糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松發(fā)病機制的探究

王寒嘯

（廣西北海市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 北海 536000）

糖尿病性骨質(zhì)疏松（diabetic osteoporosis，DO）的定義是指在糖尿病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨脆性增加，骨強度下降，從而易發(fā)骨折，導(dǎo)致患者運動能力下降的一種全身性代謝性骨病[1]。糖尿病人群比正常人群更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松已經(jīng)基本形成共識，其中1型糖尿?。═1DM）對骨密度的影響已經(jīng)得到了充分的證明，文獻報道，T1DM患者骨量減少和骨質(zhì)疏松癥患病率高達48%～72%[2]。而2型糖尿?。═2DM）患者的骨密度變化的情況就相對復(fù)雜，其中骨量增加、降低或者不變的情況均有文獻報道[3]。但隨著研究的進一步深化以及數(shù)據(jù)的進一步積累，T2DM也逐步被證實是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的危險因素，美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會在2014年版的指南中也提到了相關(guān)的觀點[4]。本文將進一步探究糖尿病各個因素對骨質(zhì)的影響。

1 高血糖狀態(tài)對骨質(zhì)的影響

血糖升高是糖尿病的最主要特征，長期的高血糖引起高滲性利尿，使得鈣、磷等電解質(zhì)排泄增多，腎小管對鈣、磷的重吸收功能受到抑制。低血鈣還會致使甲狀旁腺素功能繼發(fā)性增強，甲狀旁腺激素分泌增加，導(dǎo)致破骨活動的增強，骨量減少，骨密度下降[5-6]。另外還有文獻報道[7]，高血糖對成骨細胞具有毒性作用，可以直接加速成骨細胞的凋亡，還會抑制其成熟分化，同時葡萄糖也可以作為原始的能量來源刺激破骨細胞的活性，從而加重骨量的丟失。

2 胰島素對骨質(zhì)的影響

糖尿病的病理生理表現(xiàn)為胰島素分泌和（或）作用缺陷，而成骨細胞的表面存在著相應(yīng)的胰島素受體，胰島素可以與受體結(jié)合，對骨形成起到調(diào)控作用，作用機制主要通過刺激骨細胞核苷的生成，增加骨膠原的合成，增加骨鈣的沉積。文獻報道，把胰島素加入到相同濃度培養(yǎng)基中后，可以使得成骨細胞數(shù)目明顯增加，原因是骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSC）可以在胰島素的作用下向成骨細胞分化，并減輕了高血糖對BMSC向成骨細胞轉(zhuǎn)化的抑制作用[8]。

3 胰島素樣生長因子1（IGF-1）對骨質(zhì)的影響

IGF-1在成骨細胞以及破骨細胞上均可與其受體結(jié)合，從而調(diào)節(jié)兩種細胞增殖與代謝，是維持兩種細胞之間平衡的重要因素[9]。目前許多研究都證實了IGF-1水平下降是造成骨質(zhì)疏松的危險因素[10-11]。糖尿病患者在長期的高血糖狀態(tài)下，抑制了IGF-1的分泌與釋放，從而影響了骨形成，最終可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[12]。

4 糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）對骨質(zhì)的影響

眾所周知，長期的高糖狀態(tài)可導(dǎo)致AGEs在體內(nèi)的大量堆積，這是形成糖尿病諸多并發(fā)癥的基礎(chǔ)之一。當(dāng)AGEs與細胞表面的受體結(jié)合，通過促進單核/巨噬細胞產(chǎn)生多種炎性因子如白細胞介素（IL）-1、IL-6、TNF、脂聯(lián)素等，促進了破骨細胞的活性，加速了骨吸收，對骨質(zhì)疏松的發(fā)展起到了推動作用[13]。同時，AGEs可以引起B(yǎng)MSC的凋亡，阻止其成骨分化，引起成骨作用的降低，促進骨質(zhì)疏松的發(fā)生[14]。

5 糖尿病慢性并發(fā)癥對骨質(zhì)的影響

諸多研究也證實了糖尿病的慢性并發(fā)癥對骨代謝是有比較明確的影響的。其中糖尿病微血管病對骨代謝的影響最為明顯和直接。糖尿病血管病變會引起血管分布的改變和血管形態(tài)的重構(gòu)，直接影響骨的血液供應(yīng)。同時，糖尿病導(dǎo)致毛細血管內(nèi)皮細胞變性甚至壞死，導(dǎo)致內(nèi)皮功能下降，血管的通透性發(fā)生改變，基底膜增厚，也會進一步增加骨的缺血，加速骨質(zhì)疏松的發(fā)生[15]。糖尿病腎病時因腎小管濾過及重吸收功能損害，引起低蛋白血癥、低鈣血癥等，從而導(dǎo)致骨營養(yǎng)不足，骨生成障礙以及骨破壞增強。而糖尿病視網(wǎng)膜病變主要是因視力下降導(dǎo)致因患者活動減少，骨骼鍛煉及康復(fù)收到限制，從而也導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[16]。

6 降糖藥物對骨質(zhì)的影響

臨床上對骨質(zhì)影響存在比較大爭議的一類藥物為噻唑烷二酮類藥物（TZDs）。該類藥物能增強過氧化物酶增殖體活化受體γ（PPARγ）的活性，能促使BMSC向脂肪細胞分化，同時抑制成骨細胞分化和生長，從而影響骨形成[7]。有文獻報道，服用噻唑烷二酮類藥物的絕經(jīng)后女性的骨量較未服用者以每年0.61%的速率丟失，同時還發(fā)現(xiàn)此類患者血清骨鈣素水平出現(xiàn)下降[8-9]，所以說TZDs可能會影響糖尿病患者的骨形成。而其他的降糖藥如磺脲類、鈉糖轉(zhuǎn)運子2（SGLT-2）受體抑制劑等也曾有文獻報道可能會對糖尿病患者的骨量存在威脅[10-11]，但此類觀點尚未得到普遍共識，仍需進一步研究探討。

7 其他因素對骨質(zhì)的影響

除了上述的因素外，可能還有其他因素與DO的發(fā)生有著或多或少的聯(lián)系。比如瘦素、性激素、維生素D等激素可能也參與了骨代謝的過程[12]。遺傳因素在DO的發(fā)生發(fā)展上可能也起到一定的作用[12]。但目前這些學(xué)說還沒有比較明確的定論，未來仍需進一步研究。

8 總 結(jié)

糖尿病的患病率相當(dāng)高，糖尿病人群非常龐大，其并發(fā)癥危害十分巨大，其中骨的并發(fā)癥也是重要的一部分。糖尿病導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生是多種因素共同參與的結(jié)果，其發(fā)病機制相對復(fù)雜。糖尿病性骨質(zhì)疏松的致殘率、致死率也很高，對患者、對家庭以及社會都會帶來沉重的負擔(dān)。所以，盡可能的明確糖尿病性骨質(zhì)疏松存在的發(fā)病機制，可以我們對DO及早全面的進行預(yù)防和治療，對減少糖尿病患者的骨損害，提高生活質(zhì)量有著重要的臨床意義。