經(jīng)顱直流電刺激治療卒中后吞咽困難的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳亮，陳潔，張茹芳，李興貴，展群嶺

1.重慶市第五人民醫(yī)院，a.神經(jīng)內(nèi)科；b.醫(yī)務(wù)科；c.檢驗(yàn)科，重慶市400062

吞咽困難是卒中后常見的并發(fā)癥，在腦卒中患者中的發(fā)生率達(dá)20%～81%[1]。卒中后吞咽困難可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，如脫水、營(yíng)養(yǎng)不良和吸入性肺炎，從而造成腦卒中患者病死率增加[2]。對(duì)于卒中后吞咽困難的治療缺乏有效藥物，而傳統(tǒng)康復(fù)訓(xùn)練的療效亦有限[3]。

經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是一種通過陽性和陰性電極在頭皮特定位點(diǎn)施加微弱電流，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性的非侵襲性技術(shù)，具有便攜、易用和低成本的特點(diǎn)[4]。2009年，Jefferson等[5]發(fā)現(xiàn)陽極tDCS能夠刺激咽運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，以增加強(qiáng)度的方式增加咽部的興奮性。2011年，Kumar等[6]發(fā)現(xiàn)陽極tDCS能夠顯著改善亞急性腦卒中患者的吞咽功能。最近的一項(xiàng)關(guān)于tDCS的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[7]分析表明，tDCS能夠改善卒中后吞咽困難患者的吞咽功能，但是該研究并沒有進(jìn)行定量分析。

本研究通過Meta分析的方法，對(duì)運(yùn)用tDCS治療卒中后吞咽困難的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床治療卒中后吞咽困難提供新的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①tDCS治療腦卒中后吞咽困難的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCTs)；②研究對(duì)象為缺血性或出血性腦卒中并發(fā)吞咽困難，并經(jīng)CT或MRI證實(shí)，吞咽困難符合電視透視吞咽功能檢查(video fluoroscopy swallowing study,VFSS)及洼田飲水試驗(yàn)評(píng)分判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②受試者的吞咽困難是其他神經(jīng)肌肉疾病所致，如帕金森病等；③非公開發(fā)表的文獻(xiàn)，如會(huì)議論文等；④非英文或中文發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組為tDCS治療；對(duì)照組為假刺激或其他康復(fù)治療方案(如電針等)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

吞咽功能改善程度指標(biāo)：①吞咽困難的療效和嚴(yán)重程度量表(Dysphagia Outcome Severity Scale,DOSS)，共7分，1分最嚴(yán)重，7分正常；②功能性吞咽困難量表(Functional Dysphagia Scale,FDS)，共100分，0分正常，100分最嚴(yán)重；③改良曼恩吞咽能力評(píng)分(modified Mann Assessment of Swallowing Ability,MMASA)，共100分，0分最嚴(yán)重，100分正常；④纖維光學(xué)內(nèi)鏡吞咽評(píng)估量表(Fiberoptic Endoscopic Dysphagia Severity Scale,FEDSS)，共6分，1分正常，6分最嚴(yán)重；⑤才藤氏7級(jí)評(píng)估法，共6分，0分最嚴(yán)重，6分正常。

安全性指標(biāo)：不良事件。

1.2 檢索策略

選擇計(jì)算機(jī)檢索Medline、EMΒASE、Cochrane Library(CENTRAL)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CΒMdisc)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)以及萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為建庫至2018年2月，納入文獻(xiàn)語種限制為英文和中文。

以CΒMdisc為例，中文檢索策略為：

#1腦血管病OR腦卒中OR腦梗死OR卒中OR腦出血OR蛛網(wǎng)膜下腔出血

#2直流電刺激OR經(jīng)顱直流電刺激ORDCS

#3吞咽障礙OR吞咽困難OR吞咽功能障礙

#4(#1)AND(#2)AND(#3)

以CENTRAL數(shù)據(jù)庫為例，英文檢索策略為：

#1 cerebrovascular disorders/or exp basal ganglia cerebrovascular disease/or exp brain ischemia/or exp carotid artery diseases/or exp intracranial arterial diseases/or exp"intracranial embolism and thrombosis"/or exp intracranial hemorrhages/or stroke/or exp brain infarction/or vertebral artery dissection/

#2(stroke or poststroke or post-stroke or cerebrovasc$or brain vasc$or cerebral vasc$or cva$or apoplex$or SAH).tw.

#3((brain$or cerebr$or cerebell$or intracran$or intracerebral)adj5(isch?emi$or infarct$or thrombo$or emboli$or occlus$)).tw.

#4((brain$or cerebr$or cerebell$or intracerebral or intracranial or subarachnoid)adj5(haemorrhage$or hemorrhage$or haematoma$or hematoma$or bleed$)).tw.

#5 hemiplegia/or exp paresis/

#6(hemipleg$or hemipar$or paresis or paretic or hemineglect or hemi-neglect or((unilateral or spatial or hemi?spatial or visual)adj5 neglect)).tw.

#7 or/1-6

#8(transcranial adj5 direct current adj5 stimulation).tw.

#9(transcranial adj5 DCadj5 stimulation).tw.

#10(transcranial adj5 electric$adj5 stimulation).tw.

#11(tDCSor A-tDCSor C-tDCSor S-tDCS).tw.

#12 Transcranial direct current stimulation/

#13 8 or 9 or 10 or 11 or 12

#14 exp deglutition disorders/

#15(Dysphagi$or(swallow$or deglutition$)).tw.

#16 14 or 15

#17 7 and 13 and 16

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取以及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，然后交叉核對(duì)結(jié)果，如有分歧由第三位研究者協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容包括研究作者、研究發(fā)表時(shí)間、發(fā)表國(guó)家、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素、納入樣本的基本信息(年齡、性別)、干預(yù)措施、tDCS治療的要素(刺激電流、時(shí)間以及部位)、相關(guān)結(jié)局指標(biāo)信息等。采用改良Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要評(píng)估內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出，評(píng)分1～3分為低質(zhì)量，評(píng)分4～7分為高質(zhì)量，如有分歧則由第三位研究者協(xié)助解決。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)，主要內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②隱蔽分組；③對(duì)研究對(duì)象及干預(yù)實(shí)施者采取盲法；④對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者采取盲法；⑤對(duì)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性(失訪情況)報(bào)告偏倚；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果的可能性；⑦其他方面的偏倚(基線可比性等)。

偏倚風(fēng)險(xiǎn)程度分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)及風(fēng)險(xiǎn)程度不明(文獻(xiàn)未提供足以進(jìn)行分析的信息)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。由于納入研究結(jié)局指標(biāo)不是相同量表，因此采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference,SMD)作為合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究之間的異質(zhì)性，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小，I2≤25%提示異質(zhì)性小，25%＜～50%，考慮存在中等程度異質(zhì)性，I2＞50%提示異質(zhì)性程度高。若各研究異質(zhì)性小，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間存在中等程度以上異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并分析異質(zhì)性來源，必要時(shí)采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程與結(jié)果

共檢索出文獻(xiàn)78篇，通過除去重復(fù)文獻(xiàn)和閱讀標(biāo)題摘要后獲得文獻(xiàn)23篇，閱讀全文后最終納入文獻(xiàn)8篇[6,8-14]。各數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)檢索結(jié)果和篩選流程結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)特征

納入的8篇文獻(xiàn)中，中國(guó)研究3項(xiàng)，韓國(guó)研究2項(xiàng)，美國(guó)、日本和德國(guó)的研究各1項(xiàng)；納入研究發(fā)表的時(shí)間為2011年至2018年，共225例患者。3項(xiàng)研究[6,9-10]納入病例全部為缺血性腦卒中，4項(xiàng)研究[8,11-13]納入病例為腦出血和腦梗死，1項(xiàng)研究[14]未報(bào)道納入研究的具體診斷；2項(xiàng)研究[6,9]納入病例的卒中發(fā)病時(shí)間＜1個(gè)月，6項(xiàng)研究[8,10-14]納入病例的卒中發(fā)病時(shí)間≥1個(gè)月；6項(xiàng)研究[6,8-11,13]的對(duì)照組采用假刺激，2項(xiàng)研究[12,14]未采用假刺激；3項(xiàng)研究[6,9,11]tDCS刺激部位為健側(cè)，3項(xiàng)研究[8,10,14]tDCS的刺激部位為患側(cè)，1項(xiàng)研究[12]既報(bào)道健側(cè)刺激的結(jié)果，也報(bào)道患側(cè)刺激研究的結(jié)果；1項(xiàng)研究[13]采用雙側(cè)刺激(納入卒中類型為小腦卒中)。

所有納入研究均采用陽極tDCS。納入研究詳細(xì)一般特征見表1。采用改良Jadad量表對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，所有納入研究的改良Jadad量表評(píng)分≥4分，均為高質(zhì)量研究。納入研究詳細(xì)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

圖1 文獻(xiàn)檢索以及篩選流程與結(jié)果

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)

所有納入研究中，7項(xiàng)研究[6,8-11,13-14]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[12]采用抽簽法；1項(xiàng)研究[9]采用隱蔽分組，其他研究均沒有報(bào)道使用隱蔽分組情況；5項(xiàng)研究[6,8-11]采用盲法，其中3項(xiàng)研究[6,9,11]采用雙盲，2項(xiàng)研究[8,10]采用單盲，3項(xiàng)研究[12-14]未報(bào)道盲法使用情況；所有研究均對(duì)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性進(jìn)行說明；所有納入研究均沒有出現(xiàn)選擇性報(bào)道情況；所有納入研究的病例入組時(shí)基線水平基本一致。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究結(jié)果和各偏倚所占百分比分別見圖2和圖3。

2.4 tDCS治療卒中后吞咽障礙的效果評(píng)價(jià)

2.4.1 DOSS

3項(xiàng)研究[6,8,11]運(yùn)用DOSS評(píng)價(jià)吞咽功能，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示納入研究異質(zhì)性小(I2=0%,P=0.62)，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量SMD=0.61，95%CI:0.09～1.13，P=0.02，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，合并效應(yīng)量為SMD=0.61，95%CI:0.09～1.13，P=0.02。森林圖中菱形表示合并SMD的95%CI，位于無效線的右側(cè)(圖4)，提示tDCS改善DOSS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組。

2.4.2 MMASA

2項(xiàng)研究[12-13]運(yùn)用MMASA評(píng)價(jià)吞咽功能，其中一項(xiàng)研究為三臂研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示納入研究存在中等程度異質(zhì)性(I2=48%,P=0.14)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合 并 效 應(yīng) 量 SMD=0.70， 95%CI:-0.08～1.48， P=0.08，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖中菱形與無效線相交(圖4)，提示tDCS改善MMASA評(píng)分與對(duì)照組無差異。

2.4.3 FEDSS

1項(xiàng)研究[9]運(yùn)用FEDSS評(píng)價(jià)吞咽功能，效應(yīng)量SMD=0.99，95%CI:0.44～1.53，P=0.0004，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖中菱形位于無效線的右側(cè)(圖4)，提示tDCS改善FEDSS優(yōu)于對(duì)照組。

表1 納入研究基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)估結(jié)果

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目判斷

圖3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目百分比

2.4.4 FDS

1項(xiàng)研究[10]運(yùn)用FDS評(píng)價(jià)吞咽功能，效應(yīng)量SMD=-0.59，95%CI:-1.68～0.50，P=0.29，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖中菱形與無效線相交(圖4)，提示tDCS改善FDS評(píng)分與對(duì)照組無差異。

2.4.5 才藤氏7級(jí)評(píng)估法

1項(xiàng)研究[14]運(yùn)用才藤氏7級(jí)評(píng)估法評(píng)價(jià)吞咽功能，效應(yīng)量 SMD=0.70，95%CI:-0.08～1.48，P＜0.0001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖中菱形在無效線右側(cè)(圖4)，提示tDCS改善該評(píng)估法評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組。

2.4.6 總效應(yīng)量

對(duì)所有納入研究的結(jié)局指標(biāo)做合并分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示納入研究存在中等程度異質(zhì)性(I2=47%,P=0.06)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量SMD=0.71，95%CI:0.32～1.10，P=0.0004，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖中菱形位于無效線右側(cè)(圖4)，提示tDCS改善卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能優(yōu)于對(duì)照組。

2.5 亞組分析

由于納入研究間存在中等程度異質(zhì)性(I2=47%,P=0.06)，并且結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)量與總效應(yīng)量不一致，故對(duì)納入研究按照卒中發(fā)病時(shí)間和tDCS刺激部位分別進(jìn)行亞組分析。

2.5.1 根據(jù)卒中發(fā)病時(shí)間分析

2項(xiàng)研究[6,9]納入病例的卒中發(fā)病時(shí)間＜1月，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量SMD=0.96，95%CI:0.47～1.45，P=0.0001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖中菱形位于無效線的右側(cè)(圖5)，提示tDCS改善急性卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能優(yōu)于對(duì)照組。6項(xiàng)研究[8,10-14]納入病例的卒中發(fā)病≥1個(gè)月，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量 SMD=0.63，95%CI:0.11～1.14，P=0.02，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖中菱形位于無效線的右側(cè)(圖5)，提示tDCS改善卒中恢復(fù)期患者的吞咽功能優(yōu)于對(duì)照組。

圖4 兩組治療后吞咽功能評(píng)分改善的Meta分析森林圖

圖5 根據(jù)卒中發(fā)病時(shí)間的亞組分析森林圖

2.5.2 根據(jù)tDCS刺激部位分析

4項(xiàng)研究[6,9,11-12]tDCS刺激部位為健側(cè)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量SMD=0.88，95%CI:0.40～1.36，P=0.0003，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖中菱形位于無效線的右側(cè)(圖6)，提示tDCS健側(cè)刺激的吞咽功能改善程度優(yōu)于對(duì)照組。4項(xiàng)研究[8,10,12,14]tDCS刺激部位為患側(cè)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量SMD=0.54，95%CI:-0.30～1.38，P=0.21，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖中菱形位與無效線相交(圖6)，提示tDCS健側(cè)刺激的吞咽功能改善與對(duì)照組無差異。

2.6 安全性

2項(xiàng)研究[6,12]報(bào)道tDCS治療開始時(shí)電極放置位置有輕微刺痛，但是均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。所有研究均沒有因tDCS治療出現(xiàn)的脫落病例，詳細(xì)見表3。

圖6 根據(jù)刺激部位的亞組分析森林圖

表3 納入研究安全性統(tǒng)計(jì)

2.7 敏感性分析以及發(fā)表偏倚檢測(cè)

采用變更分析模型的方法對(duì)敏感性進(jìn)行分析。對(duì)總效應(yīng)量采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示，SMD=0.75，95%CI:0.48～1.02，P＜0.00001，與當(dāng)前所得結(jié)果一致，表明分析結(jié)果穩(wěn)健。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析(圖6)，所選的文獻(xiàn)在圖中分布不對(duì)稱，并且文獻(xiàn)篩選時(shí)發(fā)現(xiàn)有會(huì)議文獻(xiàn)報(bào)道，但是因?yàn)闊o法提取數(shù)據(jù)而剔除，因此可能存在一定的發(fā)表偏倚。

圖7 兩組治療后吞咽功能評(píng)分改善改善的倒漏斗圖

3 討論

本研究共納入8項(xiàng)研究，其中5項(xiàng)研究[6,8-11]存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，3項(xiàng)研究[12-14]偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高；本研究納入的腦卒中病例包括腦梗死和腦出血；所有納入研究均采用陽極tDCS，沒有檢索到關(guān)于陰極tDCS的RCTs。在本研究中，采用SMD對(duì)各個(gè)量表的變化結(jié)果進(jìn)行合并分析，結(jié)果提示，陽極tDCS能夠改善卒中后吞咽困難患者的吞咽功能，并且具有較好的安全性，無不良事件發(fā)生。

在本研究中，由于各個(gè)具體結(jié)局指標(biāo)結(jié)果的不一致性，且所有納入研究間存在中等程度的異質(zhì)性，因此通過亞組分析來分析異質(zhì)性來源。①病例卒中發(fā)病時(shí)間：納入病例的卒中發(fā)病時(shí)間為發(fā)病80 h～15個(gè)月，兩個(gè)亞組分析結(jié)果提示tDCS能夠改善急性腦卒中和腦卒中恢復(fù)期的患者的吞咽功能。本研究沒有檢索到卒中發(fā)病72 h內(nèi)和卒中發(fā)病1年半后的臨床試驗(yàn)，而卒中后吞咽困難患者在卒中發(fā)病后何時(shí)進(jìn)行tDCS治療的在國(guó)際上尚無定論[15]，也有研究表明[16]，過早使用tDCS可能會(huì)加重病情，而在慢性卒中期治療效果同樣不顯著。②刺激部位：本研究表明，健側(cè)刺激能夠明顯改善患側(cè)吞咽功能，而患側(cè)刺激對(duì)于吞咽功能的改善與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明tDCS能夠改善腦皮質(zhì)功能可塑性[17]，而吞咽功能受雙側(cè)大腦半球支配[18]，因此刺激健側(cè)比刺激患側(cè)對(duì)吞咽功能的改善更加明顯。而這與Pisegna等[19]的研究一致。

所有納入研究均報(bào)道tDCS具有良好的安全性，部分病例在刺激開始時(shí)出現(xiàn)刺激部位皮膚的輕微疼痛，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，未出現(xiàn)脫落病例。而關(guān)于tDCS的其他證據(jù)也表明，tDCS具有良好的安全性[20]。

本研究共納入8項(xiàng)RCTs，在檢索時(shí)發(fā)現(xiàn)有會(huì)議論文報(bào)道了結(jié)果，但是未公開發(fā)表，因此可能存在一定的發(fā)表偏倚，對(duì)本研究結(jié)果可能造成一定的影響；本研究納入研究的tDCS刺激電流、刺激時(shí)間不一致，總治療時(shí)間不一致等因素降低了本研究所得到證據(jù)的質(zhì)量；而且受研究規(guī)模的限制，每一項(xiàng)研究納入的病例數(shù)較少，也降低了證據(jù)的質(zhì)量。

綜上所述，本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，陽極tDCS能夠改善卒中后吞咽困難患者的吞咽功能，并且健側(cè)刺激療效較好。然而本次研究的規(guī)模以及異質(zhì)性，我們?nèi)孕枰髽颖靖哔|(zhì)量的RCTs加以驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。

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