DNA甲基化在高血壓病中的研究進(jìn)展

白叢霞綜述，陳敬洲審校

高血壓（hypertension）是一種以動(dòng)脈血壓升高為主要癥狀的臨床綜合征，由復(fù)雜的遺傳和環(huán)境因素相互作用[1]。全球超過(guò)十億人患有高血壓病[2]，其中我國(guó)患病人數(shù)高達(dá)2.7億[3]，高血壓是中風(fēng)、慢性腎功能不全、心肌梗死的主要危險(xiǎn)因素。盡管我們?cè)诶斫飧哐獕旱牟±砩韺W(xué)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)更有效的治療和預(yù)防策略上取得了很大的進(jìn)步，高血壓仍然是世界最大的公共健康問(wèn)題之一[4]。高血壓主要通過(guò)促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生影響大眾健康，比如心肌梗死、慢性心力衰竭和中風(fēng)[5]。高血壓是多基因疾病，沒(méi)有單一的病原體，其表型受遺傳和環(huán)境因素的共同影響。環(huán)境因素可通過(guò)表觀遺傳修飾改變個(gè)體患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。越來(lái)越多的研究表明[6-9]，表觀遺傳修飾和基因的易感性在高血壓的發(fā)展中起著同等重要的作用。表觀遺傳修飾是一種重要的生物學(xué)過(guò)程，這種現(xiàn)象無(wú)法用經(jīng)典的孟德?tīng)栠z傳定律解釋。迄今為止報(bào)道已發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物只具有微小的影響，僅能解釋微小部分的表型差異，幾乎沒(méi)有證據(jù)可用于高血壓的表觀遺傳調(diào)控[10]。因此，認(rèn)識(shí)表觀遺傳學(xué)在高血壓病發(fā)展中的具體作用機(jī)制，可能為高血壓的治療提供新的思路。

表觀遺傳學(xué)是指通過(guò)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)來(lái)改變遺傳物質(zhì)，而DNA序列本身沒(méi)有變化[11]。換句話說(shuō)，表觀遺傳學(xué)是從染色體和染色體組學(xué)的角度分析人類基因組和DNA序列，包括DNA甲基化、染色質(zhì)組蛋白修飾等[12]。表觀遺傳修飾是由多種因素引發(fā)的，包括胎兒和兒童生長(zhǎng)中的環(huán)境因素、化學(xué)因素、年齡、飲食習(xí)慣、使用毒品和一些處方藥等[13]。其中，DNA甲基化尤為引得注意。研究顯示[14-16]，DNA異常甲基化在結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、冠狀動(dòng)脈疾病和精神分裂癥等疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，并在高血壓患者中觀察到DNA甲基化水平顯著下降，隨著高血壓的進(jìn)展，趨勢(shì)仍在繼續(xù)[17]。

1 DNA甲基化的概念

DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，S-腺苷-L-甲硫氨酸的甲基與胞嘧啶環(huán)上第5位碳原子結(jié)合時(shí)，發(fā)生表觀遺傳學(xué)DNA甲基化修飾，形成5’甲基胞嘧啶（5 mC）[18]。DNA甲基化是一種穩(wěn)定的表觀遺傳標(biāo)記，常發(fā)生在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中一個(gè)特定的二核苷酸位點(diǎn)，此位點(diǎn)易于進(jìn)行這種修飾，稱為CpG島。CpG島是一些具有5’-CpG-3'短的高頻重復(fù)的DNA序列[8]，“p”表示連接胞嘧啶和鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的磷酸酯鍵。CpG島位于啟動(dòng)子區(qū)域，大約40%的基因在5'末端區(qū)域（啟動(dòng)子區(qū)、非翻譯區(qū)和第一外顯子區(qū)）含有CpG島?；蚪M的其余部分（基因間和內(nèi)含子區(qū)域）分布較少。在健康的體細(xì)胞中，除了啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島在某種程度上被保護(hù)使其不被修飾[18]，高達(dá)90%的CpG島被甲基化。非CpG島DNA甲基化也會(huì)影響DNA-蛋白質(zhì)的相互作用、基因表達(dá)、染色體的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性[19]。啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化與蛋白質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄沉默相關(guān)，從而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能[20]。最初的DNA甲基化的研究集中在高血壓與5’甲基胞嘧啶整體水平的關(guān)聯(lián)分析，近年來(lái)的研究主要集中在特定DNA序列的甲基化。

2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）相關(guān)基因甲基化與高血壓

RAS是體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的重要機(jī)制[21]，其中血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）扮演著重要的角色，通過(guò)介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ受體（ATR）使外周小動(dòng)脈收縮，醛固酮分泌增加，血壓升高[22]。ATR基因活化狀態(tài)的改變，對(duì)個(gè)體潛在發(fā)展為高血壓具有明顯的影響。這種效應(yīng)已經(jīng)在動(dòng)物模型中進(jìn)行了廣泛的測(cè)試，母體低蛋白（MLP）大鼠腎上腺中血管緊張素Ⅱ型1b受體（ATR1b）基因啟動(dòng)子區(qū)的低甲基化，上調(diào)腎上腺中ATR1b基因的表達(dá)，該受體蛋白表達(dá)增加，增加了腎上腺對(duì)血管緊張素的反應(yīng)性，通過(guò)增強(qiáng)鹽敏感性促進(jìn)血壓升高[23]。類似地，當(dāng)在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）和正常對(duì)照Wistar Kyoto大鼠（WKY）中分析血管緊張素1a受體（ATR1a）的表達(dá)模式時(shí)，SHR在第20周時(shí)ATR1a的表達(dá)顯著增加。Bisrof測(cè)序顯示，與WKY對(duì)照組相比，SHR主動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的ATR1a啟動(dòng)子區(qū)甲基化程度隨年齡升高逐漸降低[24]，表明SHR中的ATR1a表達(dá)升高與ATR1a啟動(dòng)子的低甲基化有關(guān)，并可能在維持高血壓方面發(fā)揮作用。

另外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）是RAS系統(tǒng)催化血管緊張素Ⅰ（Ang Ⅰ）轉(zhuǎn)化為Ang Ⅱ的關(guān)鍵酶，使血管進(jìn)一步收縮，也可使舒張血管的緩激肽水解失去活性，從而升高血壓。研究發(fā)現(xiàn)，RAS成分在哺乳動(dòng)物的腦中表達(dá)，可在許多疾病中發(fā)生改變[25]。據(jù)報(bào)道，孕婦在懷孕期間蛋白質(zhì)缺乏會(huì)增加血管緊張素原和ACE mRNA的表達(dá)，降低ATR mRNA表達(dá)，但血管緊張素原蛋白表達(dá)并未改變，且ACE和ATR表達(dá)降低[26]。這些變化與ACE基因啟動(dòng)子區(qū)域中CpG島的低甲基化有關(guān)。研究結(jié)果表明RAS基因的低甲基化，如ACE可能有助于增加血管收縮物質(zhì)在高血壓狀態(tài)的循環(huán)水平，與原發(fā)性高血壓和認(rèn)知缺陷有關(guān)，導(dǎo)致子代易患高血壓和認(rèn)知缺陷[26]。Rangel 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，6～12歲低體重出生兒ACE 基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平與ACE活性及收縮壓均呈負(fù)相關(guān)。ACE基因甲基化的改變可能在AngⅡ依賴性途徑調(diào)節(jié)血壓中起到重要作用。

3 11β-類固醇脫氫酶-2（11β-HSD-2）基因甲基化與高血壓

11β-HSD-2是一種主要表達(dá)在外周血單核細(xì)胞和腎上腺等部位的微粒體酶。皮質(zhì)醇是主要的鹽皮質(zhì)激素，可通過(guò)11β-HSD-2降解成可的松，從而防止鹽皮質(zhì)激素受體過(guò)度刺激，皮質(zhì)醇失活限制了腎臟中鈉的再吸收速率，進(jìn)一步限制血容量擴(kuò)大和血壓升高。皮質(zhì)醇和醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體具有相同的親和力，但由于濃度不同，其循環(huán)濃度比醛固酮高100～1 000倍[13]，皮質(zhì)醇在腎臟水、鈉的重吸收過(guò)程中發(fā)揮著更大的作用，因此，在調(diào)節(jié)動(dòng)脈血壓中具有重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)11β-HSD-2基因啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化時(shí)，11βHSD-2的表達(dá)下降，導(dǎo)致11β-HSD-2介導(dǎo)的皮質(zhì)醇與可的松的降解被破壞[28]，產(chǎn)生高鹽皮質(zhì)激素狀態(tài)，從而引起血壓升高[29,30]。11β-HSD-2啟動(dòng)子區(qū)高甲基化與經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療的患者高血壓相關(guān)，與皮質(zhì)醇代謝物四氫皮質(zhì)醇（THF）和四氫可的松（THE）的比率呈正相關(guān)，高的THF/THE比例或11β-HSD-2表達(dá)抑制將導(dǎo)致皮質(zhì)醇過(guò)度刺激鹽皮質(zhì)激素受體，并介導(dǎo)血管加壓素反應(yīng)，這些反應(yīng)與鹽敏感性高血壓有關(guān)[29]。據(jù)報(bào)道[28]，已經(jīng)診斷出原發(fā)性高血壓的個(gè)體具有11β-HSD-2啟動(dòng)子高甲基化和尿THF/THE升高等特征，表明11β-HSD-2基因的甲基化在高血壓發(fā)病機(jī)制中的具有重要的作用。

4 Na+-K+-2Cl-運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白（NKCC1）基因甲基化與高血壓

NKCC1是位于細(xì)胞膜上的離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，直接參與液體和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而參與動(dòng)脈壓的調(diào)節(jié)[8]。NKCC1由NKCC1（Sic2a2）基因編碼，介導(dǎo)Na+、K+和Cl-進(jìn)出細(xì)胞的運(yùn)輸[31]。離子流動(dòng)的變化與高血壓有關(guān)，特別是在高血壓血管平滑肌細(xì)胞中Na+、K+和Cl-過(guò)多的、被動(dòng)性的流入，導(dǎo)致離子代謝紊亂。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在SHR主動(dòng)脈和心臟中NKCC1基因啟動(dòng)子區(qū)低甲基化，導(dǎo)致NKCC1表達(dá)增加，與血壓升高呈正相關(guān)[31]。同樣的研究證實(shí)[32]，WKY和SHR在不同時(shí)間段內(nèi)，通過(guò)給予布美他尼（NKCC1抑制劑）以及檢測(cè)NKCC1 mRNA和蛋白的表達(dá)對(duì)劑量反應(yīng)曲線的抑制作用，發(fā)現(xiàn)在5周齡的SHR與年齡匹配的WKY之間是相當(dāng)?shù)?，但?8周齡的SHR中，與之在年齡匹配的WKY NKCC1啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平隨著年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，而在高血壓發(fā)展后的SHR中，NKCC1啟動(dòng)子區(qū)大部分保持低甲基化，NKCC1表達(dá)上調(diào)，從而使血壓升高。這些數(shù)據(jù)為NKCC1的作用機(jī)制提供了新的見(jiàn)解，可能有助于發(fā)展高血壓。

5 α-內(nèi)收蛋白（ADD1）基因甲基化與高血壓

ADD1可調(diào)節(jié)多個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和離子泵的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞離子遷移[33]。在腎小管中發(fā)現(xiàn)ADD1蛋白參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與影響Na+運(yùn)輸系統(tǒng)中其他因素的調(diào)節(jié)，如陰離子交換劑，上皮Na+通道和Na+-K+-Cl-在細(xì)胞的腔內(nèi)部分共轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，ADD1被認(rèn)為是高血壓的候選基因。Kundu等[34]使用亞硫酸氫焦磷酸測(cè)序技術(shù)，在33例高血壓病例和28例健康對(duì)照中測(cè)定了ADD1啟動(dòng)子區(qū)5種CpG二核苷酸位點(diǎn)DNA甲基化水平，發(fā)現(xiàn)高血壓組ADD1 啟動(dòng)子區(qū)甲基化顯著降低，且女性中顯著高于男性。進(jìn)一步分析顯示，CpG1低甲基化與女性高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，CpG2-5低甲基化與男性高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加更相關(guān)。CpG1甲基化與女性年齡呈負(fù)相關(guān)，絕經(jīng)后婦女的ADD1 CpG1和CpG2-5甲基化水平明顯低于絕經(jīng)前女性。ADD1基因啟動(dòng)子區(qū)低甲基化，基因表達(dá)上調(diào)，介導(dǎo)的鈉鉀泵活性增高，水鈉潴留，血容量增加，從而升高血壓[35]。因此，ADD1基因啟動(dòng)子區(qū)低甲基化會(huì)增加高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)。

6 全基因組DNA甲基化與高血壓

在高血壓患者中進(jìn)行全基因組的DNA 甲基化芯片分析，找出與高血壓病理改變相關(guān)聯(lián)的基因，可能為進(jìn)一步理解高血壓的發(fā)病機(jī)制提供新的思路。Kato等[36]進(jìn)行了全基因關(guān)聯(lián)分析和重復(fù)研究，在320 251例的東亞、歐洲和南亞患者中確定了12個(gè)與血壓調(diào)節(jié)相關(guān)的新位點(diǎn)。Meric等[37]發(fā)現(xiàn)隨著高血壓患者外周血細(xì)胞全基因組甲基化水平的降低，高血壓分級(jí)逐漸增加。本課題組前期通過(guò)對(duì)高血壓組和正常組全基因組DNA甲基化芯片分析發(fā)現(xiàn)，高血壓組全基因組DNA甲基化水平降低。篩選出甲基化差異表達(dá)基因輸卵管糖蛋白（OVGP1）和羧肽酶（CPO），隨后擴(kuò)大樣本量采用焦磷酸測(cè)序技術(shù)重復(fù)前期結(jié)果，結(jié)果顯示OVGP1基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化程度在兩組間有顯著差異[38]，由此推測(cè)OVGP1基因的甲基化程度可能在血壓調(diào)控中起到一定的作用。另有全基因組甲基化芯片研究表明[39]，硫酸脂酶1(SULF1) 基因的CpG島二核苷酸位點(diǎn)的甲基化程度在高血壓組中顯著升高，并在隨后的實(shí)驗(yàn)中證明了這一發(fā)現(xiàn)。此外，全基因組DNA甲基化與心血管疾病的生物標(biāo)志物高同型半胱氨酸（HCY）相關(guān)，且在高血壓患者及其子女中，血漿HCY均有升高。高HCY可通過(guò)影響DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性引起DNA低甲基化，刺激平滑肌細(xì)胞增生，從而導(dǎo)致血壓升高[40]。因此，全基因組DNA甲基化的水平可能參與調(diào)控高血壓的發(fā)病機(jī)制。

7 甲基CpG結(jié)合蛋白2（MECP-2）調(diào)控甲基化參與高血壓的發(fā)生

MECP-2由MECP基因編碼，是一個(gè)密切參與調(diào)節(jié)甲基化敏感基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[41]，其在DNA合成過(guò)程中與基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化CpG位點(diǎn)結(jié)合并招募DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，從而導(dǎo)致基因表達(dá)沉默[42]。MECP-2能使去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NET）基因甲基化，從而沉默NET的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)[43]，在原發(fā)性高血壓患者中，NET的表達(dá)量相比對(duì)照組顯著性降低。NET功能下降會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，促進(jìn)血壓升高。苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT），能將去甲腎上腺素轉(zhuǎn)化為腎上腺素。據(jù)報(bào)道[43]，PNMT作為DNA甲基化酶，發(fā)揮類似的MECP-2 的基因沉默作用，通過(guò)增加腎上腺素釋放，減少去甲腎上腺素再攝取，并增加兒茶酚胺在全身的濃度，進(jìn)一步增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元的作用，擴(kuò)大個(gè)體的自主反應(yīng)性，從而參與血壓調(diào)節(jié)。

8 總結(jié)

綜上所述，高血壓是一種復(fù)雜的多因素疾病，其發(fā)病機(jī)理由遺傳和環(huán)境因素相互作用的復(fù)雜關(guān)系影響個(gè)體患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。表觀遺傳途徑為基因調(diào)控提供了新的視角，與高血壓病相關(guān)的基因（如ATR1b、11β-HSD-2等）通過(guò)甲基化調(diào)控參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。通過(guò)進(jìn)一步的研究，表觀遺傳學(xué)可能對(duì)原發(fā)性高血壓的預(yù)防和治療方法提供指導(dǎo)。DNA甲基化對(duì)高血壓具體作用的研究近年來(lái)正在向前發(fā)展，然而，許多表觀遺傳研究仍然受到限制，高血壓的多基因性、復(fù)雜性以及對(duì)相關(guān)標(biāo)志物有限的認(rèn)識(shí)，解釋其確切的機(jī)制具有挑戰(zhàn)性，單一基因甲基化對(duì)于高血壓的發(fā)病機(jī)制僅有有限的認(rèn)識(shí)，需要探索新的方法以更好地了解高血壓的發(fā)病機(jī)制。

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