàn)多樣性、不可預(yù)知和不確定性等特點。常見的不良反應(yīng)主要包括過敏反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害、運(yùn)動系統(tǒng)損害和用藥局部反應(yīng)等[3]。常見如參麥注射液，不良反應(yīng)多集中發(fā)生于心血管系統(tǒng)損害，神經(jīng)系統(tǒng)損害和呼吸系統(tǒng)損害等，患者出現(xiàn)心悸、心衰、頭疼、頭暈、發(fā)熱、畏寒、蕁麻疹、剝脫性皮炎等不良癥狀[4]。又如清開靈注射液具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅之功效，治療急性肝炎、肺炎、上呼吸道感染、腦血栓形成、腦出血等多種疾病。但其重度不良反應(yīng)多發(fā)生于心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、皮膚黏膜系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)等，患者出現(xiàn)急性肺水腫、室性心動過速、紫紺、心絞痛、心肌損傷、抽搐、驚厥等癥狀[5]。中藥注射劑導(dǎo)致的不良反應(yīng)，往往發(fā)生迅速、程度嚴(yán)重、難以逆轉(zhuǎn)，如不及時救治，會嚴(yán)重威脅患者的生命安全。加強(qiáng)對中藥注射劑不良反應(yīng)的防治和監(jiān)測，規(guī)范中藥注射劑的安全問題，是中藥注射劑進(jìn)一步發(fā)展的必經(jīng)之路。

2 中藥注射劑不良反應(yīng)的成因

2.1 所含成分 中藥注射劑是以藥材或者飲片為原料經(jīng)過提取純化后制備而成，所選原料藥材種類繁多，成分復(fù)雜，其質(zhì)量與藥材品種、采收季節(jié)、產(chǎn)地、加工炮制方法和貯藏條件等密切相關(guān)。選用中藥材時，同名異物、同物異名、不辨炮制方法等導(dǎo)致的有效成分差異，甚至完全不一樣的現(xiàn)象時常發(fā)生。在原料藥材和飲片提取、純化過程中，去“粗”存“精”，但有些有毒成分、過敏成分理化性質(zhì)與所需成分相似，極易殘留，可引起患者嚴(yán)重的不良反應(yīng)。如中藥材原料藥中具有多種可使機(jī)體產(chǎn)生過敏反應(yīng)的物質(zhì)，不易完全除去，殘留物隨注射液進(jìn)入體內(nèi)，如動植物蛋白、多肽等大分子物質(zhì)。如血塞通注射劑和血栓通注射劑中[6]均含有三七總皂苷(主要成分為三七皂苷 R1 、人參皂苷 RG1 、人參皂苷 RB1 )此種成分可引起患者嚴(yán)重的過敏反應(yīng)[7]。

中藥注射劑除主藥成分外，為達(dá)到增加制劑穩(wěn)定性、抗氧化性、調(diào)節(jié)成適合注射入人體的pH值，滲透壓等目標(biāo)，制劑中需添加多種輔料，如增溶劑、助溶劑、酸堿調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和抑菌劑等。輔料的加入不僅其本身可能與有效成分發(fā)生反應(yīng)，還能影響有效成分之間發(fā)生氧化、還原、分解、聚合等反應(yīng)，繼而形成不必要的雜質(zhì)。并且輔料本身質(zhì)量不合格，監(jiān)管未達(dá)標(biāo)，都將影響中藥注射劑質(zhì)量，誘發(fā)各種可能的不良反應(yīng)[8]。如有文獻(xiàn)報道[9]，當(dāng)使用丙二醇作為輔料時，患者可能出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，如滲透壓升高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、乳酸酸中毒、溶血、心臟毒性反應(yīng)、接觸性皮炎等。

2.2 制劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制 由于中藥注射劑的特殊性，即使是單味中藥中提取的有效成分，化合物種類也十分龐大，各化合物之間相互作用復(fù)雜，難以梳理，故導(dǎo)致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定困難、物質(zhì)基礎(chǔ)研究不完善或制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低，這些都難以保證中藥注射劑的質(zhì)量。且現(xiàn)今評價質(zhì)量和功效往往只依靠所含的某單一成分，忽視其他含量較少的微量成分，不能全面反應(yīng)中藥注射劑應(yīng)有的藥效和存在的缺陷。不同生產(chǎn)廠家、不同儀器設(shè)備、不同生產(chǎn)批號之間，各個生產(chǎn)步驟的工藝條件不同，缺乏統(tǒng)一的高效可控的原輔料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，都難以確保中藥注射劑質(zhì)量與療效的穩(wěn)定[10]。

不溶性微粒未達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通常其粒徑小肉眼不可見，可隨注射液進(jìn)入血液循環(huán)卻不被代謝而產(chǎn)生不同程度的危害。不溶性微?？蓙碓从谒幤返纳a(chǎn)或使用過程中的各個階段，可誘發(fā)炎癥、肉芽腫、血管栓塞、熱原反應(yīng)等危害[11]。對不溶性微粒的控制，需嚴(yán)格按照 2015 版《中國藥典》一部標(biāo)準(zhǔn)[12]，控制在規(guī)定范圍之內(nèi)。

此外，隨著脂質(zhì)體，微球，微乳等在中藥注射劑的制備中的應(yīng)用，在提高藥物生物利用度，降低不良反應(yīng)，維持穩(wěn)定的血藥濃度等方面發(fā)揮著重要作用。但也產(chǎn)生了許多新的問題，如脂質(zhì)體在配伍過程中易發(fā)生聚集融合和藥物泄露，在體內(nèi)易被降解和消除等[13]，膜材磷脂易發(fā)生氧化和水解，氧化導(dǎo)致不飽和脂肪鏈斷裂，生成多種過氧化物，溶血卵磷脂和脂肪酸[14]。

2.3 使用過程 醫(yī)務(wù)人員和患者均未嚴(yán)格按照藥物使用說明書使用，存在超劑量用藥，隨意增加用藥次數(shù)、任意延長用藥時間、選擇不同輸液劑進(jìn)行注射等[15]違反指導(dǎo)說明的操作。也普遍存在著擅自使用有較為嚴(yán)重不良反應(yīng)的中藥注射劑，如雙黃連注射液，其主要成分為綠原酸和異綠原酸，此兩種化合物不僅具有抗病毒、抗菌等作用，又是一種能致敏的抗原物質(zhì)，進(jìn)入過敏體質(zhì)患者體內(nèi)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的致敏反應(yīng)[16]。

未遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，忽視中醫(yī)理論體系的整體辨證用藥，發(fā)生配伍與聯(lián)合用藥不當(dāng)。存在配伍禁忌的中藥注射液，短時間內(nèi)配伍或混合使用后，藥液常出現(xiàn)渾濁、沉淀、澄明度降低等現(xiàn)象，如舒血寧注射液配伍禁忌研究中發(fā)現(xiàn)，本品不宜與氨茶堿注射液、呋塞米注射液、前列地爾注射液、抗感染藥和消化系統(tǒng)類藥物等聯(lián)合使用[17]。注射用濃溶液或粉針劑臨用前需要與輸液基質(zhì)配合使用，臨床上常用的輸液基質(zhì)一般包括氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、碳酸氫鈉注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液等。有些中藥注射劑與不同種輸液基質(zhì)混合時，會引起藥物所處物理化學(xué)環(huán)境發(fā)生改變，導(dǎo)致藥物穩(wěn)定性下降，出現(xiàn)包括主要活性成分降解、主成分含量降低等現(xiàn)象[18]。如以酸性成分為主的中藥注射劑與氯化鈉注射液聯(lián)合使用，易出現(xiàn)鹽析現(xiàn)象，導(dǎo)致注射液不溶性微粒增加或出現(xiàn)沉淀[19]。

滴液速度也會對注射劑的順應(yīng)性產(chǎn)生影響，如生脈注射液對實驗性休克有強(qiáng)心、升壓的保護(hù)作用，但當(dāng)靜滴速度過快時，強(qiáng)心作用過于明顯，使心率明顯加快，使心肌耗氧量增加、心肌缺氧、誘發(fā)心絞痛[20]。

2.4 患者個體差異 不同地域、不同民族之間都有著各自的傳統(tǒng)習(xí)俗，生活在各地的患者也都有著自己的生活習(xí)慣，心理因素和生理因素也不可能完全相同，這成為表現(xiàn)出個體差異的基礎(chǔ)，也是產(chǎn)生不同藥物反應(yīng)個體差異的基礎(chǔ)。由于基因的多樣性，使得不同個體之間的藥物代謝酶不同，導(dǎo)致對藥物的吸收代謝出現(xiàn)差異，加之年齡、性別、體質(zhì)等方面的差異，使某些個體對某些藥物耐受性較差，易出現(xiàn)與治療目的相反的作用。

對于特殊人群，老年人由于器官、系統(tǒng)功能逐漸衰弱、老化，生理機(jī)能逐漸減退，機(jī)體耐受性下降，且老年人一般病種較多、聯(lián)合用藥較多，故藥品不良反應(yīng)發(fā)生率較高[21]。兒童新陳代謝旺盛，藥物排泄快，但肝腎功能和酶系統(tǒng)發(fā)育不成熟，對藥物的敏感性高，藥物易對這些器官造成損害，容易引起藥品不良反應(yīng)。女性生理特點有異于男性，對藥物敏感，耐受性也較差，易發(fā)生藥品不良反應(yīng)，且總體趨勢隨年齡上升[22]。故同一種藥物對不同地域、民族、性別和年齡的個體，其治療作用或副反應(yīng)并不相同。

3 防治措施

3.1 明確所含成分 對中藥注射劑原藥材進(jìn)行品種鑒定、明確采收產(chǎn)地、采集季節(jié)、規(guī)范加工炮制方法等[23]。明確中藥注射劑所含成分含量，對所含成分種類應(yīng)基本清楚并進(jìn)行系統(tǒng)的相關(guān)的化學(xué)研究。根據(jù)《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》規(guī)定：有效成分制成的注射劑，主藥成分含量應(yīng)不少于90%，多成分制成的中藥注射劑，總固體中結(jié)構(gòu)明確成分的含量應(yīng)不少于60%，可測成分應(yīng)大于總固體量的80%。在使用輔料時，輔料的用法用量及注意事項也需明確。

3.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升 通過建立相應(yīng)的指紋圖譜，整體、宏觀地表現(xiàn)出中藥注射劑原料、中間體、制劑的特征，全面、客觀、準(zhǔn)確的評價中藥注射劑的質(zhì)量[24]。解決中藥注射劑中的相關(guān)雜質(zhì)殘留超標(biāo)、不溶性微粒過多過大等問題。對有效成分或部位不明確的中藥注射劑，除中國藥典要求的檢測項目外，還應(yīng)增加定性鑒別、雜質(zhì)檢測和含量測定等質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 工藝及輔料的使用 在進(jìn)行處方工藝設(shè)計時，明確和完善關(guān)鍵工藝參數(shù)，如果工藝參數(shù)發(fā)生改變，需進(jìn)行必要的風(fēng)險評估，確定合理的控制方法及策略[25]。加強(qiáng)對輔料生產(chǎn)與使用的管理，建立并實施完善的注射用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完備核查審計制度，對輔料施行 GMP 管理等，降低應(yīng)用輔料所導(dǎo)致的安全性風(fēng)險[26]。

3.4 重視患者個體因素 重視患者的年齡、性別和地域等差異，詳細(xì)了解患者以往用藥史、過敏史及其家族藥物過敏史或遺傳病史，發(fā)現(xiàn)不適合使用的藥物應(yīng)盡量避免使用。如病情危急必須使用時，應(yīng)做好充分的應(yīng)急準(zhǔn)備，密切觀察病情發(fā)展動向，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)的征兆，應(yīng)立即停藥。

3.5 合理應(yīng)用中藥注射液 必須以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，按照辨證施治，整體治療的原則合理使用中藥注射劑。并遵照相關(guān)規(guī)定使用中藥注射劑的同時，注意藥物的用法用量，明確配伍禁忌，避免相殺，相反等。靜脈滴注時，對輸液溶媒的選用應(yīng)謹(jǐn)慎合理，與其他藥物聯(lián)合使用時注意用藥時間間隔[27]。

3.6 增強(qiáng)防范意識和措施 提高醫(yī)務(wù)人員在特定條件下的專業(yè)能力，對其專業(yè)技術(shù)范圍內(nèi)藥物不良反應(yīng)有深入的了解及具備專業(yè)的預(yù)防手段。醫(yī)務(wù)工作人員更應(yīng)具有高度負(fù)責(zé)的態(tài)度，多查多看，注意細(xì)節(jié)，強(qiáng)化防范意識，盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生。同樣，用藥患者也應(yīng)具有良好的防范意識，不懂就問，及時反映。

4 結(jié)語

近年來隨著對中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的認(rèn)識進(jìn)一步加深和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，為中藥注射劑的發(fā)展提供了良好的機(jī)遇。但機(jī)遇與風(fēng)險并存，中藥注射劑所具有的不僅僅是生物利用度高，起效快、功效確切等優(yōu)點，也因其直接注射入體內(nèi)，會導(dǎo)致嚴(yán)重的不可逆的不良反應(yīng)等劣勢。面對此種情況，不僅要從安全性、有效性、合理性等方面出發(fā)，認(rèn)真分析導(dǎo)致中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的原因，努力完善中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和制備工藝，還要在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，辨證論治，對已經(jīng)上市的中藥注射劑全面監(jiān)督和再評價，把一切可能引起中藥注射劑不良反應(yīng)的因素控制在安全限度內(nèi)。只有這樣，中藥注射劑才能緊隨中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和中藥現(xiàn)代化，真正發(fā)揮出其優(yōu)勢。