Cabergoline治療女性高泌乳素血癥患者的臨床效果

蘇雅琴 張寧寧 梁小青 張少靜 魏永志

[摘要] 目的 探討Cabergoline在治療女性高泌乳素血癥患者月經(jīng)異常與泌乳等方面的應(yīng)用價(jià)值。 方法 選取石家莊市第一醫(yī)院婦科2014年6月～2017年6月診治的高泌乳素血癥患者作為研究對象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分組，觀察組（n = 45）采用Cabergoline治療，對照組（n = 45）采用溴隱亭治療。記錄兩組治療后血清泌乳素值變化情況、臨床癥狀療效、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率以及耐藥情況。 結(jié)果 觀察組用藥后2、3個(gè)月的血清泌乳素水平均低于對照組（P < 0.05）；觀察組月經(jīng)異常的治療有效率高于對照組（P < 0.05）；兩組溢乳和視力下降、頭痛等其他癥狀的治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；觀察組惡心嘔吐、低血壓和精神癥狀不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組（P < 0.05）；兩組耐藥率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 與溴隱亭比較，Cabergoline治療女性高泌乳素血癥患者降泌乳素效果更好、月經(jīng)異常癥狀改善也更明顯，同時(shí)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

[關(guān)鍵詞] Cabergoline；高泌乳素血癥；溴隱亭；月經(jīng)異常

[中圖分類號] R711.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（b）-0079-04

[Abstract] Objective To explore the application value of Cabergoline in the treatment of abnormal menstruation and galactorrhea in women with hyperprolactinemia. Methods Patients with hyperprolactinemia treated from June 2014 to June 2017 in the First Hospital of Shijiazhuang City were selected. They were divided into two groups according to the random number table. The observation group （n = 45） was treated with Cabergoline， while the control group （n = 45） was treated with Bromocriptine. Before and after treatment， the changes of the serum prolactin value， the clinical symptom effect， the incidence of drug adverse reaction and the drug resistance of the two groups were recorded. Results The serum prolactin values of observation group at 2 and 3 months after treatment were lower than those of control group （P < 0.05）. The effective rate of abnormal menstruation in observation group was higher than that of control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in treatment efficiency between the two groups for galactorrhea， visual impairment， headache and other symptoms （P > 0.05）. The incidence of adverse reaction such as nausea， vomiting， hypotension， and mental symptoms in observation group were lower than those in control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in drug resistance rate between two groups （P > 0.05）. Conclusion Compared with the Bromocriptine， Cabergoline has better effect on reducing prolactin value， improvement of abnormal menstruation and lower incidence of drug adverse reactions in women with hyperprolactinemia.

[Key words] Cabergoline； Hyperprolactinemia； Bromocriptine； Abnormal menstruation

高泌乳素血癥是女性常見的婦科內(nèi)分泌疾病，由于泌乳素水平檢查未被列入常規(guī)體檢范圍，該病又涉及學(xué)科交叉領(lǐng)域，因此難以估計(jì)該病發(fā)病率[1]。女性高泌乳素血癥患者主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等月經(jīng)異常和溢乳等癥狀，影響正常工作生活，嚴(yán)重者造成不孕或并發(fā)垂體腫瘤等[2]。指南中已明確指出多巴胺（Dopamine）受體激動(dòng)劑治療為該病的首選治療方案，多年來國內(nèi)將溴隱亭（Bromocriptine）作為主要治療藥物，但該藥的不良反應(yīng)和耐藥情況往往不令人滿意[3]。Cabergoline是一種長效的Dopamine受體激動(dòng)劑，能夠在下丘腦和垂體水平抑制泌乳素的合成與分泌，達(dá)到降低血清泌乳素水平和改善臨床癥狀目的，已在國外廣泛使用[4]。本研究采用隨機(jī)對照試驗(yàn)，探討Cabergoline在治療女性高泌乳素血癥患者月經(jīng)異常與泌乳等癥狀中的應(yīng)用價(jià)值，以期為相關(guān)患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北省石家莊市第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）婦科2014年6月～2017年6月診治的高泌乳素血癥患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各45例。兩組年齡、體重指數(shù)、血清泌乳素水平以及月經(jīng)異常、溢乳和其他癥狀差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等月經(jīng)異常癥狀，胸脹明顯、溢乳以及視力下降、頭痛等其他癥狀者；②上午11：00時(shí)采靜脈血測定泌乳素水平，血清泌乳素值>35 ng/mL者[5]；③頭顱增強(qiáng)核磁共振（MRI）明確垂體窩內(nèi)有/無腺瘤占位者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并垂體大腺瘤等建議轉(zhuǎn)相關(guān)?？聘深A(yù)治療者；②孕期、哺乳期、服用藥物或合并甲狀腺功能減退等疾病引起的高泌乳素血癥者；③臨床資料不完整者。

1.3 治療方法

1.3.1 觀察組 ①采用Cabergoline片（美國Pfizer公司；批號：719CA；規(guī)格：0.075 mg）口服，初始用量為0.15 mg/次，2次/d，每2周增加0.075～0.150 mg，并監(jiān)測血清泌乳素水平變化。②不同癥狀者停藥時(shí)機(jī)選擇：對于月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等月經(jīng)異常以及泌乳等內(nèi)分泌癥狀者用藥6個(gè)月癥狀緩解后逐步停藥；對于高泌乳素導(dǎo)致不孕者用藥治療3個(gè)月未監(jiān)測到排卵者加用氯米芬促進(jìn)排卵助孕；對于垂體瘤占位引起的視力下降、頭痛等癥狀者治療3個(gè)月后復(fù)查頭顱增強(qiáng)MRI，用藥1～2年后根據(jù)治療情況逐步停藥。

1.3.2 對照組 ①采用甲磺酸溴隱亭片（瑞士Novartis公司；批號：H20150167；規(guī)格：2.5 mg）口服，初始用量1.25 mg/次，2次/d，3 d后改為2.5 mg/次，2次/d，治療劑量為2.5 mg/次，3次/d，監(jiān)測血清泌乳素水平變化。②停藥時(shí)機(jī)選擇同觀察組。

1.4 觀察指標(biāo)

①所有患者用藥1、2、3個(gè)月后監(jiān)測血清泌乳素值變化情況。②臨床癥狀治療有效率：月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等月經(jīng)異常者建立規(guī)律月經(jīng)周期為治療有效；胸脹明顯和溢乳者癥狀明顯好轉(zhuǎn)為有效；視力下降、頭痛等癥狀者用藥后癥狀明顯好轉(zhuǎn)或占位瘤體顯著減小為有效[6]。③不良反應(yīng)發(fā)生情況：服藥期間頭痛眩暈、易疲勞等反應(yīng)；惡心嘔吐等消化道反應(yīng)；口干、便秘等癥狀；每日測量血壓并記錄體位變化不適時(shí)低血壓情況；幻覺、意識錯(cuò)亂、視覺障礙等精神癥狀[7]。④耐藥情況：用藥時(shí)間≥3個(gè)月，血清泌乳素值無顯著降低或持續(xù)升高、臨床癥狀無明顯改變的情況[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清泌乳素下降情況及臨床療效比較

與用藥前比較，兩組用藥1、2、3個(gè)月后血清泌乳素水平均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；用藥1個(gè)月后，兩組血清泌乳素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），用藥2、3個(gè)月后觀察組的血清泌乳素水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組月經(jīng)異常治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組溢乳和視力下降、頭痛等其他癥狀治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組用藥期間不良反應(yīng)及耐藥情況比較

觀察組惡心嘔吐、低血壓和精神癥狀不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組頭痛眩暈和便秘癥狀不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組耐藥率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

高泌乳素血癥的發(fā)病機(jī)制是由于各種原因?qū)е麓贵w前葉釋放泌乳素水平升高，從而抑制下丘腦促性腺激素釋放激素的分泌，引起促性腺激素分泌減少。在女性患者體內(nèi)由于卵巢受影響而導(dǎo)致雌激素、孕激素分泌紊亂，表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)和排卵周期紊亂等[9]；乳腺作為泌乳素的靶器官，表現(xiàn)為明顯胸脹和溢乳；當(dāng)合并存在垂體泌乳素瘤時(shí)會(huì)壓迫周圍神經(jīng)引起視力下降和頭痛等癥狀[10]。對于高泌乳素血癥的首選治療藥物為Dopamine受體激動(dòng)劑，溴隱亭作為首個(gè)應(yīng)用于治療高泌乳素血癥的藥物已有超過30年歷史，指南建議其有效劑量為2.5～7.5 mg/d，然而很多高泌乳素血癥患者需要20～30 mg/d才能最終達(dá)到治療目的，這也導(dǎo)致該藥的不良反應(yīng)如惡心嘔吐、體位性低血壓和頭痛很常見；并且在臨床實(shí)踐中隨著使用劑量的增大，患者依從性也會(huì)隨之受到影響[11]。Cabergoline是一種新型的Dopamine受體激動(dòng)劑，半衰期長，起始治療劑量為0.25～0.5 mg/周，文獻(xiàn)報(bào)道將泌乳素水平降至正常的平均劑量為0.5～1 mg/周[12]。國外諸多報(bào)道以其降泌乳素效果確切、改善臨床癥狀較溴隱亭更佳且耐藥率低，均推薦Cabergoline作為高泌乳素血癥患者的首選治療藥物[13]。本研究結(jié)果顯示：觀察組用藥2、3個(gè)月后的血清泌乳素值均低于對照組（P < 0.05）；觀察組月經(jīng)異常治療有效率高于對照組（P < 0.05），溢乳和其他癥狀治療效果兩組相當(dāng)（P > 0.05）；同時(shí)，Cabergoline治療時(shí)患者的惡心嘔吐、低血壓以及精神癥狀等的不良反應(yīng)發(fā)生率較溴隱亭更低（P < 0.05）。

隨著醫(yī)學(xué)?？浦g的邊界越來越模糊，臨床醫(yī)師要對疾病有多學(xué)科層面的認(rèn)知，并應(yīng)勤于學(xué)習(xí)最新研究成果，結(jié)合本專業(yè)思考和實(shí)踐，逐步總結(jié)積累經(jīng)驗(yàn)，提高診治成功率。多年臨床實(shí)踐以及本課題研究過程中筆者總結(jié)經(jīng)驗(yàn)如下：首先國內(nèi)對女性高泌乳素血癥診治方面的認(rèn)知相對滯后，雖然該病涉及內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科、神經(jīng)外科、眼科等多學(xué)科領(lǐng)域，但隨著女性健康意識增強(qiáng)和生育需求增加，高泌乳素血癥對于女性月經(jīng)周期、生殖功能等方面的影響越來越凸顯[14-15]，而目前對于受高泌乳素血癥影響的育齡期女性人群缺乏足夠重視。其次應(yīng)善于對高泌乳素血癥進(jìn)行鑒別診斷：除了妊娠、哺乳等生理性升高外，抗精神疾病藥、抗抑郁藥甚至降壓藥（維拉帕米）等均會(huì)引起泌乳素水平上升[16]；由于甲狀腺功能減退和多囊卵巢綜合征等引起的高泌乳素血癥則應(yīng)積極治療原發(fā)??；另外，肝腎功能不全也會(huì)導(dǎo)致泌乳素清除率下降而引起血清泌乳素水平升高[17]。最后在高泌乳素血癥藥物選擇和療效方面，相關(guān)研究已積累了很多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[18]，目前臨床上主要的問題在于如何把握停藥時(shí)機(jī)。筆者總結(jié)應(yīng)根據(jù)不同患者情況制訂不同的治療終點(diǎn)：①降低泌乳素水平和改善臨床癥狀；②恢復(fù)卵巢排卵周期并受孕[19]；③妊娠期間控制垂體腫瘤體積等。對于有生育需求者應(yīng)首先用藥物將泌乳素水平降至正常后受孕，由于妊娠期間泌乳素水平通常會(huì)增加到正常值10倍以上，因此妊娠期用藥目的為控制垂體腺瘤體積而并非泌乳素水平[20]。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Abdel HAM，Borg TF，Madkour WA. Prevalence of hyperprolactinemia and thyroid disorders among patients with abnormal uterine bleeding [J]. Int J Gynecol Obstet，2015， 131（3）：273-276.

[2] Gordon CM，Ackerman KE，Berga SL，et al. Functional Hypothalamic Amenorrhea： An Endocrine Society Clinical Practice Guideline [J]. J Clin Endocrinol Metab，2017，102（5）：1413-1439.

[3] 賀晶.卡麥角林與溴隱亭治療高泌乳素血癥對比研究[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2015，21（4）：25-26，43.

[4] 楊強(qiáng)，陳晉，劉軍.卡麥角林治療泌乳素型垂體瘤的研究進(jìn)展[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2016，42（5）：311-314.

[5] 中國垂體腺瘤協(xié)作組.中國垂體催乳素腺瘤診治共識[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94（31）：2406-2411.

[6] 田倩玉，楊欣.無妊娠要求的高泌乳素血癥治療策略及監(jiān)測[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2016，32（7）：487-489.

[7] 劉玉彩，魏蘭英.口服溴隱亭治療垂體泌乳素腺瘤的不良反應(yīng)及早期護(hù)理干預(yù)[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（11）：142-145.

[8] 張湘衡，牟永告，賽克，等.垂體泌乳素腺瘤患者溴隱亭耐藥與血清PRL水平的關(guān)系[J].廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（3）：306-308.

[9] 莫琳玲，王艷姣.溴隱亭治療高泌乳素血癥并合不孕的臨床分析[J].實(shí)用婦科內(nèi)分泌電子雜志，2015，2（12）：85-86.

[10] 徐秀玲.育齡期婦女高泌乳素血癥的病因與治療[J].浙江創(chuàng)傷外科，2014，19（2）：298-299.

[11] Wang AT，Mullan RJ，Lane MA，et al. Treatment of hyperprolactinemia：a systematic review and meta-analysis [J]. Syst Rev，2012，24（1）：33.

[12] Webster J，Piscitelli G，Polli A，et al. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea [J]. N Engl J Med，1994，331（14）：904-9.

[13] Xia MY，Lou XH，Lin SJ，et al. Optimal timing of dopamine agonist withdrawal in patients with hyperprolactinemia：a systematic review and meta-analysis [J]. Endocrine，2018， 59（1）：50-61.

[14] Glezer A，Jallad RS，Machado MC，et al. Pregnancy and pituitary adenomas [J]. Minerva Endocrinol，2016，41（3）：341-350.

[15] 鄧潔，羅劍波，彭聰，等.溴隱亭對高泌乳素血癥所致不孕不育女性患者性激素水平及妊娠率的影響[J].中國婦幼保健，2017，32（14）：3260-3262.

[16] An FR，Yang R，Wang ZM，et al. Hyperprolactinemia，prolactin-related side effects and quality of life in Chinese psychiatric patients [J]. Compr Psychiatry，2016，（71）：71-76.

[17] 王佳寧，阮祥燕.高泌乳素血癥的病因及診療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（21）：3629-3632.

[18] Halperin RI，Cámara GR，García MM，et al. Clinical guidelines for diagnosis and treatment of prolactinoma and hyperprolactinemia [J]. Endocrinol Nutr，2013，60（6）：308-19.

[19] 石苗.溴隱亭對高泌乳素血癥女性促性腺激素誘導(dǎo)排卵的影響[J].中國婦幼保健，2015，30（30）：5157-5159.

[20] 母義明.垂體瘤診治進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2017，42（7）：576-582.

（收稿日期：2018-04-23 本文編輯：任 念）