利魯唑治療脊髓損傷的研究進(jìn)展

吳啟超，張妍，張?chǎng)┬?，張衍軍，劉亞?wèn)|，趙英倫，劉宗建，陳學(xué)明,b

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院，a.脊柱外科；b.中心實(shí)驗(yàn)室，北京市101149

全球范圍內(nèi)，脊髓損傷在每十萬(wàn)居民中發(fā)病10.5人，每年新出現(xiàn)的脊髓損傷病例為768,473例，交通事故為脊髓損傷發(fā)生的最主要原因。其中50%患者為完全性脊髓損傷[1]。目前神經(jīng)保護(hù)措施及脊髓損傷患者康復(fù)訓(xùn)練是降低致殘率的主要方向[2]。

利魯唑是一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的苯噻唑類化合物，1995年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于治療肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)，可提高下肢起病ALS患者的存活期[3-4]。

大量的臨床前試驗(yàn)證實(shí)，利魯唑通過(guò)阻斷位于突觸前和突觸后神經(jīng)元膜上電壓門控Na+、Ca2+通道，減輕谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性，減少細(xì)胞凋亡，起到神經(jīng)保護(hù)作用，從而改善脊髓損傷大鼠的行為學(xué)和病理結(jié)果[5-9]?；谂R床前試驗(yàn)的有效性，2010年4月啟動(dòng)Ⅰ/ⅡA期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估利魯唑在治療急性創(chuàng)傷性脊髓損傷患者中的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果顯示，利魯唑是一種安全的藥物，沒(méi)有嚴(yán)重的副作用，可明顯改善脊髓損傷患者的運(yùn)動(dòng)功能[10]。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，2014年啟動(dòng)ⅡΒ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估利魯唑在治療創(chuàng)傷性脊髓損傷患者中的總體療效。這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)于2021年完成[11]。

利魯唑在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用不僅僅局限在治療ALS和脊髓損傷，在其他領(lǐng)域中也取得了豐碩的成果。利用其阻滯Na+通道這一特點(diǎn)，利魯唑可以顯著減輕大鼠的糖尿病神經(jīng)病理性疼痛；在大腦和脊髓中可抑制缺血神經(jīng)元的死亡和凋亡，從而減輕腦和脊髓缺血后神經(jīng)功能的損傷，改善患者的預(yù)后[12-14]。利用其可抑制谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性這一特點(diǎn)，利魯唑可通過(guò)增加不同腦區(qū)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，加快谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而起到抗抑郁的作用[15]；通過(guò)調(diào)節(jié)雙極細(xì)胞外谷氨酸的濃度，抑制玻璃體的炎癥作用[16]。另外，基于利魯唑阻斷Na+通道的作用機(jī)制，可減緩癲癇發(fā)病對(duì)正常神經(jīng)細(xì)胞的損傷[17]；通過(guò)改變N-乙酰天門冬氨酸的濃度來(lái)治療廣泛性焦慮癥等[18]。

1 脊髓損傷概述

脊髓損傷的過(guò)程可分為兩個(gè)階段，即直接外力所造成的原發(fā)性損傷和損傷后的病理生理變化再次作用于脊髓所造成的繼發(fā)性損傷[19-20]。

原發(fā)性損傷是由最初的物理性創(chuàng)傷造成的，其中的物理性創(chuàng)傷包括壓縮、剪切、撕裂和急性牽拉。原發(fā)性損傷通常決定著脊髓損傷的嚴(yán)重程度[21]。

原發(fā)性損傷后，一系列病理生理改變擴(kuò)大了神經(jīng)組織損傷的區(qū)域，加劇了神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[22]。這種繼發(fā)的慢性組織破壞為脊髓繼發(fā)性損傷。Siddiqui等[23]依據(jù)損傷后的病理生理改變將繼發(fā)性損傷分成五個(gè)時(shí)期，即超急性期(傷后2 h)、急性期(傷后2～48 h)、亞急性期(48 h～14 d)、過(guò)渡期(14 d～6個(gè)月)和慢性期(6個(gè)月后)。繼發(fā)性損傷表現(xiàn)為脊髓缺血、興奮性毒性、血管功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[24]，其過(guò)程往往是針對(duì)原發(fā)性損傷后殘留的神經(jīng)元，這些殘留的神經(jīng)元損傷會(huì)進(jìn)一步影響神經(jīng)功能的恢復(fù)[20,25]。

2 利魯唑的神經(jīng)保護(hù)作用

2.1 Na+通道阻滯機(jī)制

一系列的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)Na+濃度的增加可對(duì)神經(jīng)元功能產(chǎn)生不利影響。這為此類藥物在治療繼發(fā)性損傷中提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。脊髓損傷后的電壓門控性Na+通道激活是發(fā)生繼發(fā)性損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，其后果主要包括以下三個(gè)方面：①增加細(xì)胞質(zhì)中的Na+濃度，改變細(xì)胞內(nèi)外的滲透壓梯度，導(dǎo)致細(xì)胞水腫[26]；②由于細(xì)胞質(zhì)中Na+濃度增加，細(xì)胞的自身保護(hù)機(jī)制啟動(dòng)，激活鈉氫交換體，使Na+流出細(xì)胞和H+進(jìn)入細(xì)胞，從而導(dǎo)致酸中毒[27]；③胞質(zhì)中的Na+濃度增加同樣可激活鈉鈣轉(zhuǎn)運(yùn)體，使Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，從而因鈣超載導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙[28]。

利魯唑通過(guò)阻滯Na+通道從而抑制繼發(fā)性損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減輕細(xì)胞的水腫、酸中毒和鈣超載，起到神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2 降低谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性

在脊髓損傷后15 min內(nèi)，細(xì)胞外興奮性氨基酸濃度增加到可產(chǎn)生神經(jīng)毒性的水平[29]。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，正常情況下谷氨酸的釋放、攝取和重吸收保持動(dòng)態(tài)平衡。代謝障礙時(shí)，谷氨酸大量積聚，引起谷胱甘肽合成減少、氧自由基形成、線粒體損傷等，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性壞死。

利魯唑可在突觸前膜和突觸間隙降低谷氨酸濃度，起到神經(jīng)保護(hù)的作用。①突觸前釋放。Coderre等[30]報(bào)道，利魯唑可影響脊髓后角神經(jīng)元谷氨酸的釋放。電壓依賴性Ca2+通道的開(kāi)放是谷氨酸從突觸前膜釋放的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而利魯唑可阻滯Ca2+通道，從而影響谷氨酸的傳遞。②突觸間作用。谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體可清除、攝取突觸間隙中的谷氨酸，而利魯唑可提高谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性并增加其數(shù)量，從而降低突觸間谷氨酸的濃度[31]。

利魯唑是否影響突觸后膜谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸受體、海人藻酸受體和α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑受體，少有文獻(xiàn)報(bào)道。

2.3 促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophin,NT)的表達(dá)

NT是一類由神經(jīng)所支配的組織和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，且為神經(jīng)元生長(zhǎng)與存活所必需的蛋白質(zhì)分子，作用是維持神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育和功能完整性。

Mizuta等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)利魯唑誘導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,ΒDNF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)mRNA水平分別為對(duì)照組的1.9倍、2.1倍和7.3倍，其中GDNF、ΒDNF和NGF均由星形膠質(zhì)細(xì)胞合成。結(jié)果表明，利魯唑可能通過(guò)刺激NT發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

另外，一些實(shí)驗(yàn)報(bào)道利魯唑可通過(guò)作用于促絲裂原活化蛋白激酶通路來(lái)調(diào)節(jié)NT的表達(dá)量[33]。

2.4 減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷和細(xì)胞凋亡

氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，如活性氧類物質(zhì)可將人體內(nèi)的鳥(niǎo)氨酸(G)損傷而轉(zhuǎn)變成8-氧鳥(niǎo)嘌呤(8-oxoG)。

Karadimas等[34]報(bào)道，對(duì)比單純手術(shù)減壓治療，脊髓型頸椎病小鼠通過(guò)手術(shù)減壓結(jié)合利魯唑治療，單位體積脊髓內(nèi)8-oxoG DNA陽(yáng)性細(xì)胞占43.9%，明顯低于后者的65%；線粒體膜電位的去極化率從35%降低到5%。以上實(shí)驗(yàn)表明，利魯唑可降低神經(jīng)元DNA氧化損傷，并在氧化應(yīng)激模型中保留線粒體功能。

另外，Wu等[35]應(yīng)用TUNEL檢測(cè)法檢測(cè)受傷脊髓中細(xì)胞凋亡水平。凋亡細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示，利魯唑具有抗細(xì)胞凋亡的作用。

3 利魯唑的臨床前研究

Agrawal等[26]在1996年首先報(bào)道，在體外實(shí)驗(yàn)中，細(xì)胞外低濃度Na+可減輕脊髓的損傷程度，從而保護(hù)神經(jīng)功能。用含有Na+通道阻滯劑的溶液培養(yǎng)損傷的軸突，觀察到其電生理功能明顯得到改善。這些結(jié)果證明，Na+通道阻滯劑可減輕脊髓損傷后的繼發(fā)性損傷。

近年來(lái)，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道利魯唑可對(duì)多種脊髓損傷模型產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。Wu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，利魯唑可預(yù)防大鼠脊髓缺血再灌注損傷而致的遲發(fā)性癱瘓。實(shí)驗(yàn)通過(guò)胸主動(dòng)脈球囊阻滯來(lái)造成大鼠脊髓的缺血再灌注損傷，阻滯時(shí)間為6 min，脊髓的缺血性損傷持續(xù)5.5～6.75 min之間導(dǎo)致遲發(fā)性癱瘓，而較長(zhǎng)時(shí)間缺血立即引起癱瘓。損傷后4 h予利魯唑8 mg/kg腹腔注射，分別在4 h、1 d和5 d評(píng)估大鼠的運(yùn)動(dòng)功能。利魯唑組和對(duì)照組的ΒΒΒ評(píng)分分別為(11.14±4.85)和(1.86±1.07)。組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，利魯唑可減少神經(jīng)元的丟失，減少脊髓前角灰質(zhì)區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)及脊髓灰質(zhì)后角神經(jīng)元凋亡數(shù)目。支持利魯唑在大鼠脊髓缺血再灌注模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用。

此外，在大鼠脊髓缺血再灌注損傷模型中也證明利魯唑可降低神經(jīng)元DNA氧化損傷，并在氧化應(yīng)激模型中保留線粒體功能[34]。Satkunendrarajah等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在高位頸髓半切動(dòng)物模型中利魯唑可明顯促進(jìn)大鼠上肢和呼吸肌運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。

利魯唑在多種脊髓損傷模型中表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，為臨床試驗(yàn)提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。

4 利魯唑的臨床研究

4.1 利魯唑的Ⅰ/ⅡA期臨床試驗(yàn)

Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步評(píng)價(jià)臨床藥理學(xué)和人體安全性的試驗(yàn)，為新藥人體試驗(yàn)的起始期。Ⅰ期臨床試驗(yàn)包括耐受性試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué)研究，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)給藥方案的制訂提供科學(xué)依據(jù)。

Fehlings等[37]報(bào)道，北美臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)(the North American Clinical Trials Network,NACTN)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、多中心的利魯唑治療脊髓損傷的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，以研究利魯唑的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性。2010年4月至2011年6月期間，受試者有36例患者，其中28例為頸髓損傷，8例為胸髓損傷，且36例應(yīng)用美國(guó)脊柱損傷協(xié)會(huì)(American Spinal Injury Association,ASIA)分級(jí)分為A～C級(jí)。受試者口服利魯唑50 mg，每天2次，連續(xù)14 d。血藥濃度的最大值(Cmax)和最小值(Cmin)分別出現(xiàn)在用藥后的第3天和第14天。利魯唑的Cmax在不同的暴露條件下存在差異性。在相同的劑量上，ALS患者中的Cmax高于脊髓損傷患者。評(píng)估利魯唑治療組與對(duì)照組的醫(yī)療并發(fā)癥和神經(jīng)系統(tǒng)功能的結(jié)果顯示，利魯唑治療組和對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率沒(méi)有明顯的差異，利魯唑治療組沒(méi)有出現(xiàn)死亡等嚴(yán)重的不良事件。24例頸髓損傷患者的運(yùn)動(dòng)評(píng)分在入院第90天平均增加31.2分，而對(duì)照組增加15.7分(P=0.021)。

基于以上結(jié)果，利魯唑治療急性脊髓損傷的ⅡΒ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)于2014年1月開(kāi)始。

4.2 利魯唑的ⅡΒ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)

Ⅱ期臨床試驗(yàn)為治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。

Fehlings等[11]報(bào)道，2014年啟動(dòng)利魯唑治療急性脊髓損傷的ⅡΒ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估利魯唑在創(chuàng)傷性脊髓損傷患者中的總體療效。本試驗(yàn)為隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床試驗(yàn)，將351例參與者隨機(jī)分為利魯唑治療組和對(duì)照組?；颊邠p傷的第1天內(nèi)口服利魯唑100 mg，每12小時(shí)1次，之后每天口服利魯唑50 mg，每天兩次，連續(xù)13 d。參照脊髓損傷神經(jīng)學(xué)分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)(International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury,ISNCSCI)運(yùn)動(dòng)評(píng)分對(duì)351例患者進(jìn)行為期180 d的評(píng)分，最終得出試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)于2021年完成。

5 展望

利魯唑治療脊髓損傷基礎(chǔ)研究已有很長(zhǎng)的歷史，其療效已經(jīng)得到驗(yàn)證，目前正在進(jìn)行臨床Ⅲ期試驗(yàn)。

在科研工作者的辛勤努力下，利魯唑治療脊髓損傷的研究從基礎(chǔ)向臨床轉(zhuǎn)化已經(jīng)取得的一定的進(jìn)展，但仍有一些問(wèn)題需要解決。如由于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中的大鼠代謝率不同于人類，需要確定臨床試驗(yàn)中利魯唑治療脊髓損傷的時(shí)間窗。此外，還應(yīng)考慮到人類脊髓損傷中頸髓損傷占比超過(guò)50%，而大多數(shù)臨床前實(shí)驗(yàn)僅涉及胸部損傷，因此，在從基礎(chǔ)向臨床轉(zhuǎn)化的過(guò)程中需要更深入地了解因損傷平面不同而導(dǎo)致的治療方法的差異[10]。

但縱觀近十年利魯唑的研究進(jìn)展，我們相信，利魯唑可為治療脊髓損傷這一世界難題提供方向。

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