碘難治性分化型甲狀腺癌靶向藥物不良反應(yīng)管理專家共識（2018年版）

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）甲狀腺癌專家委員會

碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）廣義上包括：聚碘能力喪失或促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）受體表達降低的分化型甲狀腺癌、未分化甲狀腺癌及甲狀腺髓樣癌。由于RAIR-DTC對放射性131I、TSH抑制劑治療及放化療均不敏感，成為臨床診治的難點和研究熱點，是甲狀腺癌患者最主要的致死原因。

靶向治療是RAIR-DTC的一種新型治療方式，目前美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已經(jīng)批準(zhǔn)索拉非尼、樂伐替尼、凡德他尼和卡博替尼等4種酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）用于晚期甲狀腺癌的治療。其中，僅有索拉非尼獲得了中國食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）的批準(zhǔn)。具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的靶向藥物甲磺酸阿帕替尼，在進展性RAIR-DTC患者中進行了Ⅱ期臨床研究，顯示出較高的疾病控制率和可控的安全性，具有一定的應(yīng)用前景［1］。

靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)非常普遍，可能導(dǎo)致藥物減量甚至停藥，極個別病例甚至發(fā)生藥物毒性相關(guān)性死亡。中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）甲狀腺癌專家委員會基于目前該領(lǐng)域最新的國內(nèi)外研究成果，結(jié)合中國甲狀腺癌的治療現(xiàn)狀，反復(fù)討論修訂后形成本共識，以期提高醫(yī)師對甲狀腺癌靶向藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)的認(rèn)知和管理，提高患者依從性，最終提高靶向治療療效及安全性。為便于查詢，本共識將靶向治療藥物相關(guān)不良反應(yīng)分為常見不良反應(yīng)、少見但嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他不良反應(yīng)3大類。分級均采用美國國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.03，NCI-CTCAE 4.03）。

1 常見的不良反應(yīng)

1.1 皮膚毒性

皮膚毒性是最常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮疹和（或）手掌足跖紅腫并感覺異常，后者也被稱為手足皮膚反應(yīng)（hand-foot skin reaction，HFSR）。皮疹原因可能是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受到抑制；而HFSR的發(fā)生機制尚不清楚，可能與多個靶標(biāo)如血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（plateletderived growth factor receptor，PDGFR）等的阻斷影響了真皮的血管損害及其修復(fù)過程有關(guān)，從而導(dǎo)致過量的藥物殘留在皮膚組織中產(chǎn)生毒性［2-3］（表1）。

表 1 皮疹及HFSR分級及防治建議

索拉非尼、樂伐替尼及卡博替尼治療甲狀腺癌的另一常見皮膚毒性是脫發(fā)，所有等級脫發(fā)的發(fā)生率＞10%［6,10-11］；索拉非尼還可能引起顯著的光敏性皮炎，并有引起第二原發(fā)惡性腫瘤或腫瘤前病變的文獻報道。防治光敏性皮炎的措施包括：每天2次局部涂抹類固醇類藥物；口服抗組胺類藥物，當(dāng)紅斑面積超過體表面積的30%或合并起皰時，聯(lián)合口服類固醇類藥物；規(guī)律使用含氧化鋅和二氧化鈦的防曬霜等［12］。

總之，靶向藥物治療相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)的管理主要在于密切監(jiān)測、及時調(diào)整藥物劑量，總體安全可控。通常情況下，發(fā)生G0～G2級不良反應(yīng)時，建議目前劑量繼續(xù)用藥并監(jiān)測癥狀的嚴(yán)重程度。當(dāng)發(fā)生G3級不良反應(yīng)時則需要停止治療，直到毒性降低至G0～G1級，隨后調(diào)整藥物劑量后繼續(xù)治療。在某些皮膚不良反應(yīng)的個例中，可以使用局部或全身抗生素、抗真菌和（或）抗病毒藥物。通常，出現(xiàn)炎性反應(yīng)體征或癥狀（如瘙癢、紅斑及水腫）時，推薦優(yōu)先使用局部或全身皮質(zhì)類固醇和（或）抗組胺制劑［12］。

1.2 高血壓

高血壓是使用抗血管生成藥物，特別是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/VEGFR抑制劑后常見的不良反應(yīng)［13-15］。靶向藥物引起高血壓的具體機制尚不明確。內(nèi)皮細(xì)胞/血小板分泌NO/PGI2下降、血管密度異常（小血管及毛細(xì)血管）、血管僵硬及內(nèi)皮素功能紊亂等因素都可能導(dǎo)致高血壓［16-18］。此外，晚期腫瘤患者心理、精神壓力大，導(dǎo)致交感神經(jīng)功能亢進、血漿兒茶酚胺濃度升高及小動脈收縮等，也是發(fā)生高血壓的不良因素（表2）。

1.3 胃腸道毒性

索拉非尼及阿帕替尼治療甲狀腺癌均有一定的胃腸道毒性，影響患者治療依從性并降低患者的生活質(zhì)量。

1.3.1 腹瀉

腹瀉是最常見的胃腸道不良反應(yīng)，通常發(fā)生在治療開始的幾個月內(nèi)，治療過程中逐漸減少，并有反復(fù)發(fā)生的特點［26］（表3）。

表 3 腹瀉分級及防治建議

1.3.2 黏膜炎

大部分TKIs治療的患者都會出現(xiàn)黏膜炎，表現(xiàn)為口腔潰瘍、口腔疼痛、咽痛等，目前尚無有效預(yù)防措施，治療期間用小蘇打溶液漱口可能有一定作用。黏膜炎的主要處理方法是疼痛控制和營養(yǎng)支持［16］。對黏膜炎相關(guān)疼痛患者的建議包括：避免刺激性食物和良好的口腔護理，定期清除牙垢以減少口腔細(xì)菌，使用軟毛牙刷等。可使用局部鎮(zhèn)痛劑（如2%的利多卡因、苯海拉明、堿式水楊酸鉍或氫氧化鋁/氫氧化鎂等組成的漱口水等，該聯(lián)合療法通常被稱為“魔法”漱口水）［27］。此外，應(yīng)定期進行營養(yǎng)評估，避免患者因黏膜炎導(dǎo)致攝食減少，從而發(fā)生嚴(yán)重的體質(zhì)量減輕。某些血清學(xué)化驗如白蛋白、膽固醇、膽堿酯酶、鐵代謝、電解質(zhì)、鎂及磷等，可作為營養(yǎng)參數(shù)幫助臨床醫(yī)師合理評估患者的營養(yǎng)狀況。必要時調(diào)整TKIs藥物劑量或中止治療（表4）。

表 4 口腔黏膜炎分級及防治建議

1.3.3 惡心、嘔吐

TKIs藥物治療中，20%～50%的患者發(fā)生惡心癥狀，25%的患者發(fā)生嘔吐癥狀。目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防措施［28-30］。為避免進一步導(dǎo)致脫水和腎損害等并發(fā)癥，應(yīng)密切監(jiān)測，及時干預(yù)。三餐前應(yīng)用多巴胺受體拮抗劑（如甲氧氯普胺）對輕癥患者有效；其他止吐藥物包括5-HT3拮抗劑（如昂丹司瓊、格拉司瓊等），但應(yīng)警惕該類藥物可能導(dǎo)致的心臟毒性（QTc延長）。進一步的措施包括暫停靶向治療藥物直至毒性降低至G0～G1級，減量后繼續(xù)治療（表5）。

表 5 惡心、嘔吐分級及防治建議

1.4 疲乏

疲乏是TKIs治療的常見不良反應(yīng)，在用卡博替尼時發(fā)生率較高，而凡德替尼最低，平均發(fā)生率為56%（24%～88%）［4，11］。索拉非尼Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中G3級疲乏的發(fā)生率分別為8.8%和5.8%［6］。阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，疲乏的發(fā)生率為17.94%，≥G3級疲乏的發(fā)生率為2.69%。盡管疲乏是一種很常見的不良反應(yīng)，但通常不會影響治療，目前也缺乏有效的方法可以緩解［26，31-33］（表6）。

1.5 蛋白尿

蛋白尿是TKIs治療最常見的腎臟不良反應(yīng)。已有研究表明，VEGF/VEGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能，特別是與血管通透性的調(diào)節(jié)密切相關(guān)［33］。在樂伐替尼治療的DTC患者中，多達1/3的患者出現(xiàn)蛋白尿，其中嚴(yán)重的患者達10%，且1%患者由于蛋白尿而停藥［10，33］。樂伐替尼治療的MTC患者中，59%發(fā)生蛋白尿，主要為低等級的不良反應(yīng)［34］。索拉非尼引起蛋白尿的發(fā)生率相對較低（＜10%），但有索拉非尼治療導(dǎo)致血栓性微血管病和急性間質(zhì)性腎炎的文獻報道［35］。阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中蛋白尿的發(fā)生率為44.36%，其中3級蛋白尿為1.79%。蛋白尿一般在阿帕替尼服藥后3周左右發(fā)生，通常無癥狀且為可逆性，可以通過減量或暫停用藥而緩解，無嚴(yán)重的腎臟損傷發(fā)生，一般無需特殊處理。對于具有潛在的腎功能疾病、腎切除、既往有原發(fā)性高血壓、腎臟疾病及糖尿病病史的患者，要慎用阿帕替尼，并嚴(yán)密隨訪觀察。對于抗血管生成藥物誘發(fā)的蛋白尿，目前尚無明確的治療方法。ACEI及ARB類藥物可以通過降低腎小管內(nèi)壓力進而減輕蛋白尿，并降低可能的心臟不良事件發(fā)生率，可以酌情使用。但是，最有效的方法是及時減量或停用靶向藥物［36］。因此，靶向藥物治療開始前及治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測尿液分析中有無蛋白尿。尿蛋白≥2+，應(yīng)進一步行24 h尿蛋白定量；尿蛋白定量≥2 g/24 h則建議暫停藥物，待蛋白尿恢復(fù)至＜2 g/24 h后，將藥物減量后繼續(xù)治療。值得注意的是，一旦發(fā)生腎病綜合征，靶向藥物治療應(yīng)永久終止（表7）。

表 6 疲乏分級及防治建議

表 7 蛋白尿分級和防治建議

1.6 TSH分泌抑制障礙/甲狀腺功能受損

在TKIs治療甲狀腺癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，TSH水平增加是報道最多的內(nèi)分泌毒性。TKIs治療相關(guān)性腹瀉引起左旋甲狀腺素吸收不良繼發(fā)TSH水平升高可能是原因之一。據(jù)文獻報道，在甲狀腺腺體完好的患者中，可能因為甲狀腺毛細(xì)血管退縮、抗甲狀腺過氧化物酶抗體產(chǎn)生、甲狀腺過氧化物酶功能抑制及攝碘功能減退等繼發(fā)TSH水平升高［35，37］。索拉非尼治療分化型甲狀腺癌TSH水平升高的發(fā)生率高達33.3%［6，10］。

在沒有特殊禁忌證的情況下，對于DTC持續(xù)存在的患者，血清TSH水平必須維持低于0.1 mU/L［38］，TSH抑制失敗被認(rèn)為是預(yù)后不良的因素。因此，在治療開始前應(yīng)明確基線水平，治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測，實時調(diào)整相關(guān)的輔助治療措施。

2 少見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)

2.1 肝損傷

肝毒性通常表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和（或）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，多為無癥狀的輕到中度升高，一般無需調(diào)整藥物劑量。在索拉非尼和樂伐替尼的臨床研究中，有發(fā)生急性肝損傷的少見病例報道，發(fā)生率分別為0.5%和0.4%［6，10］。建議在TKIs治療開始前進行肝功能基線檢查：若基線異常，在治療開始后的前2個月，每2周化驗1次肝功能；若無基線異常，每月監(jiān)測1次肝功能。HBV感染等可能影響肝功能的其他合并癥，并非TKIs治療禁忌［39］。當(dāng)觀察到G3～G4級肝毒性時建議停止使用TKIs至肝功能恢復(fù)到G0～G1級或基線水平。TKIs藥物減量或停藥取決于肝毒性的嚴(yán)重性和持續(xù)性（表8）。

表 8 肝損傷分級及防治建議

2.2 胃腸道穿孔和非胃腸瘺形成

胃腸道穿孔和非胃腸瘺形成是抗血管生成藥物的罕見不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)即危及生命，在臨床研究中報道的死亡率高達80%～100%。嚴(yán)重腹痛伴發(fā)熱是胃腸道穿孔的常見首發(fā)癥狀。腸道憩室可能是胃腸道穿孔的危險因素，但目前尚無確切證據(jù)支持對腸道憩室進行系統(tǒng)篩查。非胃腸瘺形成的危險因素包括既往放療史、手術(shù)、頸部及縱隔部位重要器官的浸潤或侵犯等。甲狀腺癌患者在TKIs治療前通常接受過多次局部處理，這會增加瘺的發(fā)生風(fēng)險。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)該考慮在某些情況下推遲局部治療，先進行TKIs治療［40］。在更少見的情況下，也有因TKIs治療敏感腫瘤迅速退縮導(dǎo)致瘺的形成，這些風(fēng)險是無法量化的。

2.3 出血

出血風(fēng)險增加是VEGF/VEGFR通路抑制的直接后果。一般認(rèn)為VEGF具有刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，可以促進內(nèi)皮細(xì)胞存活和維持血管的完整性，以保證凝血系統(tǒng)的正常調(diào)節(jié)作用；而抑制VEGF/VEGFR轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可以降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生能力，使基質(zhì)下的促凝血磷脂暴露和引起血小板功能障礙，從而導(dǎo)致出血或血栓形成［13］。據(jù)文獻報道，抗血管生成TKIs治療復(fù)發(fā)性甲狀腺癌導(dǎo)致患者咯血的危險因素包括氣道侵襲、病理分化差、外照射史及甲狀腺切除術(shù)后但未行頸部淋巴結(jié)清掃等［41］。出血并非TKIs治療的絕對禁忌證。在評估是否需要終止治療時，應(yīng)當(dāng)綜合考慮出血部位、嚴(yán)重程度及TKIs治療反應(yīng)性等。

2.4 腎損傷

接受TKIs治療的甲狀腺癌患者發(fā)生腎功能損傷的原因，目前認(rèn)為是藥物治療相關(guān)性胃腸道毒性導(dǎo)致的脫水和（或）低血容量問題的并發(fā)癥，而非腎臟直接損害。一旦發(fā)生急性腎功能衰竭，應(yīng)立即停止治療，直至恢復(fù)至G0～G1級或基線水平。對于G4級的腎損傷，建議永久停藥。

2.5 肺栓塞和動靜脈血栓形成

肺栓塞和動靜脈瘺形成的發(fā)生頻率相對較低，但這兩種不良反應(yīng)可能導(dǎo)致致命性后果。對確診的急性靜脈血栓栓塞癥（venous thrombus embolism，VTE）患者，如果血流動力學(xué)穩(wěn)定，建議使用低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）治療3～6個月。臨床研究證實，LMWH在減少VTE事件發(fā)生方面要優(yōu)于維生素K拮抗劑，但在死亡率或出血風(fēng)險方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義［14］。如果臨床醫(yī)師評估治療的臨床獲益多于并發(fā)癥相關(guān)風(fēng)險，TKIs則可以在LMWH治療期間維持使用。

3 其他不良反應(yīng)

3.1 骨髓毒性

與化療相比，TKIs骨髓毒性發(fā)生率低。G1～G2級的血液學(xué)毒性一般無需調(diào)整TKIs劑量。G3～G4級嗜中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，以及G4級貧血在發(fā)生的第1次或第2次即需調(diào)整TKIs治療劑量。

3.2 低鈣血癥

與其他惡性腫瘤相比，DTC患者，尤其是伴有甲狀旁腺功能減退的DTC患者，更易發(fā)生鈣代謝異常［42］。接受索拉非尼治療的患者中有1/5發(fā)生G1～G2級低鈣血癥，嚴(yán)重的G4級低鈣血癥發(fā)生率為3%～4%［6］。樂伐替尼引起的低鈣血癥的發(fā)生率較低，為6.9%［10］。嚴(yán)重低鈣血癥應(yīng)糾正，以防止QT間期延長或尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速等心臟并發(fā)癥的發(fā)生。

3.3 關(guān)節(jié)痛和肌痛

甲狀腺癌治療使用的大多數(shù)TKIs都可導(dǎo)致關(guān)節(jié)痛。在索拉非尼Ⅱ期臨床研究中，G3級及以上的關(guān)節(jié)痛發(fā)生率最高，達8.8%［3］。樂伐替尼引起的所有等級關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率為18.0%［10］。各藥物引起的肌痛的發(fā)生率類似。索拉非尼治療引起的相關(guān)肌痙攣的發(fā)生率為8.8%，卡博替尼為12.1%，舒尼替尼為43.0%［10-11，43］。在診斷藥物相關(guān)性關(guān)節(jié)痛和肌痛前，必須除外骨關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性肌肉疾病、纖維肌痛和風(fēng)濕性疾病等。肌痛也可能是由電解質(zhì)紊亂，特別是低鎂血癥、低鉀血癥和低鈣血癥等所誘發(fā)。嚴(yán)重的關(guān)節(jié)痛和肌痛可以通過藥物減量或中斷治療來控制。如果上述不良反應(yīng)持續(xù)存在，可以考慮使用低劑量的皮質(zhì)類固醇。

4 結(jié) 語

在對RAIR-DTC進行靶向治療之前，首先應(yīng)當(dāng)對患者進行基線危險因素的評估與干預(yù)：① 全面評估患者是否存在某些可能導(dǎo)致靶向治療不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險升高的危險因素，權(quán)衡治療利弊，確立個體化的治療方案；② 控制患者的合并癥，如高血壓等。其次，應(yīng)該讓患者及患者家屬知曉潛在不良反應(yīng)，告知患者需要及時就診的臨床表現(xiàn)，同時進行心理輔導(dǎo)，減輕患者的心理負(fù)擔(dān)。

治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)即按照NCI-CTCAE標(biāo)準(zhǔn)進行評估及分級，并提供快速且有效的支持措施，將不良反應(yīng)的風(fēng)險及嚴(yán)重程度降至最低。對于復(fù)雜的不良反應(yīng)，建議多學(xué)科會診。如果不良反應(yīng)程度較輕，重要器官功能良好，應(yīng)盡可能維持靶向藥物的應(yīng)用，以獲得靶向藥物的最大暴露，從而獲得最大療效，最終實現(xiàn)患者生存獲益；如果出現(xiàn)G3～G4級不良反應(yīng)，或重要器官受損，應(yīng)及時停藥或減量，待不良反應(yīng)消失或減弱后再從低劑量開始或重新開始用藥，以保證治療安全。