安宮牛黃丸的臨床研究進(jìn)展*

黃 坡 郭玉紅 趙京霞 劉清泉 2，△

（1.首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；3.北京市中醫(yī)研究所，中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100010）

安宮牛黃丸是我國傳統(tǒng)方藥在急危重癥救治中最負(fù)盛名的經(jīng)典良方，以其醒神開竅之功頗受醫(yī)家推崇，在《溫病條辨》中廣泛應(yīng)用于各種神昏病證。目前關(guān)于本方的實(shí)驗(yàn)藥理研究和臨床報道日益增多，從而為該方的臨床拓展應(yīng)用提供了更多的參考?，F(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床各科，尤其在危急重癥的救治中具有十分重要的地位。本文就安宮牛黃丸的藥方藥論、臨床應(yīng)用作一綜述。

1 藥方藥論

1.1 方劑來源及組成 安宮牛黃丸最早見于吳瑭的《溫病條辨》中上焦篇第16條，書中言“太陰溫病，不可發(fā)汗，發(fā)汗而汗不出者，必發(fā)斑疹，汗出過多者，必神昏譫語……神昏譫語者，清宮湯主之……局方至寶丹亦主之”。方藥組成為“牛黃、郁金、犀角、黃連、黃芩、山梔、朱砂、雄黃、梅片、麝香、珍珠、金箔衣、老蜜”［1］。

1.2 方藥析義 本方雖藥味繁多，然而雜而不亂，各有歸屬，各有發(fā)揮。就君藥而言，以清熱解毒之牛黃合芳香開竅之麝香為主，使內(nèi)閉得開，熱毒得解。此外配伍郁金、雄黃直入心經(jīng)，涼心開竅；牛黃得黃連、黃芩、山梔子等苦寒之劑直折火勢。全方共奏通竅開閉、清熱解毒之功。臨床中適用于各種原因?qū)е碌母邿?、神昏?/p>

2 臨床應(yīng)用

2.1 高熱、昏迷 治療腦卒中急性期引起的高熱、昏迷，腦卒中急性期多表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，如果病情嚴(yán)重，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)受累時可有神志障礙。本病病情進(jìn)展速度快，病死率高。促醒治療是搶救的重要組成部分，積極恢復(fù)患者的意識可使肺部感染、尿路感染、褥瘡等常見臨床并發(fā)癥明顯減少。安宮牛黃丸具有清熱解毒，開竅醒神的功效，大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)臨床中在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸治療腦卒中急性期引起的高熱神昏療效明確。劉愛群等在治療高血壓腦出血時在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸保留灌腸，治療組療效優(yōu)于對照組［20］。項(xiàng)琳報道在對86例急性腦梗死伴意識障礙患者進(jìn)行臨床隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)治療中在加用安宮牛黃丸后患者的格拉斯哥昏迷評分法（GCS）評分升高，昏迷程度減輕，顯示其具有一定的促醒作用［21］。于加軍對56例腦出血并發(fā)中樞性高熱的患者進(jìn)行臨床隨機(jī)對照研究中得出，治療組體溫控制明顯優(yōu)于對照組，治療后病情恢復(fù)程度比較有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異［22］。呂少起報道運(yùn)用安宮牛黃丸搶救中風(fēng)高熱神昏患者60例，總有效率達(dá)83%［23］。從以上幾個臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸結(jié)合西醫(yī)治療與常規(guī)治療比較，對意識和中樞神經(jīng)功能的恢復(fù)以及中樞性發(fā)熱的改善均有較大優(yōu)勢。

治療重型顱腦損傷、頸髓損傷引起的中樞性高熱、昏迷。顱腦損傷是常見的神經(jīng)外科疾病，中樞性高熱和意識障礙是重癥顱腦損傷最突出的臨床表現(xiàn)。頸髓損傷后有些患者可出現(xiàn)高熱，卻非感染性發(fā)熱，而是因中樞神經(jīng)失調(diào)所致的中樞性高熱。中樞性高熱主要是顱腦損傷后下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞功能紊亂所致，長時間高熱可引起大腦嚴(yán)重的病理性損傷，甚至危及生命。賓湘義在對照觀察安宮牛黃丸治療重癥顱腦損傷的臨床療效中得出，治療組意識障礙恢復(fù)明顯優(yōu)于對照組，結(jié)果提示安宮牛黃丸能改善恢復(fù)重癥顱腦損傷患者的意識障礙，縮短患者意識清醒的時間［24］。李海華等報道在隨機(jī)對照觀察100例重型顱腦損傷合并中樞性高熱患者的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，治療組通過在對照組西醫(yī)基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸，結(jié)果顯示治療組患者的退熱時間明顯縮短，預(yù)后明顯改善［25］。趙燕邦等報道應(yīng)用安宮牛黃丸治療精髓損傷后出現(xiàn)稽留性高熱患者11例，療效滿意［26］。以上無論是兩個臨床試驗(yàn)抑或是病例報告，均證實(shí)了安宮牛黃丸在治療重型顱腦損傷或頸髓損傷引起的中樞性高熱、昏迷中具有較好的療效。

治療重型感染性疾病引起的高熱、昏迷。膿毒癥，隨著膿毒癥3.0指南的更新，目前關(guān)于膿毒癥的研究越來越多，如何防治膿毒癥成為目前研究工作者的工作重心。根據(jù)最新版的膿毒癥定義，是指宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)，產(chǎn)生危及生命的器官功能障礙［27］。相較與舊版指南，膿毒癥3.0更加強(qiáng)調(diào)了感染導(dǎo)致宿主產(chǎn)生內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，存在潛在的致命危險。膿毒癥屬于中醫(yī)溫病范疇，病機(jī)相對復(fù)雜，概括起來是由于在火毒熾盛的同時存在正氣虧虛的一面，正不勝邪導(dǎo)致邪毒內(nèi)陷，熱毒深入營血，內(nèi)及臟腑，上擾神明。安宮牛黃丸有清熱解毒、芳香辟穢、開竅通閉之功效，對本病有獨(dú)特的療效。劉清泉教授等認(rèn)為膿毒癥高熱期辨證屬氣營兩燔證時可應(yīng)用安宮牛黃丸治療［28］。吳中興報道在膿毒癥初期，表現(xiàn)為毒熱壅盛的主癥時，應(yīng)用安宮牛黃丸效果明顯［29］。萬蘭清等報道以開閉固脫法為主治療流行性出血熱休克100例，根據(jù)邪閉性質(zhì)選用開熱閉的安宮牛黃丸口服，效果顯著［30］。由此可見，安宮牛黃丸以其清熱解毒、涼血開竅之功應(yīng)用于膿毒癥早期以毒熱亢盛為主時療效顯著，臨床中診治膿毒癥符合其適應(yīng)癥者可靈活地辨證應(yīng)用。

病毒性腦炎是兒科發(fā)病率較高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床上往往表現(xiàn)為高熱、昏迷及抽搐，發(fā)病率高，預(yù)后差，治療不當(dāng)或延誤治療易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥狀。張海軍等通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用安宮牛黃丸治療兒童病毒性腦炎，能迅速降低患兒的體溫，促進(jìn)患兒清醒，減輕腦水腫及腦細(xì)胞損害［31］。李靜等在進(jìn)行安宮牛黃丸治療重癥小兒腦炎的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)給予重癥小兒腦炎患者安宮牛黃丸治療有助于提高患者的治愈率、縮短住院時間［32］。張煒婷在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸治療小兒病毒性腦炎，通過與對照組對比，觀察指標(biāo)選取臨床總有效率，發(fā)熱、頭痛、嘔吐、抽搐、嗜睡等癥狀的持續(xù)時間，結(jié)果顯示治療組總有效率高于對照組，治療組患兒在發(fā)熱、頭痛、嘔吐、抽搐、嗜睡等癥狀持續(xù)時間均較對照組縮短 3～5 d［33］。 周海蘭等對90例流行性乙型腦炎患兒進(jìn)行隨機(jī)對照觀察，得出結(jié)論：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用醒腦靜或安宮牛黃丸治療乙腦，能縮短病程、減少恢復(fù)期癥狀［34］。從以上的各項(xiàng)臨床研究分析得出，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸可明顯改善小兒病毒性腦炎或小兒流行性乙型腦炎的癥狀，提高診治的有效率。

嬰幼兒重癥肺炎在中醫(yī)學(xué)歸屬于溫?zé)岵》懂?，往往表現(xiàn)為高熱、喘憋等癥，臨床中醫(yī)可按“肺炎喘嗽”論治。歷代醫(yī)書中認(rèn)為嬰幼兒為“稚陰稚陽”之體，臟腑嬌嫩，外邪侵襲，極易發(fā)展至痰熱內(nèi)蘊(yùn)的程度，引起肺氣郁閉，宣降失司。劉文用根據(jù)患兒年齡的不同合理使用安宮牛黃丸的劑量，通過觀察得出安宮牛黃丸治療嬰幼兒重癥肺炎具有明確的療效［35］。關(guān)于嬰幼兒重癥肺炎的臨床研究不多，究其原因，可能由于安宮牛黃丸的服用方法對于嬰幼兒受限，但從僅有的文獻(xiàn)及臨床觀察可知，安宮牛黃丸可嘗試用于嬰幼兒重癥肺炎的治療，并根據(jù)患兒體質(zhì)量和年齡合理分配服用的劑量，在嚴(yán)格掌握其臨床適應(yīng)癥的情況下可以靈活應(yīng)用。

腫瘤晚期患者體質(zhì)日漸衰弱，極易感受病邪，病情纏綿，日久出現(xiàn)發(fā)熱、神志不清等癥。熊春榮用安宮牛黃丸治療熱閉心神型晚期肺癌高熱25例，結(jié)果顯效10例［36］。陳永振等在治療急性白血病發(fā)熱時用安宮牛黃丸亦收到了較好的療效［37］。腫瘤晚期患者出現(xiàn)頑固性高熱時治療較為棘手，西醫(yī)偏向于對癥解熱治療，然而效果不甚理想，通過以上二項(xiàng)臨床研究可知安宮牛黃丸這方面具有較突出的療效。

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒指有機(jī)磷類農(nóng)藥進(jìn)入人體，通過抑制乙酰膽堿酯酶的活性而導(dǎo)致一系列的臨床病理過程，臨床中可出現(xiàn)惡心、嘔吐、肢體抽搐、心率加快、體溫升高等一系列癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)言語障礙、神志不清，甚至可因呼吸中樞麻痹而致死。臨床中因農(nóng)藥中毒引起的高熱、昏迷經(jīng)西醫(yī)常規(guī)治療后效果不甚明顯者，有相關(guān)學(xué)者報道經(jīng)應(yīng)用安宮牛黃丸后效果滿意。索南扎西等報道治療1例重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者，在治療過程中患者自主呼吸停止，昏迷、清醒交替出現(xiàn)，應(yīng)用安宮牛黃丸次日清醒后再未昏迷，持續(xù)用藥2 d后停藥［38］。還有學(xué)者報道治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，兩組均給予西醫(yī)常規(guī)治療，中藥組在應(yīng)用西藥退熱效果欠佳時給予安宮牛黃丸，患者體溫在0.5～4 h內(nèi)開始下降，在 4～15 h 恢復(fù)正常［39］。 由此可知，安宮牛黃丸在臨床中還可應(yīng)用于有機(jī)磷農(nóng)藥中毒引起的高熱與昏迷。

臨床中一些高熱昏迷患者病情兇險，進(jìn)展較快，是臨床中的急危重癥，快速降溫、促醒是搶救治療的關(guān)鍵。安宮牛黃丸具有清熱解毒、開竅醒神之功，可作為救急之品應(yīng)用于尚未查明病因或未及時查清病因的高熱昏迷患者。有學(xué)者報道，將65例高熱昏迷患者隨機(jī)分組。治療組加用安宮牛黃丸，結(jié)果顯示治療組相同療程內(nèi)達(dá)到體溫正常、意識清醒病例顯著高于對照組［40］。代興斌等報道在對不明原因發(fā)熱進(jìn)行辨證論治過程中應(yīng)用安宮牛黃丸，取得了較好的療效［41］。由此可見，臨床中針對一些無法明確病因卻急需對癥治療時，安宮牛黃丸不失為一種較為合適的臨床治療手段。

2.2 難治性癲癇、小兒驚厥 難治性癲癇是指持續(xù)的癲癇發(fā)作，對初期的一線藥物如地西泮、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉等無效，持續(xù)1 h以上者。此乃臨床急重癥，迅速有效終止癲癇發(fā)作是挽救生命、改善預(yù)后的關(guān)鍵。周清霞等報道應(yīng)用咪達(dá)唑侖聯(lián)用丙戊酸鈉和中藥安宮牛黃丸治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)收到了良好的效果［42］。雖然該項(xiàng)報道是中藥聯(lián)合西藥脅痛治療，但確實(shí)是安宮牛黃丸治療難治性癲癇的探索性研究，可供今后的臨床研究及臨床決策參考；鐘政武等將70例熱性驚厥患兒隨機(jī)分組，治療組加服安宮牛黃丸，結(jié)果治療組總有效率顯著高于常規(guī)治療（P＜0.05）［43］。 從以上研究得知，安宮牛黃丸可提高神經(jīng)重癥疾病如難治性癲癇、小兒驚厥的臨床有效率，是神經(jīng)重癥救治方面的重大突破。

2.3 重癥肝炎、肝功能異常 官樹君等將104例重癥肝炎患者隨機(jī)分為兩組，治療組加用安宮牛黃丸及黃連解毒湯加味，治療結(jié)果顯示治療組療效高于對照組［44］。楊柏燦等報道安宮牛黃丸可用于肝炎后肝功能持續(xù)異常的患者［45］。關(guān)于安宮牛黃丸治療重癥肝炎的研究相對較新穎，而且目前的研究亦少，從以上學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)通過加用安宮牛黃丸后，在存活率方面具有明顯差異，提示安宮牛黃丸可能具有肝臟保護(hù)作用。而具體的保護(hù)作用機(jī)制有待于進(jìn)一步的研究。

2.4 其他疾病 近年來，關(guān)于安宮牛黃丸的臨床報道逐漸增多，有些學(xué)者還報道安宮牛黃丸可以用于脂肪栓塞、重癥藥疹、紅皮病型銀屑病等疑難性皮膚病、糖尿病、痛風(fēng)、血管性癡呆、抑郁癥、精神分裂癥、夢游癥、鉤端螺旋體病、中毒性痢疾、麻疹、結(jié)核性腦膜炎、妊娠子癇、狼瘡腦、手足口病、急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病等［46-49］。

3 討論與展望

安宮牛黃丸在我國遙遠(yuǎn)的古代便有著舉足輕重的臨床地位，廣泛地應(yīng)用于急危重癥的救治中，尤其適用于神昏、發(fā)熱患者。近年來，國內(nèi)一些學(xué)者做了大量基礎(chǔ)與臨床研究，取得了驕人的成果。就基礎(chǔ)研究方面，深入探討安宮牛黃丸的藥理機(jī)制，總結(jié)出了其在腦保護(hù)、促醒、解熱、抗炎、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、保肝等作用；臨床研究方面，學(xué)者們開展了大量臨床對照研究，從不同的角度研究了安宮牛黃丸的適應(yīng)癥，總結(jié)起來仍以治療中樞性高熱和昏迷為主，同時對感染性疾病如重癥肺炎、病毒性腦炎、流行性腦炎、膿毒癥等亦有較好的療效。此外，安宮牛黃丸還可靈活應(yīng)用于肝炎、肝功能異常、以及痛風(fēng)、疑難性皮膚病等其他系統(tǒng)疾患?？傊?，安宮牛黃丸在臨床中具有確切的療效，可廣泛地辨證用于危重病的救治中。

隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的不斷發(fā)展，安宮牛黃丸的藥理作用不斷被挖掘和發(fā)現(xiàn)，為其在臨床中的拓展與應(yīng)用做出了突出的貢獻(xiàn)。經(jīng)查閱近10年關(guān)于安宮牛黃丸的實(shí)驗(yàn)藥理研究和臨床報道可知，安宮牛黃丸可廣泛地應(yīng)用于各種原因?qū)е碌母邿?、昏迷，以及癲癇、小兒驚厥、肝炎等，應(yīng)用范圍越來越廣。這在安宮牛黃丸臨床應(yīng)用的橫向研究中取得了驕人的成就。然而關(guān)于某一類疾病的報道仍停留于較早年代，近期較少或缺乏類似病例的報道和臨床資料的整理，這在安宮牛黃丸的縱向研究中顯然是不足的。此外，通過系統(tǒng)的分類整理發(fā)現(xiàn)，關(guān)于安宮牛黃丸的臨床報道多為個案報道或者小樣本病例觀察，缺乏規(guī)范、大樣本、臨床多中心對照研究。安宮牛黃丸屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)藥方，目前的研究多偏向于藥理學(xué)研究，而關(guān)于其在《溫病條辨》中的條文論述研究較少，這亦是在安宮牛黃丸研究中所欠缺的一項(xiàng)重要課題。因此，關(guān)于安宮牛黃丸的臨床應(yīng)用研究仍然任重而道遠(yuǎn)，在今后的研究中，首先，應(yīng)在縱向研究中進(jìn)行大樣本、臨床多中心對照研究；其次，應(yīng)加大對本方在原著作中論述的研究力度，整理名老中醫(yī)使用本方的臨床經(jīng)驗(yàn)，運(yùn)用中醫(yī)思維指導(dǎo)該方在臨床中的使用；同時組織權(quán)威專家深入討論，形成本方的臨床使用指南或?qū)＜夜沧R，以便于該方在臨床中推廣使用；最后，應(yīng)將安宮牛黃丸的關(guān)注要點(diǎn)放在其治療高熱、神昏的研究上，以此為主線，加大對這類疾病的臨床研究與認(rèn)識，而其他的臨床應(yīng)用則作為安宮牛黃丸的輔助應(yīng)用。如此便形成了對安宮牛黃丸的研究思路和主次方法。

此外，關(guān)于安宮牛黃丸劑量、安全使用范圍的研究亦是一項(xiàng)十分重大的科研課題。眾所周知，安宮牛黃丸組方中含有朱砂和雄黃，隨著人們安全用藥意識的不斷提升，很多患者對本方的服用安全問題有所顧慮，導(dǎo)致資質(zhì)偏低的醫(yī)者對本方的使用亦有所局限。鑒于此，相關(guān)學(xué)者對安宮牛黃丸毒理學(xué)的研究逐漸深入，但多數(shù)研究工作局限于動物實(shí)驗(yàn)，缺少對臨床中服用安宮牛黃丸后患者將其血和尿中砷、汞及其代謝產(chǎn)物作為其潛在毒性指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測，尚不足以給臨床安全、合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。而且，安宮牛黃丸作為一個整體方劑，蘊(yùn)含著完備的中醫(yī)理論指導(dǎo)和君臣佐使的嚴(yán)格配伍，不能單獨(dú)用朱砂和雄黃二者的毒性來判斷整首方劑的安全性。更不能因?yàn)榕c“國際接軌”而否定朱砂和雄黃在整首方劑中的作用而簡單地將其從處方中除去?！爸嗅t(yī)不傳之秘在于量”，目前關(guān)于安宮牛黃丸在不同年齡、不同體質(zhì)、不同病種、不同病情階段的劑量應(yīng)用研究尚屬空白，這在安宮牛黃丸合理應(yīng)用上也是不可或缺的一項(xiàng)。因此，應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)原則，嚴(yán)格設(shè)計，合理對照，從臨床實(shí)際出發(fā)，科學(xué)規(guī)范安宮牛黃丸在臨床中的使用。

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