我院新生兒科枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥分析

吳敏芝 王穎 司徒冰

[摘要] 目的 通過對(duì)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）新生兒科住院患兒枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥調(diào)查分析，為臨床合理用藥提供參考。 方法 隨機(jī)抽查2017年1～12月我院新生兒科使用枸櫞酸咖啡因注射液的住院患兒病歷，分析枸櫞酸咖啡因注射液的超說明書使用情況。 結(jié)果 共抽取了253份病歷，發(fā)現(xiàn)枸櫞酸咖啡因注射液的超說明書用藥情況普遍存在，主要表現(xiàn)為超適應(yīng)證、超適用人群、用法用量和用藥療程與說明書不符。 結(jié)論 應(yīng)密切關(guān)注臨床超說明書用藥情況，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)與反饋，并逐步規(guī)范臨床超說明書用藥行為，促進(jìn)合理用藥。

[關(guān)鍵詞] 枸櫞酸咖啡因注射液；超說明書用藥；新生兒；呼吸暫停

[中圖分類號(hào)] R722.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）10（b）-0129-04

[Abstract] Objective To investigate and analyze the off-label use of Caffeine Citrate Injection among inpatients in Neonatology Department of the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University （“our hospital” for short）， to provide reference for rational use of medicine in clinic. Methods The medical records of hospitalized children who received Caffeine Citrate Injection in Neonatology Department of our hospital from January to December 2017 were randomly selected to analyze the off-label use of Caffeine Citrate Injection. Results A total of 253 medical records of hospitalized children were taken， it was found that the off-label use of Caffeine Citrate Injection was common， the main manifestations were over indication， over-applicable population， inconsistence of usage， dosage and medication course of treatment with the instructions. Conclusion It is necessary to pay close attention to the situation of the off-label use in clinical medication， carry out intervention and feedback timely， and gradually standardize the behavior of the off-label use in clinical medication， so as to promote rational drug use.

[Key words] Caffeine Citrate Injection； Off-label use； Neonate； Apnea

咖啡因（Caffeine）是甲基黃嘌呤類藥物，屬于第二類精神藥品，臨床上主要用于治療神經(jīng)衰弱和昏迷復(fù)蘇[1]。枸櫞酸咖啡因在1999年正式被美國FDA批準(zhǔn)用于28～33周早產(chǎn)兒呼吸暫停的短期應(yīng)用，直至2013年在我國上市并被批準(zhǔn)在應(yīng)用的同時(shí)進(jìn)行臨床安全性多中心評(píng)估[2]。

“超說明書用藥”是指臨床上藥品的使用出現(xiàn)與說明書規(guī)定不同的情況，包括超適用人群、年齡、適應(yīng)證、用法、用量，等，有甚者會(huì)出現(xiàn)禁忌證范圍用藥的情況。國外研究顯示約21%的處方存在超說明書用藥的情況，且其中僅27%有藥品有效性和安全性的證據(jù)[3]。

枸櫞酸咖啡因注射液的超說明書使用涉及到特殊用藥人群——早產(chǎn)兒，藥物在其體內(nèi)的代謝與其他年齡段的兒童不同，更不同于成人。此外，新生兒藥物治療的數(shù)據(jù)稀少，這使得新生兒科的超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)增加。為此，本研究根據(jù)《麻醉藥品、精神藥品處方管理規(guī)定》和枸櫞酸咖啡因注射液藥品說明書，對(duì)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）新生兒科住院患兒使用枸櫞酸咖啡因注射液的用藥情況進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

對(duì)2017年1～12月我院新生兒科使用枸櫞酸咖啡因注射液的用藥情況進(jìn)行回顧性分析。利用醫(yī)院信息系統(tǒng)抽取我院新生兒科住院患兒的病歷號(hào)、性別、胎齡、出生體重、入院時(shí)間、出院時(shí)間、枸櫞酸咖啡因注射液的給藥劑量、開始使用枸櫞酸咖啡因注射液的時(shí)間、停止使用枸櫞酸咖啡因注射液的時(shí)間、入院主要診斷和出院主要診斷等相關(guān)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

用Excel 2010對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，以《麻醉藥品、精神藥品處方管理規(guī)定》和枸櫞酸咖啡因注射液說明書為依據(jù)，分析我院新生兒科枸櫞酸咖啡因注射液的超說明書用藥情況。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

我院新生兒科使用枸櫞酸咖啡因注射液的253例患兒，男女比例為131∶122，平均胎齡（30±3）周，平均出生體重（1.39±0.47）kg，平均住院天數(shù)（51.68±31.94）d，平均枸櫞酸咖啡因注射液使用天數(shù)（13.00±12.15）d，其主要診斷多為早產(chǎn)兒（228例），合并新生兒呼吸窘迫綜合征（219例）、低出生體重兒（183例）、極低出生體重兒（236例）。枸櫞酸咖啡因注射液的給藥劑量主要為兩種方案：負(fù)荷劑量20 mg/ kg，維持劑量5 mg/（kg·d）；負(fù)荷劑量20 mg/kg，維持劑量10 mg/（kg·d）。

2.2 超說明書用藥情況

枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥主要表現(xiàn)為超適應(yīng)證、超適用人群、用法用量與說明書不符、用藥療程與說明書不符，共4種情況。通過統(tǒng)計(jì)分析，在上述存在的超說明書用藥的病例中，最多同時(shí)存在4種超說明書用藥情況，最少的為存在1種超說明書用藥。我院枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥類型見表1。通過表1可以看出，我院新生兒科枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥情況普遍存在。

3 討論

咖啡因?qū)偌谆S嘌呤類藥物，是非選擇性腺苷受體拮抗劑，主要通過興奮神經(jīng)中樞，增加每分鐘通氣量，從而提高對(duì)CO2的敏感性，以達(dá)到興奮呼吸中樞，解除呼吸抑制的目的，同時(shí)刺激膈肌收縮，減緩膈肌疲勞以改善呼吸肌收縮力，增加心輸出量，最終達(dá)到改善氧合作用，對(duì)呼吸中樞的興奮作用比氨茶堿更強(qiáng)[4]。根據(jù)枸櫞酸咖啡因注射液藥品說明書，其主要用于治療早產(chǎn)新生兒原發(fā)性呼吸暫停，其適用人群為早產(chǎn)兒。

3.1 超適應(yīng)證

在253份病歷中，247份病歷存在超適應(yīng)證用藥的情況，占超說明書用藥情況的97.63%。主要為診斷與藥品說明書適應(yīng)證不符。247份病歷均使用咖啡因作為早產(chǎn)兒呼吸暫停的預(yù)防性用藥。

咖啡因注射液超適應(yīng)證用藥表現(xiàn)為預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸暫停。有相關(guān)報(bào)道指出，胎齡<35周的早產(chǎn)兒均可能發(fā)生呼吸暫停，50%～90%的超低出生體重兒在生后1周內(nèi)發(fā)生呼吸暫停[5]。

但是文獻(xiàn)資料上對(duì)于早產(chǎn)兒使用咖啡因預(yù)防呼吸暫停尚存爭(zhēng)議。美國病理學(xué)家協(xié)會(huì)（CAP）研究結(jié)果肯定了咖啡因能夠有效預(yù)防或治療呼吸暫停，且患兒出現(xiàn)死亡、腦癱、神經(jīng)系統(tǒng)功能異常等后遺癥發(fā)生率明顯降低[6]。有報(bào)道指出咖啡因可縮短早產(chǎn)兒上呼吸機(jī)時(shí)間，改善早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育和降低多種疾病的發(fā)生率[7-9]。也有學(xué)者通過對(duì)一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行2次分析，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用咖啡因可大量節(jié)約醫(yī)療資源，節(jié)省患兒醫(yī)療費(fèi)用，改善患兒臨床癥狀及預(yù)后[10]。但有研究結(jié)果顯示，預(yù)防性應(yīng)用咖啡因的呼吸暫停發(fā)生率和安慰劑組或不治療組之間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11-12]。Cochrane研究得出結(jié)論也認(rèn)為現(xiàn)有證據(jù)不支持咖啡因作為呼吸暫停的預(yù)防性用藥[13]。

從抽查的病歷分析，枸櫞酸咖啡因注射液超適應(yīng)證用藥具有不確定性。因目前咖啡因在預(yù)防呼吸暫停有效性方面仍存在爭(zhēng)議，對(duì)于咖啡因能否作為安全、有效的預(yù)防劑使用仍需進(jìn)一步研究。在此情況下超適應(yīng)證用藥可能增加患兒用藥負(fù)擔(dān)和不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。為此，臨床應(yīng)密切跟進(jìn)咖啡因作為早產(chǎn)兒呼吸暫停預(yù)防劑的有效性和安全性的相關(guān)研究，同時(shí)還應(yīng)密切留意咖啡因超適應(yīng)證使用時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時(shí)做好應(yīng)對(duì)措施。

3.2 超適用人群

咖啡因的適用人群為早產(chǎn)新生兒，即出生時(shí)胎齡≤37周的新生兒。抽查的病歷中有10份病歷患兒胎齡>37周，其中最大胎齡為39周，且均是在未發(fā)生呼吸暫停的情況下使用咖啡因。

咖啡因的適用人群為早產(chǎn)新生兒，這是因?yàn)樵绠a(chǎn)新生兒呼吸暫停的發(fā)生率較高。有文獻(xiàn)報(bào)道胎齡<28周的早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率可達(dá)90%，胎齡30～32周的早產(chǎn)兒約為50%，胎齡34～35周的早產(chǎn)兒約為7%，胎齡>36周的新生兒呼吸暫停的發(fā)生率明顯減少[14]。

抽查病歷中的超適用人群用藥表現(xiàn)為咖啡因用于胎齡>37周的患兒未發(fā)生呼吸暫停的情況下使用咖啡因，而目前未見有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道胎齡>37周的患兒使用咖啡因的臨床有效性和安全的研究，故咖啡因用于胎齡>37周的患兒的合理性有待商榷。因此，對(duì)于胎齡>37周的新生兒使用咖啡因臨床是否獲益、安全性及其必要性仍需臨床進(jìn)行相關(guān)研究。

3.3 用法用量與說明書不符

“用法用量與說明書不符”是指病歷中的給藥方案與藥品說明書中的給藥方案不符，出現(xiàn)劑量過大或過小或非說明書中給出的用藥方案。按照枸櫞酸咖啡因注射液藥品說明書，咖啡因的給藥方案應(yīng)為：負(fù)荷劑量為枸櫞酸咖啡因20 mg/kg體重（緩慢靜脈輸注30 min），間隔24 h后，給予5 mg/（kg·d）體重的維持劑量（靜脈輸注或口服或鼻胃管給藥）；如果早產(chǎn)兒對(duì)推薦的負(fù)荷劑量臨床答應(yīng)不充分，可在24 h后給予最大10～20 mg/ kg體重的第2次負(fù)荷劑量。而在抽查的病歷中，82.21%的病歷符合枸櫞酸咖啡因注射液說明書中的給藥方案，僅有45份病歷單獨(dú)給予負(fù)荷劑量，沒有維持劑量或直接給予維持劑量。

在抽查的病歷當(dāng)中，單獨(dú)給予負(fù)荷劑量或直接給予維持劑量的病歷占15.28%。咨詢臨床，單獨(dú)給予負(fù)荷劑量或直接給予維持劑量的用法的目的主要是預(yù)防早產(chǎn)兒在撤除呼吸機(jī)后發(fā)生的呼吸暫停，但該用法的臨床受益目前未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道支持。

雖然近年有研究報(bào)道指出在圍拔管期使用咖啡因能顯著提高早產(chǎn)兒撤除呼吸機(jī)的成功率且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[15]，但該研究的用法用量為“圍拔管期給予負(fù)荷劑量的枸櫞酸咖啡因20 mg/ kg靜脈滴注，治療開始于計(jì)劃撤機(jī)前24 h或未計(jì)劃拔管的6 h內(nèi)，給予負(fù)荷劑量24 h后每日給予維持量5 mg/kg靜脈滴注，若呼吸暫停仍頻繁，追加維持量為10 mg/（kg·d），連續(xù)監(jiān)測(cè)7 d無呼吸暫停，則停藥”。研究報(bào)道中的用法用量與枸櫞酸咖啡因注射液說明書中的用法用量是一致的。因此，對(duì)于單獨(dú)給予負(fù)荷劑量或直接給予維持劑量作為預(yù)防早產(chǎn)兒在撤除呼吸機(jī)后呼吸暫停的發(fā)生的用法仍需進(jìn)行相關(guān)臨床研究，以明確其是否安全有效。

3.4 用藥療程與說明書不符

枸櫞酸咖啡因注射液說明書中明確指出咖啡因理想的療程時(shí)間仍在研究中，在一項(xiàng)針對(duì)早產(chǎn)兒開展的大型多中心臨床研究顯示療程中間值為37 d，而臨床治療中通常持續(xù)到新生兒校正胎齡滿37周。但枸櫞酸咖啡因注射的說明書中同時(shí)建議應(yīng)根據(jù)患兒具體情況對(duì)療程做出調(diào)整，例如患兒持續(xù)5～7 d不出現(xiàn)明顯的呼吸暫停發(fā)作，則建議停用枸櫞酸咖啡因注射液。在抽查的病歷中有229例患兒使用咖啡因的療程時(shí)間與說明書中的建議不符，主要表現(xiàn)為療程不足或超療程。其中最短療程為1 d，最長(zhǎng)療程為52 d。

目前對(duì)于咖啡因治療的最佳療程時(shí)間尚未明確。在相關(guān)咖啡因防治早產(chǎn)兒呼吸暫停的研究中，其療程一般在患兒持續(xù)7 d以上不出現(xiàn)明顯的呼吸暫停發(fā)作則停止用藥，或持續(xù)用藥至糾正胎齡滿36周[16-18]。

在抽查的病歷當(dāng)中，其咖啡因的使用療程雖與說明書不盡相同，但臨床是充分考慮患兒實(shí)際的具體情況，對(duì)咖啡因的療程時(shí)間及時(shí)做出相應(yīng)的調(diào)整，這是合理的。同時(shí)，對(duì)于咖啡因的最佳療程還需通過更多的相關(guān)臨床研究去明確。

3.5 超說明書用藥管理

有資料顯示，我國的超說明書用藥現(xiàn)象較為普遍，占7.5%～40.0%[19]。由于藥品說明書存在滯后性這一特點(diǎn)，不能與臨床實(shí)踐保持一致，使超說明書用藥成為臨床藥物治療中不可避免的問題[20]。我國《侵權(quán)責(zé)任法》中指出醫(yī)療機(jī)構(gòu)因違反法律、行政法規(guī)、規(guī)章以及其他有關(guān)診療規(guī)范的規(guī)定造成患者損害的，推定醫(yī)療機(jī)構(gòu)有過錯(cuò)。但目前我國并未對(duì)“診療規(guī)定”的定義進(jìn)行相關(guān)的司法解釋，有研究認(rèn)為我國食品藥物監(jiān)督管理局審批的藥品說明書、衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的診療指南和行業(yè)相關(guān)規(guī)定應(yīng)為診療規(guī)范的范疇，且我國法律并未禁止超說明書用藥，如果超說明書用藥符合現(xiàn)有診療規(guī)范、常規(guī)的情況下并不能推定違法[21-22]。

鑒于此，我院根據(jù)《三級(jí)綜合醫(yī)院評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施細(xì)則（2011年版）》要求，不斷在探索中建立了可操作性強(qiáng)，綜合考慮超說明書用法偏離標(biāo)準(zhǔn)操作的程度和風(fēng)險(xiǎn)程度的分級(jí)管理體系，制訂了《超說明書用藥管理規(guī)定》，用于改善我院臨床超說明書用藥不規(guī)范的現(xiàn)象，以提高醫(yī)院合理用藥水平[23]。

本研究隨機(jī)抽查的253份病歷均存在不同程度的超說明書用藥，主要表現(xiàn)為超適應(yīng)證+用藥療程與說明書不符，在超說明書用藥中的構(gòu)成比為69.96%，說明我院枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥普遍存在。但目前國內(nèi)尚未有枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥分析的相關(guān)報(bào)道，因此不能確定我院枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥頻率的高低。針對(duì)該情況，我院要求臨床科室對(duì)咖啡因的超說明書用藥必須嚴(yán)格按照《超說明書用藥管理規(guī)定》進(jìn)行申請(qǐng)備案，經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)通過后方能處方，且必須獲得患兒合法監(jiān)護(hù)人書面知情同意后方能使用，同時(shí)監(jiān)測(cè)超說明書用藥的不良反應(yīng)情況并且進(jìn)行及時(shí)處理。

藥品說明書有藥品屬性和治療用法用量的相關(guān)規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)如實(shí)編寫藥品說明書。同時(shí)，藥品說明書是具有法律效力的，也是醫(yī)師為患者使用藥物治療疾病時(shí)的主要依據(jù)之一，醫(yī)務(wù)人員和患者在一般情況下都應(yīng)遵循藥品說明用藥。因我院枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥普遍存在，應(yīng)加強(qiáng)處方點(diǎn)評(píng)與反饋，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，促進(jìn)合理用藥，并逐步規(guī)范臨床超說明書用藥行為。與此同時(shí)，由于枸櫞酸咖啡因注射液進(jìn)入我國臨床時(shí)間尚短，其最佳臨床用藥經(jīng)驗(yàn)仍在探討階段，目前咖啡因預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生的臨床效益尚未取得有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持和共識(shí)，因此咖啡因作為呼吸暫停的預(yù)防性用藥存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)，需引起重視。同時(shí)，還應(yīng)密切關(guān)注枸櫞酸咖啡因注射液超說明書用藥的相關(guān)臨床研究及其循證醫(yī)學(xué)資料的信息更新，以確保臨床用藥有據(jù)可依。在明確患者病情需要超說明書用藥時(shí)，應(yīng)進(jìn)行超說明書用藥備案和獲得患者知情同意，以確?；颊叩挠盟幇踩鸵?guī)避醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳堯，周宏灝.咖啡因體內(nèi)代謝及其應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2010，41（4）：256-260.

[2] 杜立中.早產(chǎn)兒呼吸暫停的藥物治療[J].中國實(shí)用兒科雜志，2015，30（2）：88-92.

[3] Jung K，LePendu P，Chen WS，et al. Automated detection of off-label drug use [J]. PLoS One，2014，9（2）：e89324.

[4] 許景林，王瑞泉，陳冬梅.枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的比較[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2014， 16（11）：1129-1132.

[5] 齊衛(wèi)斌，魏彥敏，翟娜，等.預(yù)防性持續(xù)低劑量咖啡因治療超低出生體質(zhì)量?jī)汉粑鼤和／熜в^察[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（1）：46-47.

[6] Henderson-Smart DJ，De Paoli AG. Methylxanthine treatment for apnoea in preterm infants [J]. Cochrane Database Syst Rev，2010（12）：CD000140.

[7] 吳永芳，包蕾.高劑量咖啡因應(yīng)用于極低出生體質(zhì)量?jī)旱难芯窟M(jìn)展[J].兒科藥學(xué)雜志，2017，23（6）：56-58.

[8] 李賢偉，周紅瀛，李靜.早期或晚期咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停臨床效果的Meta分析[J].中國新生兒科雜志，2016， 31（5）：370-374.

[9] Nagasato A，Nakamura M，Kamimura H. Comparative Study of the Efficacy and Safety of Caffeine and Aminophylline for the Treatment of Apnea in Preterm Infants [J]. Yakugaku Zasshi，2018，138（2）：237-242.

[10] Schoen K，Yu T，Stockmann C，et al. Use of methylxanthine therapies for the treatment and prevention of apnea of prematurity [J]. Paediatr Drugs，2014，16（2）：169-177.

[11] Skouroliakou M，Bacopoulou F，Markantonis SL. Caffeine versus theophylline for apnea of prematurity：a randomised controlled trial [J]. J Paediatr Child Health，2009，45（10）：587-592.

[12] Bucher HU，Duc G. Does caffeine prevent hypoxaemic episodes in premature infants？ A randomized controlled trial [J]. Eur J Pediatr，1988，147（3）：288-291.

[13] Henderson-Smart DJ，De Paoli AG. Prophylactic methylxanthine for prevention of apnoea in preterm infants [J]. Cochrane Database Syst Rev，2010（12）：CD000432.

[14] 柳國勝.新生兒呼吸暫停[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2007，（2）：89-92.

[15] 張李霞，徐景武，高平明.枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒撤機(jī)中的應(yīng)用[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2017，17（4）：514-516，529.

[16] 魏懷俊.枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的效果及安全性比較[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016， 23（14）：101-104.

[17] 林開顏，蔡琍璇，劉楊，等.枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)極低體重兒呼吸暫停的效果[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（2）：292-294.

[18] 董卓亞，葉朝輝.枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒呼吸暫停的應(yīng)用[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2015，27（3）：385-386.

[19] 陳永法，黃麗.我國超說明書用藥現(xiàn)象探析[J].中國藥房，2013，24（13）：1162-1164.

[20] 唐蕾，韋炳華，何秋毅，等.超說明書用藥的現(xiàn)狀及其法律風(fēng)險(xiǎn)[J].中國藥房，2014，25（45）：4225-4228.

[21] 利亭婷，周婧，銀雪艷，等.雷公藤多苷超說明書用于兒童的用藥分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2018，38（6）：675-678.

[22] 童艷麗，梅清華，林壯民.我院門診二甲雙胍超說明書用藥調(diào)查分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（1）：158-160.

[23] 王穎，譚湘萍，司徒冰.我院超說明書用藥的分級(jí)管理研究[J].中國藥房，2017，28（10）：1306-1310.

（收稿日期：2018-06-26 本文編輯：張瑜杰）