乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療的研究進(jìn)展

金愷睿 綜述，俞曉立 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

對(duì)于局部晚期乳腺癌患者，新輔助化療聯(lián)合后續(xù)手術(shù)治療為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，有研究表明，在雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性的乳腺癌患者中，腫瘤對(duì)新輔助化療的緩解率較低［1-2］。內(nèi)分泌治療已被廣泛用于ER陽性乳腺癌的術(shù)后輔助全身治療及晚期乳腺癌的治療，有研究嘗試將內(nèi)分泌治療作為初始治療應(yīng)用于不適合接受其他治療的老年乳腺癌患者，其中一部分乳腺癌患者的腫瘤得到了長(zhǎng)期控制［3-5］。近期一項(xiàng)綜述顯示，接受初始內(nèi)分泌治療與手術(shù)的ER陽性老年乳腺癌患者的總生存率（overall survival，OS）并無明顯差異［6］。這些研究初步顯示了內(nèi)分泌治療作為ER陽性乳腺癌初始治療的可能性。

1 新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療的比較

一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)入組了239例ER或孕激素受體（progestrone receptor，PR）陽性的絕經(jīng)患者，118例接受術(shù)前4程多柔比星+紫杉醇方案化療，其余接受依西美坦或阿那曲唑治療3個(gè)月。兩組的臨床緩解率（clinical response rate，CRR）、超聲緩解率、MRI緩解率及病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率均無明顯差異，而新輔助內(nèi)分泌治療組行保乳手術(shù)的比例高于新輔助化療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（33% vs 24%，P=0.058）［7］。另一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)GEICAM/2006-03將95例ER陽性、PR陽性及人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陰性乳腺癌患者隨機(jī)分為新輔助化療組（4個(gè)周期表多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫4個(gè)周期多西他賽）及24周依西美坦新輔助內(nèi)分泌治療組（絕經(jīng)前患者聯(lián)合戈舍瑞林），結(jié)果顯示，化療組的CRR稍優(yōu)于內(nèi)分泌治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（66% vs 48%，P=0.075）。亞組分析顯示，未絕經(jīng)患者（P=0.027）和Ki-67＞10%的患者（P=0.075）更有可能從新輔助化療中獲益，而絕經(jīng)患者和Ki-67≤10%的患者可從新輔助內(nèi)分泌治療中獲得與新輔助化療相似的療效。新輔助內(nèi)分泌組發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)的比例遠(yuǎn)低于新輔助化療組（9%vs 47%）［8］。2008年開始的NEOCENT研究對(duì)比了新輔助來曲唑治療和新輔助化療（表柔比星+氟尿嘧啶+環(huán)磷酰胺）在44例絕經(jīng)后ER陽性患者中的療效，結(jié)果顯示，兩組有類似的影像學(xué)緩解率（59.1% vs 54.5%），但該研究由于入組太慢而被提前終止［9］。一項(xiàng)回顧性研究也顯示，接受新輔助化療和新輔助內(nèi)分泌治療的ER陽性、HER-2陰性乳腺癌患者有相似的局部控制率和OS［10］。近期一項(xiàng)Meta分析顯示，化療能夠帶來較高的pCR率，而內(nèi)分泌治療的優(yōu)勢(shì)在于保乳率較高［11］。

在ER陽性的局部晚期乳腺癌中，新輔助內(nèi)分泌治療在腫瘤降期和保乳率方面都能夠獲得相似的效果。此外，由于新輔助內(nèi)分泌治療安全性較高，對(duì)于一般情況較差、不能耐受新輔助化療的患者是一個(gè)安全有效的選擇。

2 不同藥物作為新輔助內(nèi)分泌治療藥物的療效比較

輔助內(nèi)分泌治療是ER陽性乳腺癌患者術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療。三苯氧胺是最早應(yīng)用于新輔助內(nèi)分泌治療的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與雌激素相似，能夠與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ER。芳香化酶是外周組織中雄激素轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮的限速酶，絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的雌激素主要來源于外周組織的芳香化過程。芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）類藥物通過抑制芳香化酶的活性，從而降低絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平。ATAC、BIG 1-98等隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)奠定了AI類藥物在絕經(jīng)后ER陽性乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療中的地位。在新輔助治療中，幾項(xiàng)研究對(duì)比了不同內(nèi)分泌藥物對(duì)于ER陽性乳腺癌的療效。

2.1 三苯氧胺和AI的比較

幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)比了三苯氧胺（他莫昔芬）和AI類藥物在新輔助治療中的療效［12-15,17］（表1）。

表 1 他莫昔芬和AI作為新輔助內(nèi)分泌藥物比較的臨床研究Tab. 1 Randomized clinical trials comparing tamoxifen and AI as neoadjuvant hormonal agents

P024的研究對(duì)象為324例已絕經(jīng)的ER和（或）PR陽性的局部晚期乳腺癌患者（不適合保乳術(shù)），分別接受4個(gè)月的來曲唑或三苯氧胺新輔助內(nèi)分泌治療，結(jié)果顯示，來曲唑在通過乳房觸診（P＜0.001）、超聲（P=0.042）及MRI（P＜0.001）判定的緩解率方面均優(yōu)于三苯氧胺。在保乳率方面，新輔助來曲唑治療也比三苯氧胺更有優(yōu)勢(shì)（45% vs 35%，P=0.022）［12］。隨后的IMPACT試驗(yàn)入組了330例ER陽性的已絕經(jīng)患者，分別接受3個(gè)月的阿那曲唑、三苯氧胺及兩者聯(lián)合的新輔助內(nèi)分泌治療。3組在腫瘤緩解率（由臨床測(cè)量及超聲判定）及保乳率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，阿那曲唑治療組中由外科醫(yī)師判定的可接受保乳手術(shù)的患者比例高于三苯氧胺治療組（46% vs 22%，P=0.03）［13］。在PROACT試驗(yàn)中，451例ER和（或）PR陽性的已絕經(jīng)局部晚期乳腺癌患者（不適合保乳術(shù)）分別接受阿那曲唑或三苯氧胺3個(gè)月的新輔助內(nèi)分泌治療（其中部分患者聯(lián)合新輔助化療）。2組由臨床測(cè)量或超聲判定的緩解率均無明顯差異，但在僅接受內(nèi)分泌治療的患者中，阿那曲唑治療組的保乳率優(yōu)于三苯氧胺治療組（43.0% vs 30.8%，P=0.04）［14］。由Semiglazov等［15］開展的一項(xiàng)研究對(duì)比了依西美坦和三苯氧胺作為新輔助內(nèi)分泌藥物的效果，結(jié)果顯示，接受依西美坦治療的患者的CRR和保乳率高于接受三苯氧胺治療的患者（P＜0.05）。一項(xiàng)關(guān)于上述試驗(yàn)的Meta分析顯示，新輔助AI類藥物治療在CRR（RR=1.29，P=0.002）、超聲緩解率（RR=1.29，P=0.002）及MRI緩解率（RR=1.36，P＜0.001）方面均優(yōu)于三苯氧胺治療。而在不良反應(yīng)方面（包括潮熱、惡心及乏力等），AI類藥物和三苯氧胺無明顯差異［16］。

另一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)STAGE的研究對(duì)象為ER和（或PR）陽性、HER-2陰性的未絕經(jīng)可手術(shù)乳腺癌患者，分別接受24周的術(shù)前阿那曲唑或三苯氧胺聯(lián)合戈舍瑞林治療。該研究中阿那曲唑聯(lián)合戈舍瑞林治療組在通過CRR（P=0.004）、超聲緩解率（P=0.027）和MRI緩解率（P=0.032）方面均優(yōu)于三苯氧胺聯(lián)合戈舍瑞林組［17］。值得一提的是，該研究的對(duì)象為未絕經(jīng)患者，在治療方案中加入戈舍瑞林進(jìn)行藥物去勢(shì)，獲得了較高的腫瘤緩解率，提示新輔助內(nèi)分泌治療可以有選擇地應(yīng)用于絕經(jīng)前患者。

2.2 不同AI類藥物作為新輔助內(nèi)分泌藥物的比較

目前僅ACOSOG-Z1031試驗(yàn)對(duì)比了不同AI類藥物在新輔助內(nèi)分泌治療中的療效。該試驗(yàn)入組了374例ER陽性的絕經(jīng)患者，分別予術(shù)前依西美坦、阿那曲唑和來曲唑治療16周，結(jié)果顯示，三組的CRR分別為63%、69%和75%。而三組在保乳率和生物學(xué)指標(biāo)［Ki-67陽性率的降低、新輔助術(shù)前內(nèi)分泌治療預(yù)后評(píng)分（preoperative endocrine prognostic index，PEPI）］方面亦有相似的表現(xiàn)［18］。

上述研究結(jié)果顯示，AI類藥物不僅在絕經(jīng)患者的新輔助治療中療效優(yōu)于三苯氧胺，在未絕經(jīng)患者中，AI類藥物聯(lián)合卵巢抑制藥物也能取得較好的療效，這與AI聯(lián)合卵巢抑制藥物在未絕經(jīng)患者的輔助內(nèi)分泌治療中的研究結(jié)果相類似［19-20］。而不同AI類藥物在新輔助內(nèi)分泌治療中可能療效相當(dāng)。

3 新輔助內(nèi)分泌治療的療程

上述大多數(shù)臨床研究的新輔助內(nèi)分泌治療療程為3～4個(gè)月，但關(guān)于新輔助內(nèi)分泌治療的最佳療程時(shí)間仍未有定論。一項(xiàng)回顧性研究探討了延長(zhǎng)新輔助內(nèi)分泌治療可能的獲益，將來曲唑作為新輔助內(nèi)分泌藥物用于182例局部晚期的ER陽性乳腺癌患者，其中63例接受來曲唑治療超過3個(gè)月［21］。延長(zhǎng)來曲唑治療后，腫瘤緩解率從治療3個(gè)月時(shí)的69.8%增加至延長(zhǎng)治療后的83.5%，保乳率從60%增加至72%。來曲唑治療期間少見腫瘤進(jìn)展。Rusz等［22］對(duì)新輔助內(nèi)分泌治療46例激素受體陽性、HER-2陰性患者1年的療效進(jìn)行了回顧性分析，其中3例出現(xiàn)疾病進(jìn)展，pCR率為13%，提示長(zhǎng)時(shí)間的新輔助內(nèi)分泌治療可能安全且有效。

幾項(xiàng)前瞻性研究也探討了新輔助內(nèi)分泌治療的最佳療程。最早由Krainick-Strobel等［23］報(bào)道了33例不適合保乳術(shù)的已絕經(jīng)乳腺癌患者接受術(shù)前來曲唑治療4～8個(gè)月，結(jié)果顯示，治療4個(gè)月時(shí)腫瘤中位縮小62.5%，延長(zhǎng)療程后腫瘤中位縮小70.0%。Fontein等［24］也報(bào)道了類似的結(jié)果，其研究使用依西美坦作為新輔助內(nèi)分泌藥物，治療3個(gè)月時(shí)和最終的腫瘤緩解率分別為58.7%和68.3%。另一項(xiàng)前瞻性研究入組了70例ER和（或）PR陽性的絕經(jīng)患者，應(yīng)用術(shù)前來曲唑治療直至腫瘤最大程度緩解。結(jié)果顯示，腫瘤達(dá)到客觀緩解的中位時(shí)間為3.9個(gè)月（95%CI：3.3～4.5個(gè)月），而達(dá)到腫瘤最大程度緩解的中位時(shí)間為4.2個(gè)月（95%CI：4.0～4.5個(gè)月）。37.1%的患者在治療6個(gè)月之后才達(dá)到腫瘤最大程度緩解［25］。上述研究均提示延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的療程可能給患者帶來獲益。一項(xiàng)前瞻性Ⅳ期臨床試驗(yàn)測(cè)試了最長(zhǎng)達(dá)1年的內(nèi)分泌治療對(duì)于ER和（或）PR陽性患者的療效，該試驗(yàn)入組了146例不適合保乳術(shù)的局部晚期乳腺癌患者，應(yīng)用來曲唑治療12個(gè)月或治療至腫瘤可進(jìn)行保乳手術(shù)。結(jié)果顯示，腫瘤退縮至可進(jìn)行保乳手術(shù)的中位時(shí)間為7.5個(gè)月（95%CI：6.3～8.5個(gè)月），來曲唑治療期間僅9例（6.5%）患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。因此，該研究認(rèn)為7.5個(gè)月的新輔助內(nèi)分泌治療可使腫瘤達(dá)到最大程度的退縮［26］。而來自Hojo等［27］的研究則發(fā)現(xiàn)，術(shù)前依西美坦治療激素受體陽性乳腺癌患者4個(gè)月與6個(gè)月療效相當(dāng)，提示4個(gè)月的依西美坦治療可使保乳率最大化，而延長(zhǎng)療程宜在嚴(yán)密的臨床監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。

由于新輔助內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)較小，在腫瘤持續(xù)緩解的情況下，延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的時(shí)間而達(dá)到腫瘤最大緩解可能不失為一個(gè)良策。但延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的時(shí)間有可能增加疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)［26］，因此內(nèi)分泌治療期間需要進(jìn)行嚴(yán)密隨訪，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。

4 新輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療或靶向治療

具有新輔助化療指征的ER陽性乳腺癌患者理論上可能從新輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療中獲益，但目前關(guān)于新輔助化療聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌治療的數(shù)據(jù)較少。一項(xiàng)回顧性研究分析了接受術(shù)前新輔助化療聯(lián)合或不聯(lián)合來曲唑治療（未絕經(jīng)者聯(lián)合戈舍瑞林）的ER陽性乳腺癌患者的療效及預(yù)后，結(jié)果顯示，聯(lián)合和不聯(lián)合來曲唑治療組的pCR率分別為5.0%和1.1%，而聯(lián)合來曲唑治療組對(duì)Ki-67抑制率明顯高于單純化療組（P=0.003）。在遠(yuǎn)期預(yù)后方面，兩組的5年無病生存率分別為78%和41%（HR=0.46，P=0.0047）［28］。一項(xiàng)小型前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)比較了新輔助T-FEC方案化療聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)分泌治療（已絕經(jīng)患者應(yīng)用AI類藥物，未絕經(jīng)患者聯(lián)合戈舍瑞林），兩組在pCR率方面未見明顯差異，但新輔助聯(lián)合治療方案顯著縮小了腫瘤體積（P=0.035）［29］。

有研究表明，某些基因的表達(dá)可能與ER陽性患者激素耐藥有關(guān)［30-31］。因此內(nèi)分泌治療聯(lián)合分子靶向藥物可能改善治療效果。Baselga等［32］對(duì)比了術(shù)前來曲唑聯(lián)合或不聯(lián)合依維莫司（一種哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑）在ER陽性乳腺癌患者中的療效，結(jié)果顯示，來曲唑聯(lián)合依維莫司治療組的臨床腫瘤緩解率（P=0.062）和Ki-67下降程度（P＜0.01）均較高。Massarweh等［33］研究了15例ER陽性患者接受新輔助阿那曲唑、氟維司群聯(lián)合或不聯(lián)合吉非替尼治療，取得較好的效果，并能夠明顯降低Ki-67的陽性率。但另一項(xiàng)對(duì)比新輔助阿那曲唑聯(lián)合吉非替尼或安慰劑的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，聯(lián)合吉非替尼并無更好的臨床或生物學(xué)效應(yīng)［34］。周期蛋白依賴激酶（Cyclin-dependent kinase，CDK）4/6為ER下游通路分子，能夠在雌激素的作用下促進(jìn)細(xì)胞增殖，已有臨床試驗(yàn)證實(shí)了CDK4/6抑制劑在晚期激素受體陽性乳腺癌中的作用［35］。Curigliano等［36］在小樣本人群中對(duì)比了術(shù)前來曲唑聯(lián)合或不聯(lián)合CDK4/6抑制劑瑞博西尼對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用，結(jié)果顯示，來曲唑聯(lián)合瑞博西尼抑制增殖的效果更為顯著。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)也顯示，CDK4/6抑制劑帕博西尼聯(lián)合阿那曲唑?qū)δ[瘤細(xì)胞增殖的抑制效果強(qiáng)于阿那曲唑單藥（87% vs 26%，P＜0.001）［37］。

5 新輔助內(nèi)分泌治療療效及預(yù)后的評(píng)判

由于新輔助內(nèi)分泌治療后的pCR率一般較低，因此pCR率不經(jīng)常用于評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期預(yù)后，一些臨床試驗(yàn)嘗試探索新輔助內(nèi)分泌治療后的預(yù)后因素。在IMPACT試驗(yàn)的相關(guān)研究中，Dowsett等［38］發(fā)現(xiàn)，在新輔助內(nèi)分泌治療開始后2周及12周后，阿那曲唑治療組的Ki-67下降程度大于三苯氧胺治療組（P=0.004），但在三苯氧胺治療組和阿那曲唑聯(lián)合三苯氧胺治療組間Ki-67的下降程度相似。該結(jié)果與三組的治療效果相吻合。此外，Dowsett等［39］還發(fā)現(xiàn)，新輔助內(nèi)分泌治療后2周測(cè)得Ki-67陽性率較高的患者有著較低的無復(fù)發(fā)生存率（P=0.004），而基線Ki-67陽性率則與無復(fù)發(fā)生存率無關(guān)。這一結(jié)果與大型輔助內(nèi)分泌治療的臨床試驗(yàn)ATAC的結(jié)果相似［40］。近期一項(xiàng)入組4000余例ER陽性患者的臨床試驗(yàn)擬對(duì)比術(shù)前12周的AI類藥物與安慰劑治療，這將是最大規(guī)模的探究Ki-67對(duì)于長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)意義的臨床試驗(yàn)［41］。

P024試驗(yàn)的多因素分析顯示，4個(gè)因素是腫瘤復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)死亡的獨(dú)立預(yù)后因素，包括腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、ER狀態(tài)和Ki-67陽性率，研究者由此建立了PEPI［42］。在IMPACT試驗(yàn)中，在pCR的患者及pT1N0、PEPI 0分的患者中未見復(fù)發(fā)，進(jìn)一步證實(shí)了PEPI對(duì)新輔助內(nèi)分泌治療后患者預(yù)后的意義，研究者由此認(rèn)為這些患者可以避免術(shù)后輔助化療［43］。

隨著基因檢測(cè)越來越多地用于臨床，關(guān)于基因檢測(cè)用于評(píng)價(jià)新輔助內(nèi)分泌治療的嘗試也開始出現(xiàn)。21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（recurrence score，RS）已廣泛用于評(píng)價(jià)激素受體陽性乳腺癌能否從術(shù)后輔助化療中獲益［44-45］。Ueno等［46］評(píng)價(jià)了21基因檢測(cè)指導(dǎo)新輔助的可行性，結(jié)果顯示，低RS者（RS＜11）對(duì)新輔助內(nèi)分泌治療的反應(yīng)率顯著高于高RS者（RS＞25）（59.4% vs 20.0%，P=0.015）。另一項(xiàng)研究分析了接受新輔助來曲唑治療的患者的基因譜，建立了以4個(gè)基因?yàn)榛A(chǔ)的療效預(yù)測(cè)模型，準(zhǔn)確率可達(dá)96%［47］。

新輔助內(nèi)分泌治療療效的評(píng)判目前仍處于摸索階段，尚無共識(shí)性的指南或推薦。但從上述臨床研究中可以看出，激素受體陽性并非判斷新輔助內(nèi)分泌治療有效性的唯一標(biāo)準(zhǔn)。更多免疫組織化學(xué)及基因的檢測(cè)有助于篩選出真正Luminal A樣乳腺癌患者，這部分患者可能為新輔助內(nèi)分泌治療最合適的人群。

6 新輔助內(nèi)分泌治療后的輔助放療指征

目前對(duì)于新輔助內(nèi)分泌治療背景下術(shù)后輔助放療的相關(guān)資料較少。在Grassadonia等［48］的回顧性研究中，對(duì)于接受改良根治術(shù)的患者，新輔助治療前及術(shù)后具有復(fù)發(fā)高危因素（cT3，cN2-3，pN2）的患者接受了術(shù)后輔助放療。而低危、高齡及具有基礎(chǔ)疾病的患者則不接受放療。對(duì)于新輔助治療后輔助放療的指征，目前尚無前瞻性證據(jù)。新輔助化療后的局部-區(qū)域復(fù)發(fā)分析顯示，化療前的臨床分期、新輔助化療療效及化療后病變殘留范圍均為局部-區(qū)域復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子［49］，對(duì)于具有局部-區(qū)域復(fù)發(fā)高危因素的患者給予術(shù)后輔助放療或許能夠使這部分患者生存獲益。2017年St Gallen專家共識(shí)也認(rèn)為決定新輔助化療后是否進(jìn)行輔助放療時(shí)需要考慮基線分期及治療后的病變范圍［50］。而對(duì)于接受新輔助內(nèi)分泌治療的患者，是否接受輔助放療或許可以參照新輔助化療后的輔助放療指征來決定。

7 總結(jié)

目前，對(duì)于局部晚期的ER陽性乳腺癌患者，新輔助內(nèi)分泌治療作為新輔助化療的合理替代正被越來越廣泛地被認(rèn)識(shí)和接受，一些指南和共識(shí)也支持對(duì)合適的患者進(jìn)行新輔助內(nèi)分泌治療。2015年St Gallen專家共識(shí)認(rèn)為相比新輔助化療，絕經(jīng)后Luminal A型患者更適宜行新輔助內(nèi)分泌治療，治療持續(xù)時(shí)間建議為4～8個(gè)月或達(dá)到最大緩解［51］。但對(duì)于新輔助內(nèi)分泌治療仍存在諸多爭(zhēng)議。其預(yù)后因素及敏感性預(yù)測(cè)是當(dāng)今的研究熱點(diǎn)，而接受新輔助內(nèi)分泌治療的患者的輔助放療指征也有待更多證據(jù)。對(duì)于新輔助內(nèi)分泌治療不敏感的ER陽性患者，聯(lián)合化療或靶向藥物或許是一個(gè)選擇。