慢性心力衰竭患者血漿B型利鈉肽水平反常正?；难芯窟M(jìn)展

姜文陽、李宜瑤綜述，張鵬飛審校

心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性異常導(dǎo)致心輸出量降低和（或）心室內(nèi)壓升高的一組綜合征。利鈉肽類體液因子的表達(dá)在慢性心力衰竭（CHF）的發(fā)展和代償機(jī)制中有著重要的作用，其中B型利鈉肽（BNP）和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）已經(jīng)證實(shí)對(duì)CHF具有診斷和判斷預(yù)后的價(jià)值，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

BNP由心室肌細(xì)胞分泌，其水平隨心室壁張力而變化。在心室血容量增加和壓力超載的刺激下，BNP信使核糖核酸（mRNA）表達(dá)增加，翻譯形成具有134個(gè)氨基酸的BNP原前體（pre-proBNP）。BNP以108個(gè)氨基酸組成的前體（proBNP1-108）從心肌細(xì)胞分泌，部分在71位氨基酸蘇氨酸處發(fā)生糖基化，另一部分不發(fā)生糖基化。在正常情況下，大多數(shù)BNP原（proBNP）被分泌為抵抗corin和furin兩種絲氨酸蛋白酶的糖基化形式；而非糖基化形式則由corin和furin酶裂解為具有生物活性的BNP1-32及無活性的NT-proBNP1-76，其中furin酶介導(dǎo)生成BNP1-32，corin酶介導(dǎo)生成BNP4-32

[1-3]。BNP主要通過結(jié)合跨膜鳥氨酸環(huán)化酶A（GCA），升高胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度來發(fā)揮生物效應(yīng)，防止心臟纖維化、促尿鈉排泄、擴(kuò)張外周血管，降低心室前、后負(fù)荷，在CHF病程中起到代償作用。

大量研究顯示，CHF患者血漿BNP、NT-proBNP濃度升高，且其升高或下降的程度與心功能分級(jí)和左心室功能的轉(zhuǎn)歸相關(guān)。但近年亦有研究發(fā)現(xiàn)，在部分嚴(yán)重癥CHF患者中，血漿BNP濃度卻反常的處于正常水平，但其預(yù)后較血漿BNP水平升高的CHF患者更差。本文就血漿BNP水平正常的CHF這一現(xiàn)象的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 慢性心力衰竭患者血漿B型利鈉肽濃度反常正?；牧餍胁W(xué)特點(diǎn)

Huang等[4]在研究擴(kuò)張性心肌病所致終末期心力衰竭時(shí)發(fā)現(xiàn)，在218例連續(xù)收集的病例中有62例（28%）出現(xiàn)了血漿BNP水平相對(duì)正常（≤400 pg/ml）的現(xiàn)象。與BNP水平升高的患者相比，BNP正常組的年齡更大[（58±12）歲vs（54±11）歲，P＜0.05]，體重指數(shù) [BMI，（20±3）kg/m2vs（21±4）kg/m2），P＜0.05]、收縮壓 [（91±11）mmHg vs（98±16）mmHg，P＜0.05，1 mmHg=0.133 kPa]和左心室射血分?jǐn)?shù) [LVEF，（33±5）% vs（35±5）%，P＜0.05]更低，并且其心率 [（93±16）次/min vs （87±18）次/min，P＜0.05]和血漿肌鈣蛋白I（cTnI，0.1～1.1 μg/L vs 0.04～0.1 μg/L，P＜0.05）水平更高。此外，羊鎮(zhèn)宇等[5]國內(nèi)學(xué)者報(bào)道，在57例心功能為紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)、LVEF＜45%的重度CHF患者中，BNP水平正常的患者約占總體研究對(duì)象的23%。關(guān)于該部分患者的心功能評(píng)價(jià)及預(yù)后結(jié)果，我們將在下文給出詳細(xì)的闡述。

2 慢性心力衰竭患者血漿B型利鈉肽濃度反常正?；目赡軝C(jī)制

2.1 B型利鈉肽合成途徑改變

2.1.1 B型利鈉肽生成異常

Vodovar等[6]發(fā)現(xiàn)，CHF組患者總體NT-proBNP水平低于急性失代償性心力衰竭（ADHF）組，且其proBNP中糖基化的比例明顯高于ADHF組，而corin酶活性弱于ADHF組，表明在CHF患者中，NT-proBNP的生成過程受到proBNP高糖基化的阻礙而發(fā)生合成異常。同時(shí)，該研究也發(fā)現(xiàn)，ADHF組血漿NT-proBNP濃度與proBNP糖基化程度成負(fù)相關(guān)。由于proBNP糖基化程度的降低和corin、furin活性的升高是NT-proBNP和BNP生成的關(guān)鍵因素，因此該研究提示NT-proBNP水平升高的CHF人群中存在BNP生成異常，但這種現(xiàn)象在血漿BNP水平反常正?；腃HF患者中是否同樣存在尚待闡明。

2.1.2 B型利鈉肽分泌功能耗竭

終末期心力衰竭患者為維持心功能的代償狀態(tài)，需要BNP的持續(xù)合成，使其維持在較高的血漿濃度，可致心室肌細(xì)胞的分泌活動(dòng)長(zhǎng)期處于過度激活狀態(tài)，合成和分泌BNP功能耗竭甚至喪失[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿BNP濃度反常正?；男牧λソ呋颊咴谛墓δ苁Т鷥敯l(fā)生急性左心衰竭前后，BNP濃度無顯著變化[（75.50±11.37）ng/L vs （74.03±11.18）ng/L]，而血漿BNP濃度升高的患者在急性發(fā)作后BNP水平可顯著增高[5]。胡斌等[8]的報(bào)道中，BNP水平反常正?；男牧λソ呋颊卟〕田@著長(zhǎng)于BNP水平升高的心力衰竭患者[（5.92±1.43）年vs （2.58±1.21）年]。這些研究均提示BNP代償性過度分泌致功能性耗竭的可能。同時(shí)，隨病程延長(zhǎng)，左心室舒張末容積顯著增加，過度擴(kuò)張的心室壁對(duì)應(yīng)力負(fù)荷的反應(yīng)能力下降，與BNP分泌不再成比例關(guān)系，從而出現(xiàn)BNP分泌異常甚至減少[5，8-10]。

2.2 B型利鈉肽降解清除途徑改變

目前認(rèn)為血漿BNP的降解與清除主要由中性內(nèi)肽酶（NEP，EC3.4.24.11）及利鈉肽清除受體 （NPR-C）介導(dǎo)[11]。

NEP又稱CD10、腦啡肽酶、急性淋巴母細(xì)胞白血病抗原（CALLA），是一種廣泛分布的膜結(jié)合肽酶，在正常人的血漿中濃度較低，在肺、腎組織中含量較高，尤其近端腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣有較高的活性。BNP在氨基酸位點(diǎn)Met4和Val5之間被NEP裂解，然后失活。Knecht等[12]研究發(fā)現(xiàn)在CHF動(dòng)物模型中，腎小管內(nèi)皮細(xì)胞，尤其在近端小管上皮刷狀緣膜NEP mRNA水平及蛋白表達(dá)均上調(diào)，NEP活性明顯升高。有研究發(fā)現(xiàn)，終末期腎功能衰竭患者的血漿NEP濃度顯著高于正常對(duì)照組[13]。由于重度CHF患者常合并腎功能衰竭形成心腎綜合征，以上研究均提示可能存在NEP表達(dá)上調(diào)而致BNP降解活動(dòng)增多，BNP水平出現(xiàn)不升反降的情況，但目前尚無相關(guān)報(bào)道。

NPR-C受體存在于人體血管、肺、腎、腎上腺、肝、腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，包括心房利鈉肽（ANP）、BNP在內(nèi)的利鈉肽類均可與該受體結(jié)合后被吞噬清除[14，15]。有研究利用125I-ANP作為放射性標(biāo)記的配體，在不同NYHA心功能分級(jí)的心力衰竭患者中，研究ANP與血小板表面NPR-C的密度與親和力，結(jié)果顯示NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者的NPR-C密度較健康對(duì)照組顯著上調(diào)，并與利鈉肽的生物學(xué)活性減弱及代謝清除率升高相一致；而NYHA心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者的NPR-C水平則與健康對(duì)照組相當(dāng)[16]。由于NPR-C也可介導(dǎo)BNP的清除，推測(cè)NPR-C受體上調(diào)在BNP水平正常的心力衰竭患者中也可能發(fā)揮作用。

3 慢性心力衰竭患者血漿B型利鈉肽濃度反常正?；呐R床意義

3.1 預(yù)后

一般認(rèn)為，CHF患者在治療過程中出現(xiàn)血漿BNP濃度下降提示其心肌細(xì)胞具有較好的代償功能[17-19]，預(yù)示其轉(zhuǎn)歸良好。然而，對(duì)終末期CHF患者而言，BNP濃度長(zhǎng)期處于正?；蚋退蕉嗵崾绢A(yù)后不良，室性心律失常、出血、卒中等不良心血管事件發(fā)生率亦顯著增加[4]。有研究依據(jù)隨訪結(jié)果將40例慢性失代償性心力衰竭患者分為存活組（24例）和死亡組（16例）后發(fā)現(xiàn)，死亡組患者血漿BNP[（487±60）pg/ml vs （836±99）pg/ml，P＜0.02]及NT-pro BNP水平[（9 507±1 178）pg/ml vs （17 611±4 338）pg/ml，P＜0.05]均明顯低于存活的患者[7]。Sun等[20]的研究同樣證實(shí)，非存活組患者其血漿BNP水平相對(duì)更低[（501±72）ng/L vs （877±89）ng/L，P＜0.01]。此外也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)張性心肌病或陳舊性心肌梗死所致重度CHF患者中， BNP水平正常的患者病死率明顯高于BNP升高的患者[6，21，22]。Logistic多因素回歸分析顯示，BNP水平反常正常化為重度CHF患者心原性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5，21，22]。

關(guān)于BNP水平正常的重度CHF患者預(yù)后不良的原因，研究結(jié)果大都指向左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）兩個(gè)方面。羊鎮(zhèn)宇等[5]發(fā)現(xiàn)BNP水平反常正?；幕颊咂銵VEDd顯著高于BNP水平升高的心力衰竭患者 [（70.56±4.33）mm vs（63.73±3.75） mm，P＜0.05]， 且LVEF更低[（24.16±2.50）% vs （28.49±2.63） %，P＜0.05]。缺血性心肌病人群中也有類似發(fā)現(xiàn)，如王建軍等[22]報(bào)道，陳舊性廣泛前壁心肌梗死合并重度CHF的患者中， BNP水平反常正常化的患者與BNP升高患者相比，LVEDd更大[（65.44±2.04）mm vs（63.48±2.50）mm，P＜0.05]，LVEF更低 [（21.06±3.45）% vs（32.05±4.05）%，P＜0.05]。

此外，羅愛華等[23]研究表明，在重度CHF患者接受利尿劑、洋地黃、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及卡維地洛等常規(guī)藥物治療后，BNP水平正常（BNP＜100 pg/ml）組總體有效率相比對(duì)照組顯著降低（P＜0.01），且LVEF、左心室收縮末期內(nèi)徑大小與治療前相比均無明顯改善。由此可見，對(duì)常規(guī)治療方案的不敏感也是BNP水平正常的重度CHF患者預(yù)后不良的另一原因。

3.2 對(duì)β受體阻滯劑應(yīng)用的指導(dǎo)

如前文所述，BNP反常正常化的CHF患者左心室舒張末期容積更大，且左心室射血分?jǐn)?shù)通常更低，心功能的代償更加依賴交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活[5]，故此類人群對(duì)β受體阻滯劑耐受性更差[5，10]。重度CHF患者在出現(xiàn)BNP濃度不再升高反而趨向于正常的現(xiàn)象時(shí)，是否應(yīng)據(jù)患者情況考慮減少β受體阻滯劑用量，尚有待進(jìn)一步臨床研究闡明。

3.3 對(duì)B型利鈉肽抑制劑應(yīng)用的指導(dǎo)

中性內(nèi)肽酶抑制劑（NEPi）可以阻斷利鈉肽類（NPs）的分解，升高體內(nèi)NPs水平，以達(dá)到擴(kuò)血管降壓、利鈉排水的作用。然而NEPi同樣可以阻斷多種縮血管類物質(zhì)如緩激肽（BK）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、內(nèi)皮素（ET）的分解，導(dǎo)致副作用，單獨(dú)使用效果欠佳，所以NEPi常聯(lián)合其他藥物使用。LCZ696是由纈沙坦及NEPi前體AHU377以1：1的比例合成，是NEPi聯(lián)合ARB（ARNi）類藥物中第一個(gè)用于研究的藥物[24]。PARADIGM-HF試驗(yàn)[25]以LVEF降低的CHF患者為試驗(yàn)對(duì)象，以隨機(jī)雙盲的方式隨機(jī)分配4 187例患者到LCZ696組，4 212例患者進(jìn)入依那普利組。結(jié)果顯示，LCZ696在減少心原性死亡率及再入院率方面有明顯優(yōu)勢(shì)。在該試驗(yàn)患者的基線情況中，中位BNP濃度250 pg/ml左右（155～474 pg/ml）。當(dāng)患者出現(xiàn)BNP濃度反常正常化的重癥CHF時(shí)，考慮到此時(shí)或存在NEP降解BNP活動(dòng)上調(diào)的可能，此時(shí)應(yīng)用NEPi類藥物的效果尚有待闡明。

4 總結(jié)與展望

NT-proBNP和BNP目前已廣泛應(yīng)用于心力衰竭的診斷、治療和預(yù)后判斷，然而我們發(fā)現(xiàn)對(duì)終末期心力衰竭患者而言，由于心室壁對(duì)容量負(fù)荷反應(yīng)下降，長(zhǎng)時(shí)間BNP高水平分泌導(dǎo)致心室肌細(xì)胞分泌功能耗竭，加之可能存在的BNP合成降低和清除活動(dòng)上調(diào)等因素，其BNP水平正常甚至反常降低。此類人群的臨床預(yù)后不佳，β受體阻滯劑和NEP抑制劑的合理應(yīng)用還需進(jìn)一步研究。此現(xiàn)象對(duì)目前將BNP水平用于診斷CHF的常規(guī)思路提出了新的考驗(yàn)，對(duì)我們今后臨床工作中科學(xué)評(píng)估終末期心力衰竭患者病情具有十分重要的借鑒意義。然而迄今國內(nèi)文獻(xiàn)對(duì)此現(xiàn)象的報(bào)道仍相對(duì)較少，其有關(guān)機(jī)制也仍未完全闡明，故需要廣大的臨床工作者在今后的醫(yī)療實(shí)踐中進(jìn)一步關(guān)注與探討。

此外，盡管相比其他因素而言，BNP對(duì)CHF患者具有更好的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值[26]，但心力衰竭的發(fā)生發(fā)展和BNP的合成、降解及代謝一樣，都是受多因素調(diào)節(jié)調(diào)控的結(jié)果，某種單一的生理反應(yīng)途徑并不能反映病情進(jìn)展的復(fù)雜過程，因此CHF的診斷和預(yù)后判斷也不能僅依賴于一種或一類心臟標(biāo)志物。一些新的心臟標(biāo)志物如可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）[27]、半乳糖凝集素-3[28]等也逐漸被國內(nèi)外所分析評(píng)價(jià)，它們的出現(xiàn)對(duì)今后全面評(píng)估CHF提供了更加廣闊的前景。