核醫(yī)學(xué)分子影像在分化型甲狀腺癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀與進展

李 慧 綜述，林巖松 審校

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730；2.核醫(yī)學(xué)分子靶向診療北京市重點實驗室，北京 100730

甲狀腺癌的發(fā)病率在中國及世界范圍內(nèi)均呈逐年遞增趨勢［1-2］，其中90%以上為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），主要包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）和甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC），以可以主動攝碘、分泌甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和依賴促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）生長為主要分子生物學(xué)特征［3］。在精準(zhǔn)醫(yī)療的時代，如何實時在體評估DTC分子特征，以基于其分化表型特征指導(dǎo)更加個體化的131I治療，以基于其非分化表型特征指導(dǎo)其他治療方案的選擇，并指導(dǎo)早期預(yù)測療效及預(yù)后已成為重要的研究主題。核醫(yī)學(xué)分子影像作為一種實時在體的功能影像學(xué)檢查手段，隨著新型示蹤劑的不斷發(fā)展及單光子發(fā)射型計算機斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展，為實時在體評估DTC的多種分子特征提供了可能，如基于鈉碘同向轉(zhuǎn)運體（sodium-iodide symporter，NIS）的131I顯像，基于葡萄糖轉(zhuǎn)運體的氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT顯像等，并為基于在體分子影像評估指導(dǎo)下的精準(zhǔn)靶向治療提供了可能。本文就核醫(yī)學(xué)分子影像在評估DTC分化表型和非分化表型特征兩方面的應(yīng)用與進展進行綜述。

1 基于DTC細胞分化表型特征的核醫(yī)學(xué)分子影像

DTC細胞膜上不同程度地表達正常甲狀腺濾泡上皮細胞特有的NIS、TSH受體（TSH receptor，TSHR）等蛋白，因而不同程度地保留了正常甲狀腺濾泡上皮細胞的功能，在此分子生物學(xué)基礎(chǔ)上可針對不同膜蛋白進行特異性核醫(yī)學(xué)分子顯像以在體評估DTC分化特征［4］。

1.1 基于NIS的核醫(yī)學(xué)分子影像

1.1.1123/131I SPECT/CT顯像和124I PET/CT顯像

放射性碘全身顯像根據(jù)檢查目的可分為診斷性全身顯像（diagnostic whole body scan，Dx-WBS）和治療后全身顯像（post treatment whole body scan，Rx-WBS）。Dx-WBS可在131I治療前評估頸部殘余甲狀腺（以下簡稱為殘甲）組織量，探查殘余病灶及遠處轉(zhuǎn)移灶，以便指導(dǎo)及時調(diào)整治療決策［5］?？捎糜贒x-WBS的放射性核素包括123I、124I及131I，不同核素的物理特性、SPECT和PET的空間分辨率等因素決定了不同核素顯像的特點：①131I是目前我國最常用的核素，但由于其γ射線能量較高等原因?qū)е聢D像質(zhì)量欠佳，此外，還可能存在“頓抑”效應(yīng)［5］；②123I較131I圖像質(zhì)量更好且靈敏度更高，但目前國內(nèi)鮮有開展［6］；③124I PET/CT與Rx-WBS有良好的一致性（可達97%），并可用于輔助131I治療劑量的精準(zhǔn)化制定，但因124I制備工藝復(fù)雜且昂貴，國內(nèi)目前鮮有開展［7-8］。Rx-WBS目前仍是評估DTC攝碘能力的金標(biāo)準(zhǔn)，較Dx-WBS可發(fā)現(xiàn)更多病灶并可改變10%～26%患者的后續(xù)治療策略［5，7］。

1.1.299mTc-高锝酸鹽顯像

99mTc-高锝酸鹽顯像在DTC中的應(yīng)用較少，多數(shù)研究主要關(guān)注99mTc-高锝酸鹽顯像對術(shù)后殘甲的診斷效能及其對預(yù)測清甲治療成功的價值［9-10］。近期Liu等［11］報道99mTc-高锝酸鹽顯像陽性的遠處轉(zhuǎn)移性DTC較陰性病灶更容易從131I治療中獲益，且99mTc-高锝酸鹽與131I類似，均通過NIS進入細胞，故99mTc-高锝酸鹽顯像或可成為預(yù)測131I治療療效的新方法。

1.1.318F-四氟硼酸（tetrafluoroborate，TFB）PET/CT顯像

有研究發(fā)現(xiàn)，TFB可通過NIS進入細胞，細胞系、動物實驗及人體在體試驗均證實其與NIS有良好的親和力，在體分布與體內(nèi)NIS表達一致，在體的代謝過程與99mTc-高锝酸鹽類似［6，12-14］。健康志愿者及DTC患者中的藥代動力學(xué)及輻射劑量學(xué)研究證實，18F-TFB可安全應(yīng)用于人體［13-14］。在其與124I PET/CT顯像的比較研究中顯示，18F-TFB對于DTC病灶的檢出率不劣于124I PET/CT（41/42 vs 40/42），此外，因18F較124I的正電子衰變比例更高（97% vs 23%），故18F-TFB PET/CT圖像質(zhì)量更佳且輻射劑量也較小［15］。這使得18F-TFB有望成為新的針對NIS蛋白的PET示蹤劑，應(yīng)用于DTC的診斷評估及輔助131I治療劑量的制定。

1.2 基于TSHR的核醫(yī)學(xué)分子影像

由于存在NIS蛋白膜定位障礙等原因，DTC細胞表面NIS表達較正常甲狀腺濾泡上皮細胞明顯下降（超過90%），這可能導(dǎo)致部分DTC患者Dx-WBS/Rx-WBS陰性無法有效探查病灶［4］。有研究顯示，盡管DTC細胞膜上NIS表達水平明顯下降，但TSHR的表達通常大部分保留，這為采用放射性核素標(biāo)記的TSH類似物通過與TSHR結(jié)合進而探查DTC病灶提供了生理基礎(chǔ)［4］。荷瘤動物實驗顯示，123I-重組人TSH（recombinant human TSH，rhTSH）或99mTc-rhTSH類似物可良好地與DTC細胞膜表面的TSHR結(jié)合進而定位DTC病灶，盡管目前TSHR顯像仍處于臨床前的動物實驗階段，但其可能會有如下優(yōu)勢：① 可在體評估除NIS外的另一種DTC分化特征，或可用于指導(dǎo)TSH抑制治療；② 可避免Dx-WBS前需升高TSH而引發(fā)的甲減；③ 可探測不攝碘的病灶；④ 可成為除NIS之外的另一治療靶點［16-17］。

2 基于DTC細胞非分化表型特征的核醫(yī)學(xué)分子影像

約30%的DTC會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，可首先表現(xiàn)為Tg水平持續(xù)增高，若其Dx-WBS/Rx-WBS陰性，則稱之為Tg+I-患者；此外，還可表現(xiàn)為甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）持續(xù)增高，包括不伴橋本甲狀腺炎的DTC患者術(shù)后出現(xiàn)高水平的TgAb以及伴橋本甲狀腺炎的DTC患者TgAb下降后再次升高或持續(xù)增高。若發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變但病灶不攝碘或131I治療對其無效，則稱之為碘難治性DTC（radioiodine refractory DTC，RAIR-DTC）［7，18］。DTC病灶不攝碘或131I治療對其無效的原因，可能是其分化表型特征NIS蛋白表達下降等因素所致的失分化狀態(tài)［6］。DTC病灶失分化將導(dǎo)致基于分化表型特征的分子顯像探查受限，此時基于DTC非分化表型特征的分子顯像則成為良好的互補手段。

2.1 基于葡萄糖轉(zhuǎn)運體的18F-FDG PET/CT顯像

有研究報道，DTC細胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（glucose transporter-1，Glut-1）高表達與DTC失分化或分化較差相關(guān)，并與NIS的表達水平呈負相關(guān)，這使得基于Glut的18F-FDG PET/CT顯像可與Dx-WBS形成良好的互補［19］。大量研究已證實18F-FDG PET/CT在DTC診療中的重要價值，主要包括：

① 對持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性DTC病灶有良好的診斷效能：對于Tg+I-患者，18F-FDG PET/CT顯像的靈敏度和特異度分別可達83%和84%［7，18］；對于TgAb持續(xù)增高而Dx-WBS/Rx-WBS陰性的患者，18F-FDG PET/CT顯像的靈敏度和特異度分別可達84%和72%［20］。② 預(yù)測DTC病灶對131I治療的反應(yīng)及碘難治狀態(tài)：18F-FDG陽性的DTC轉(zhuǎn)移灶131I治療反應(yīng)常較差［7］。當(dāng)病灶SUVmax＞4.0時則可預(yù)測病灶的碘難治狀態(tài)，這為及時避免無效的131I治療提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。③ 生存預(yù)測：DTC患者若病灶18F-FDG陽性則提示預(yù)后差，且病灶SUVmax與患者的生存期呈負相關(guān)［21］。④ 評估RAIR-DTC靶向藥物治療效果：評估靶向藥物治療效果的實體瘤評估標(biāo)準(zhǔn)因主要依據(jù)病灶形態(tài)學(xué)變化進行評估而存在一定局限性［22］。Wang等［23］報告了18F-FDG PET/CT這一功能顯像在靶向藥物治療早期對療效的預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）的縮小與長期治療效果相關(guān)，并與患者無進展生存期相關(guān)。

2.2 基于生長抑素受體的68Ga-DOTANOC/68Ga-DOTATOC顯像

PTC、FTC等非髓樣甲狀腺癌細胞也通常表達生長抑素受體（somatostatin receptors，SSTR）。部分研究顯示，SSTR-2的表達可達100%，此外，SSTR在失分化的甲狀腺癌中也有不同程度的表達，這為采用SSTR顯像探查失分化甲狀腺癌病灶、進行基于SSTR的肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）及采用SSTR顯像評估PRRT治療效果提供了可能［24-26］。有研究顯示，68Ga-DOTATOC可探查到50%以上Tg+I-DTC患者的病灶，盡管其與18F-FDG的比較研究顯示，其探查病灶的能力不及18F-FDG（65.0% vs 90.3%），但68Ga-DOTATOC對篩選適合PRRT治療（基于SSTR）的患者有重要價值，且可用于監(jiān)測PRRT治療療效［26-27］。多項研究報道177Lu-DOTATOC等治療Dx-WBS/Rx-WBS陰性DTC患者有效（20%～100%的患者經(jīng)PRRT治療后可達到疾病穩(wěn)定狀態(tài)），提示基于68Ga-DOTATOC指導(dǎo)的PRRT治療或?qū)⒊蔀橹委烺AIR-DTC的新方法，但上述研究均存在樣本量較小、治療療程不統(tǒng)一等問題，仍需大樣本量的研究進一步驗證其療效［27-28］。

2.3 基于整合素受體的99mTc-RGD SPECT/CT和68Ga-RGD PET/CT顯像

DTC等實體瘤在生長過程中可通過多種細胞因子促進腫瘤新生血管生成以滋養(yǎng)其自身生長并侵襲轉(zhuǎn)移［29-30］。整合素是一類二聚體跨膜受體家族，包括18種α亞基和8種β亞基構(gòu)成的至少24種整合素受體，在腫瘤新生血管生成及轉(zhuǎn)移過程中有重要作用，尤其是αvβ3［30-32］。包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）模體的肽鏈與αvβ3有很高的親和力及特異度，且αvβ3和αvβ5在PTC細胞系中均中-高度表達，這為基于整合素受體的分子顯像及靶向治療在DTC中的應(yīng)用提供了分子基礎(chǔ)［30，33］。Gao等［34］的研究提示，99mTc-3PRGD2可用于Tg+I-患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的探查，靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為96.6%，75.0%，93.3%和85.7%。此外，99mTc-3PRGD2還可良好地定位RAIR-DTC病灶，病灶對示蹤劑的攝取程度與病灶生長速度呈正比，且68Ga-PRGD2顯像可用于早期預(yù)測抗血管生成的靶向藥物治療RAIR-DTC的療效［23，35］。

2.4 基于前列腺特異性膜抗原的68Ga-PSMA PET/CT顯像

前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一種Ⅱ型跨膜蛋白，表達于正常前列腺組織中，并在前列腺癌組織中高表達，此外，有研究顯示，PSMA亦可表達于腫瘤新生血管內(nèi)皮細胞上，基于該分子基礎(chǔ)的68Ga-PSMA PET/CT已應(yīng)用于乳腺癌、肺癌等多種實體瘤的在體顯像研究中［36］。在首個病例報告提示轉(zhuǎn)移性DTC病灶可表達PSMA并可被68Ga-PSMA PET/CT定位后，多個病例報告先后證實68Ga-PSMA PET/CT可定位Tg+I-DTC患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性病灶［37-40］。病理分析顯示，正常甲狀腺組織不表達PSMA，甲狀腺惡性腫瘤較良性腫瘤PSMA表達水平明顯升高（50.0%～57.1% vs 13.2%～19.0%）［41-43］。在6例Dx-WBS/Rx-WBS陰性、18F-FDG陽性的轉(zhuǎn)移性DTC患者中，68Ga-PSMA PET/CT顯像可定位5例患者的病灶，上述研究初步表明基于PSMA的分子顯像及PRRT治療可用于DTC患者［44］。

2.5 99mTc-甲氧基異丁基異腈顯像

99mT c-甲氧基異丁基異腈（99mT cmethoxyisobutylisonitrile，99mTc-MIBI）是一種脂溶性分子，可被動擴散進入細胞內(nèi)的線粒體，因腫瘤細胞代謝活躍且線粒體豐富，故其作為一種非特異性腫瘤顯像劑應(yīng)用于臨床［45］。99mTc-MIBI探查復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC病灶的效能在不同研究報道中的差異較大（靈敏度24.52%～80.00%，特異度64.28%～95.50%），99mTc-MIBI在DTC中的應(yīng)用尚無成熟的采集流程可能是其原因之一，部分研究僅行早期顯像或延遲顯像且采集時間亦不相同［46-49］。但MIBI可定位失分化病灶，因而可與Dx-WBS形成互補，亦可作為Tg+I-DTC患者無法承擔(dān)18F-FDG PET/CT經(jīng)濟壓力時的備選顯像方法［46-47］。

3 小結(jié)

核醫(yī)學(xué)診療技術(shù)在DTC的診斷及治療中愈發(fā)重要。131I顯像及治療仍是最常用和最核心的技術(shù)，在此基礎(chǔ)上基于DTC分化表型特征及非分化表型特征的多模態(tài)分子影像，如18F-TFB、18F-FDG、68Ga-DOTATOC及68Ga-PSMA等將為臨床診療提供更多在體分子特征評估信息，便于更加精準(zhǔn)地進行診斷和評估療效，并為基于在體分子影像指導(dǎo)的精準(zhǔn)化PRRT治療提供依據(jù)。