女性高泌乳素血癥的診治

賓紅 孫建華

作者單位：110011 沈陽(yáng)，沈陽(yáng)市婦嬰醫(yī)院婦科

高泌乳素血癥(HPRL)是一類由多種原因引起、以血清泌乳素升高及其相關(guān)臨床表現(xiàn)為主、下丘腦-垂體軸生殖內(nèi)分泌紊亂綜合征，是臨床上常見(jiàn)、累及生殖以及內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)的一類疾患的統(tǒng)稱。正常育齡期婦女血清泌乳素水平一般＜1.36 nmol/L(30 ng/mL)。因檢測(cè)方法不一，各單位的正常值參考范圍略有差異，各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)界定血清PRL的正常范圍?；颊咴谂R床上常可表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕、性功能減退、頭痛、肥胖等癥狀，流行病學(xué)目前報(bào)道的人群發(fā)病率差異較大，最常見(jiàn)于生育年齡女性。一般而言，約占育齡婦女的0.4%，生殖功能異常婦女的9%～17%。

由于泌乳素也可以是一種應(yīng)激激素，生理狀態(tài)下可以升高；而許多病理狀態(tài)和藥物也可導(dǎo)致泌乳素高于正常，如甲狀腺功能低減和精神疾病的藥物治療等。臨床中應(yīng)首先確認(rèn)高泌乳素血癥的存在，然后對(duì)眾多的病因進(jìn)行鑒別，確認(rèn)為垂體泌乳素瘤引起或特發(fā)性高泌乳素血癥，對(duì)有臨床需要的患者加以治療。

1 高泌乳素血癥的常見(jiàn)病因

1.1 生理性 泌乳素是應(yīng)激激素，呈脈沖式分泌，夜間分泌高于白天。女性月經(jīng)周期的黃體期達(dá)峰值，卵泡期低水平。妊娠足月時(shí)、分娩后均顯著升高。此外，在應(yīng)激狀況下泌乳素分泌顯著增加，高蛋白飲食、運(yùn)動(dòng)、緊張、寒冷、麻醉、手術(shù)、低血糖、性交活動(dòng)、哺乳、乳頭刺激和睡眠障礙均可導(dǎo)致血清泌乳素水平升高。

1.2 藥理性 藥物性常由干擾多巴胺合成、代謝、重吸收、阻斷多巴胺與受體相結(jié)合或增強(qiáng)泌乳素釋放因子(PRF)刺激的藥物。如抗精神病藥物、胃動(dòng)力藥、抗高血壓藥、抗胃潰瘍藥、鴉片類、雌激素類藥物，口服避孕藥等。

1.3 病理性

1.3.1 下丘腦或鄰近部位疾病 腫瘤，如顱咽管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等；頭部外傷引起垂體柄切斷；腦膜炎、結(jié)核、組織細(xì)胞增多癥或頭部放療等影響多巴胺的分泌或運(yùn)行；下丘腦功能失調(diào)，如假孕。

1.3.2 垂體疾病

1.3.2.1 垂體腺瘤 高PRL血癥中20%～30%有垂體瘤，最常見(jiàn)為PRL瘤，其他有GH瘤(25%～40%有高PRL血癥)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)瘤、無(wú)功能細(xì)胞瘤。21～30歲時(shí)，PRL瘤發(fā)生率男女比例為1∶10，＞50歲男性較常見(jiàn)。按PRL瘤體積分為微腺瘤及大腺瘤，前者直徑≤10 mm，位于鞍內(nèi)；后者直徑＞10 mm，可局限于鞍內(nèi)或向鞍外擴(kuò)展，可引起壓迫視交叉、下丘腦及第三腦室等的癥狀；偶可侵蝕蝶竇和海綿竇，累及顱神經(jīng)，被稱為“侵蝕性PRL瘤”。垂體瘤可出血、變性而形成囊腫。極少惡變。

1.3.2.2 空泡蝶鞍癥 尸檢資料顯示，空泡蝶鞍癥的發(fā)生率為5.5%～23.5%，以多產(chǎn)婦和中年肥胖婦女居多，分原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性因鞍隔先天性解剖缺陷所致。繼發(fā)性因鞍內(nèi)腫瘤經(jīng)放療、手術(shù)或自發(fā)梗死后、或妊娠時(shí)垂體增大產(chǎn)后復(fù)舊縮小等情況，使鞍內(nèi)空間增大，加上某些顱壓升高的因素引起腦脊液進(jìn)入鞍內(nèi)，垂體柄受壓所致。

1.3.3 原發(fā)性甲狀腺功能低減 TRH水平升高引起PRL細(xì)胞增生，垂體可增大，約40%的患者血PRL水平升高。

1.3.4 慢性腎功能不全 PRL的廓清速度減慢，70%～90%的患者有高PRL血癥，一般＜100 ng/mL，即4.55 nmol/L；腎透析后不下降，腎移植后可下降。

1.3.5 肝硬化、肝性腦病 5%～13%有高PRL血癥。

1.3.6 異位PRL分泌 見(jiàn)于支氣管癌、腎癌、卵巢畸胎瘤等。

1.3.7 胸壁疾病或乳腺慢性刺激 如創(chuàng)傷、帶狀皰疹、神經(jīng)炎、乳腺手術(shù)、長(zhǎng)期乳頭刺激等。

1.3.8 多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病I型 多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病I型(MEN-I)罕見(jiàn)，患者有PRL瘤并可伴甲狀旁腺功能低減、胃泌素瘤。

1.3.9 其他 多囊卵巢綜合征(PCOS)患者中6%～20%可出現(xiàn)溢乳及輕度高PRL血癥?？赡芤虺掷m(xù)雌激素刺激，PRL分泌細(xì)胞敏感性增高所致。此外，子宮內(nèi)膜異位癥患者中21%～36%血PRL水平輕度升高，尤其是伴不孕者，可能為痛經(jīng)不孕造成精神應(yīng)激所致。

1.4 特發(fā)性 特發(fā)性高泌乳素血癥指血清中泌乳素水平增高，但與妊娠、服藥、垂體腫瘤或其他器質(zhì)性病變無(wú)關(guān)，可能是由于下丘腦及垂體功能紊亂，從而導(dǎo)致泌乳素分泌增加。其中大多數(shù)泌乳素輕度升高，長(zhǎng)期觀察可恢復(fù)正常。部分患者可能是巨分子泌乳素血癥，這種巨分子泌乳素有免疫活性而無(wú)生物活性。

2 診斷

2.1 病史采集 對(duì)可疑患者詳細(xì)詢問(wèn)病史，特別是針對(duì)性地從高泌乳素血癥的生理性、病理性和藥理性這三方面了解患者可能的相關(guān)病史。詳細(xì)詢問(wèn)有無(wú)月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)和黃體功能不全等，了解泌乳發(fā)生的時(shí)間、月經(jīng)史、分娩和哺乳史、手術(shù)史和既往病史；詢問(wèn)有無(wú)服用抗精神病藥物、鎮(zhèn)靜藥、止吐劑、胃動(dòng)力藥、抗高血壓藥或避孕藥史；有無(wú)甲狀腺、腎、胸壁等疾病。激素測(cè)定采血時(shí)有無(wú)應(yīng)激狀態(tài)，如缺氧鍛煉、運(yùn)動(dòng)、性交、麻醉、疼痛、低血糖、手術(shù)、乳頭刺激、精神情緒波動(dòng)或盆腔檢查等。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 泌乳 為高泌乳素血癥主要臨床表現(xiàn)，約2/3的患者會(huì)在非妊娠、非哺乳期出現(xiàn)泌乳。分泌的乳汁似初乳樣或水樣、漿液樣，黃色或白色，多數(shù)情況下分泌量不多，通常只有在擠壓下才有乳汁流出，重者可自行流出。雖然泌乳與血液泌乳素水平增高有密切的關(guān)系，但是泌乳的量與泌乳素水平增高的程度無(wú)關(guān)。泌乳多見(jiàn)于垂體微腺瘤患者，約占70%；非腫瘤型高泌乳素血癥只有30%會(huì)出現(xiàn)泌乳。

2.2.2 月經(jīng)失調(diào)與閉經(jīng) 高泌乳素血癥對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸功能的影響，目前認(rèn)為高泌乳素血癥可能是通過(guò)中樞及周圍兩種調(diào)節(jié)機(jī)制干擾卵巢功能的。垂體泌乳素細(xì)胞分泌PRL增加，可直接作用于泌乳素細(xì)胞或間接通過(guò)垂體-下丘腦的短反饋，剌激下丘腦分泌多巴胺增多從而抑制PRL的自身分泌。過(guò)多內(nèi)源性DA抑制下丘腦GnRH分泌，且可激活α-內(nèi)啡肽神經(jīng)元活性，減少GnRH的合成，減弱GnRH的脈沖式分泌，使垂體促性腺激素低下，影響了雌激素分泌與卵泡發(fā)育，使雌激素的正反饋?zhàn)饔孟?，引起無(wú)排卵與閉經(jīng)。過(guò)高的PRL水平也可以直接作用于卵巢局部的PRL受體，減弱或阻斷卵巢對(duì)GnRH的反應(yīng)，不能形成排卵前的雌激素及LH峰，并抑制FSH誘導(dǎo)的雌激素生成及LH誘導(dǎo)的孕激素生成。因此，高水平的PRL直接抑制卵泡發(fā)育成熟與排卵以及黃素化的顆粒細(xì)胞分泌孕酮。

患者可表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、繼發(fā)閉經(jīng)、性欲降低，嚴(yán)重者可出現(xiàn)生殖器萎縮、骨質(zhì)疏松。當(dāng)患者泌乳、月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)時(shí)，稱為閉經(jīng)-溢乳綜合征。多囊卵巢綜合征患者常常伴有高泌乳素血癥，除泌乳素升高外，血液雄激素水平也升高，同時(shí)也有肥胖、多毛、痤瘡和月經(jīng)稀發(fā)等。

2.2.3 不孕與不育 HPRL可對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸功能產(chǎn)生影響。血清泌乳素升高致下丘腦產(chǎn)生多巴胺升高，導(dǎo)致排卵障礙、性欲減退、生殖器萎縮，還可干擾受精和胚胎發(fā)育，導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)等。

2.2.4 其他 垂體或顱內(nèi)腫瘤性高泌乳素血癥者還可有頭痛、視力模糊或視野缺失、失明、復(fù)視、肥胖、嗜睡、食欲異常和顱神經(jīng)壓迫癥狀；垂體功能低下，如GH分泌減低引起兒童期生長(zhǎng)遲緩，Gn分泌減低引起閉經(jīng)、青春期延遲，抗利尿激素分泌減低引起尿崩癥，促甲狀腺激素(TSH)或ACTH分泌減低繼發(fā)甲狀腺或腎上腺皮質(zhì)功能降低；如為混合性腺瘤可有其他垂體激素分泌亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)，如生長(zhǎng)激素腺瘤所致者還可出現(xiàn)巨人癥、肢端肥大癥；促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤所致者還可出現(xiàn)Cushing??；促甲狀腺素瘤所致者還可出現(xiàn)甲亢以及無(wú)功能性瘤等。

雌激素不足在兒童和青春期可導(dǎo)致性征發(fā)育障礙、骨量積累減少使將來(lái)的骨峰值降低，在育齡期，雌激素水平低導(dǎo)致骨量丟失加速、低骨量或骨質(zhì)疏松。低雌激素狀態(tài)引起生殖器官萎縮、性欲減低、性生活困難。約40%的患者可有多毛。

2.3 查體 擠壓乳房了解泌乳情況，全身檢查要注意視力、視野改變，有無(wú)多毛、肥胖、高血壓、胸壁病變等。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.4.1 血清泌乳素測(cè)定 ①按要求取血樣，從各實(shí)驗(yàn)室符合質(zhì)量要求的檢驗(yàn)中獲得的血PRL值都可以采用。②血清泌乳素呈脈沖式釋放，且具有晝夜規(guī)律，受應(yīng)激因素影響明顯，故采血要求嚴(yán)格：早晨空腹或進(jìn)食純碳水化合物早餐，于上午9∶00—11∶00到達(dá)，先清醒靜坐半小時(shí)，然后取血，力求“一針見(jiàn)血”，盡量減少應(yīng)激。解讀結(jié)果需結(jié)合臨床。對(duì)有藥物應(yīng)用病史的患者，在不影響疾病治療的前提下，可以停用藥物48～72 h采血。如單純藥物引起的高泌乳素血癥停藥后泌乳素值會(huì)下降。③病因分析：泌乳素升高但≤4.55 nmol/L(約2 000 mU/L)，可能是藥物引起、雌激素作用或特發(fā)性高泌乳素；＞6.83 nmol/L(約3 000 mU/L，高于正常值5倍)時(shí)可能有泌乳素腺瘤；典型泌乳素大腺瘤泌乳素＞11.38 nmol/L(約5 000 mU/L)，但泌乳素腺瘤可以發(fā)生在各種泌乳素水平；非泌乳素型垂體大腺瘤僅引起泌乳素水平輕度升高。

2.4.2 泌乳素動(dòng)態(tài)試驗(yàn) 包括垂體興奮試驗(yàn)和抑制試驗(yàn)。泌乳素＞2.28 nmol/L時(shí)，需檢查甲狀腺功能。興奮泌乳素分泌的藥物(如促甲狀腺素釋放激素、甲氧氯普胺、西咪替丁)或抑制泌乳素分泌的藥物(左旋多巴)可選擇性地用于觀察泌乳素動(dòng)態(tài)變化。除溴隱亭抑制試驗(yàn)外，垂體泌乳素腺瘤一般對(duì)興奮劑與抑制劑實(shí)驗(yàn)泌乳素分泌無(wú)明顯變化，有助于鑒別特發(fā)性高泌乳素血癥與垂體腺瘤。

2.4.2.1 興奮試驗(yàn) 常用促甲狀腺素釋放激素垂體興奮試驗(yàn)和氯丙嗪試驗(yàn)兩種。①促甲狀腺素釋放激素垂體興奮試驗(yàn)：應(yīng)用促甲狀腺素釋放激素前，采血測(cè)定泌乳素的基礎(chǔ)值。靜脈注射促甲狀腺素釋放激素500 μg，用藥30 min和60 min后再測(cè)血促甲狀腺激素和泌乳素。正常婦女應(yīng)用促甲狀腺素釋放激素后，促甲狀腺激素增高2～4倍，泌乳素增高4倍。如果為泌乳素瘤，促甲狀腺素釋放激素的泌乳素的釋放效應(yīng)低于正常。本實(shí)驗(yàn)適用于泌乳素輕度增高(＜2.28 nmol/L)的患者。②氯丙嗪試驗(yàn)：氯丙嗪25～50 mg肌內(nèi)注射，60～90 min升高1倍，持續(xù)3 h。由于抑制多巴胺受體的功能，促進(jìn)泌乳素分泌，使得泌乳素增高。如為垂體瘤泌乳素不升高。

2.4.2.2 抑制試驗(yàn) 常用左旋多巴試驗(yàn)和溴隱亭試驗(yàn)。①左旋多巴試驗(yàn)：左旋多巴500 mg口服，2～3 h泌乳素明顯下降至＜0.18 nmol/L。左旋多巴系多巴胺的前體物質(zhì)，通過(guò)多巴胺作用使泌乳素明顯下降，垂體瘤時(shí)泌乳素?zé)o波動(dòng)。②溴隱亭試驗(yàn)：溴隱亭2.5～5 mg口服，2～4 h后，泌乳素降低＞50%，持續(xù)20～30 h，患高泌乳素血癥和垂體微腺瘤時(shí)，服藥后泌乳素明顯降低。

2.4.3 大分子泌乳素篩查 可用泌乳素層析、聚乙二醇免疫沉淀、凝膠過(guò)濾色譜法等方法，有助于排除大分子泌乳素異構(gòu)體導(dǎo)致的高泌乳素血癥。

2.4.4 生殖內(nèi)分泌激素測(cè)定 于月經(jīng)第3天，在檢查泌乳素同時(shí)查血清中生殖激素卵泡生成激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、孕酮(P)，以了解卵巢功能。正常血清FSH為3～10 U/L，如果FSH＞11 U/L時(shí)，提示卵巢儲(chǔ)備能力低下。FSH＞25 U/L時(shí)，提示卵巢功能不全，雌激素水平正?；蚱停挥袝r(shí)伴有LH和FSH低下或E2低下可能與閉經(jīng)-溢乳綜合征有關(guān)。如果T水平升高或LH/FSH的比值異常，則有助于多囊卵巢綜合征診斷。如果T水平升高，注意結(jié)合超聲波檢查，排除卵巢男性化腫瘤、睪丸女性化腫瘤。

2.4.5 垂體、甲狀腺、腎上腺等相關(guān)內(nèi)分泌功能檢查 促甲狀腺素釋放激素、促甲狀腺激素和泌乳素升高，提示原發(fā)性甲狀腺功能低下；腎上腺功能低下時(shí)泌乳素也可升高；血生長(zhǎng)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素測(cè)定可提示生長(zhǎng)激素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤等。

2.4.6 其他 選擇妊娠試驗(yàn)除外懷孕等。

2.5 影像學(xué)檢查 有助于明確垂體及鞍區(qū)占位性病變，主要方法為頭顱/蝶鞍的影像學(xué)檢查(MRI或CT)。一般建議，對(duì)于泌乳素＞4.55 nmol/L且無(wú)明確病因者，應(yīng)完善上述檢查；如血清泌乳素水平持續(xù)升高＞9.1 nmol/L，則垂體泌乳素瘤可能性大。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的垂體及鞍區(qū)MRI對(duì)具有分辨率高、多方位成像、無(wú)放射線損傷、可多次重復(fù)進(jìn)行的優(yōu)點(diǎn)，能確診3 mm甚至更小的微小腺瘤；對(duì)于較大病灶、病變區(qū)域鈣化和骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變較MRI更敏感，有助于與顱咽管瘤相鑒別及手術(shù)入路的選擇。

2.6 眼科學(xué)檢查 對(duì)疑為鞍區(qū)腫瘤(如垂體瘤、顱咽管瘤等引起者)，特別是較大病變者，應(yīng)重點(diǎn)查視力、視野和眼底情況，評(píng)估腫瘤的大小和擴(kuò)展方向，了解視神經(jīng)、視交叉受影響程度。而對(duì)于＜1 cm的垂體微腺瘤一般無(wú)需進(jìn)行視野檢查。

3 治療

3.1 治療目的 ①PRL微腺瘤和特發(fā)性高PRL血癥患者：抑制異常泌乳，恢復(fù)正常月經(jīng)和排卵生育功能。②大腺瘤患者：縮小瘤體，解除壓迫，保留垂體功能，改善神經(jīng)癥狀。③預(yù)防復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期并發(fā)癥。抑制泌乳素分泌，恢復(fù)正常月經(jīng)及排卵或受孕，減少乳汁分泌以及改善視覺(jué)障礙等。

3.2 治療指征 ①垂體PRL大腺瘤伴壓迫癥狀。②PRL微腺瘤、特發(fā)性高PRL血癥伴有癥狀。③垂體PRL瘤手術(shù)后殘留或放療后PRL水平高及癥狀持續(xù)存在。

3.3 治療選擇 高PRL血癥、垂體PRL腺瘤(無(wú)論微腺瘤或大腺瘤)，都可首選多巴胺受體激動(dòng)劑治療。醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者年齡、病情、生育狀況，在充分告知各種治療的優(yōu)勢(shì)和不足后，尊重患者意愿做出適當(dāng)選擇。

3.4 治療原則 除外生理性和藥理性高泌乳素血癥的因素。

藥物引起的，首先應(yīng)考慮停藥。其次，可以換用不引起HPRL的藥物。如不能停藥或換用藥物時(shí)，可加用多巴胺激動(dòng)劑。對(duì)于抗精神病藥物引起的HPRL，能否加用多巴胺激動(dòng)劑尚存爭(zhēng)議。部分研究指出多巴胺激動(dòng)劑只能使≤75%的患者泌乳素降至正常，且可能加重原有精神疾病。

應(yīng)根據(jù)病理性高泌乳素血癥血清泌乳素水平、臨床癥狀以及有無(wú)生育要求等進(jìn)行選擇。對(duì)異位妊娠、惡性腫瘤、甲狀腺功能減退、腎功能衰竭等引起的異位泌乳素分泌需要針對(duì)原發(fā)病治療；若泌乳素輕度升高，絕經(jīng)后無(wú)臨床癥狀、生育期月經(jīng)規(guī)律、無(wú)雌激素不足又不欲生育者可暫行觀察；生育期婦女雖有月經(jīng)失調(diào)，但無(wú)生育要求，也無(wú)其他臨床癥狀時(shí)，可用恰當(dāng)性激素治療調(diào)整月經(jīng)；有骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)和性功能障礙時(shí)可用適量性激素治療。

無(wú)癥狀的垂體微腺瘤患者，不必采用多巴胺激動(dòng)劑治療，可定期觀察。有關(guān)研究表明，垂體微腺瘤生長(zhǎng)緩慢，甚至可以自行消失，僅5%～10%的瘤體會(huì)增大。因此，此類患者若無(wú)癥狀，可不必使用多巴胺激動(dòng)劑治療，定期隨診即可。只有隨訪中瘤體增大引起壓迫癥狀者選用手術(shù)治療。

對(duì)垂體大腺瘤引起壓迫癥狀出現(xiàn)視野缺損、頭痛、嘔吐或藥物治療效果不佳、不能耐受藥物治療者，可考慮采用手術(shù)治療；不適于手術(shù)者采用放療。

3.5 藥物治療 多巴胺受體激動(dòng)劑：至少都能激動(dòng)垂體泌乳素細(xì)胞上的D2組受體，抑制PRL的分泌，因此為治療包括泌乳素大腺瘤在內(nèi)的高PRL血癥首選療法。常用有溴隱亭、α-二氫麥角隱亭、卡麥角林。

3.5.1 溴隱亭 溴隱亭是第1個(gè)臨床應(yīng)用的多巴胺D1、D2受體激動(dòng)劑，可抑制垂體PRL分泌和PRL瘤細(xì)胞增殖從而縮小瘤體。40余年來(lái)，臨床報(bào)道溴隱亭治療可使60%～80%的患者血PRL水平降至正常、異常泌乳消失或減少，80%～90%的患者恢復(fù)排卵月經(jīng)，70%的患者生育。大腺瘤患者80%～90%視野改善，60%瘤體縮?。?0%，縮小所需時(shí)間長(zhǎng)短不一，與血PRL水平下降情況也不平行。溴隱亭的療效與個(gè)體敏感性有關(guān)，不一定與劑量呈正相關(guān)。不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘)和體位性低血壓(頭暈、頭痛)，多數(shù)在短期內(nèi)消失。

為減輕不良反應(yīng)，一般從小劑量開(kāi)始，初始劑量為1.25 mg/d，餐中服用；根據(jù)患者反應(yīng)，每3～7 d增加1.25 mg/d，直至常用有效劑量5.0～7.5 mg/d，一般不需大于此量。最大劑量為15 mg/d。如加量出現(xiàn)不耐受可減量維持。持續(xù)服藥1個(gè)月后復(fù)查血PRL水平，以指導(dǎo)劑量的調(diào)整。10%～18%的患者對(duì)溴隱亭不敏感或不耐受，可更換其他藥物或手術(shù)治療。

3.5.2-二氫麥角隱亭 是高選擇性多巴胺D2受體激動(dòng)劑及α腎上腺素能拮抗劑。有報(bào)道，5 mg α-二氫麥角隱亭與2.5 mg溴隱亭的藥效動(dòng)力學(xué)曲線相同，血PRL水平均于服藥后5 h達(dá)低谷，至少可維持12 h。初始治療患者從5 mg(1/4片)，2次/d開(kāi)始，餐中服用，1～2周后加量，并根據(jù)患者血PRL水平變化，逐步調(diào)整至最佳劑量維持，一般為20～40 mg/d，最高劑量60 mg/d。療效與溴隱亭相仿，心血管副作用少于溴隱亭，無(wú)體位性低血壓出現(xiàn)。長(zhǎng)期耐受性高。

3.5.3 卡麥角林 化學(xué)結(jié)構(gòu)為6-烯丙基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(乙基氨基甲?；?麥角林-8-甲酰胺，是具有高度選擇性的多巴胺D2受體激動(dòng)劑，是溴隱亭的換代藥物，抑制PRL的作用更強(qiáng)大而不良反應(yīng)相對(duì)減少，且作用時(shí)間更長(zhǎng)。對(duì)溴隱亭抵抗(指每天使用15 mg溴隱亭效果不滿意)或不耐受溴隱亭治療的PRL瘤患者改用此新型多巴胺受體激動(dòng)劑仍有過(guò)半者有效?？溄橇峙c其他多巴胺受體激動(dòng)劑的差別在于半衰期非常長(zhǎng)，為65 h，只需每周給藥1～2次，常用劑量為0.5～2.0 mg(1～4片)。作用時(shí)間的延長(zhǎng)是由于從垂體組織中的清除緩慢，與垂體多巴胺受體的親和力高，并有廣泛的腸肝再循環(huán)?？诜螅? h內(nèi)就可以檢測(cè)到PRL水平降低，然后逐漸下降，在48～120 h之間效應(yīng)達(dá)到平臺(tái)期；堅(jiān)持每周給藥，PRL水平持續(xù)下降。副作用少，很少出現(xiàn)惡心、嘔吐等，患者順應(yīng)性較溴隱亭好，對(duì)溴隱亭耐藥或不能耐受時(shí)可選用此藥。

α-二氫麥角隱亭和卡麥角林無(wú)妊娠期使用的資料，假如患者有生育要求，溴隱亭有更加確定的安全性，可能是更好的選擇。

3.6 治療隨訪

3.6.1 治療時(shí)的隨診 治療1個(gè)月起定期測(cè)定血PRL及雌二醇水平，觀察PRL下降及卵泡發(fā)育改善的進(jìn)度，指導(dǎo)劑量調(diào)整。每1～2年重復(fù)鞍區(qū)MRI檢查，大腺瘤患者每3個(gè)月檢查1次。如多巴胺受體激動(dòng)劑治療后血PRL水平不降反升、出現(xiàn)新癥狀也應(yīng)行MRI檢查。PRL大腺瘤在多巴胺受體激動(dòng)劑治療后血PRL水平正常而瘤體不縮小，應(yīng)重新核對(duì)診斷，是否為其他類型腺瘤或混合性垂體瘤、是否需改用其他治療。有視野缺損、大腺瘤患者在初始治療時(shí)可每周復(fù)查2次視野。如療效滿意常在兩周內(nèi)顯效。如無(wú)改善或不滿意應(yīng)在治療后1～3周內(nèi)復(fù)查MRI，決定是否需手術(shù)治療減壓。其他如垂體激素測(cè)定、骨密度等。

3.6.2 藥物減量與維持 PRL微腺瘤患者在藥物治療過(guò)程中若血PRL水平已正常、癥狀好轉(zhuǎn)或消失，可考慮開(kāi)始將藥物減量。大腺瘤患者應(yīng)先復(fù)查MRI，確認(rèn)瘤體已明顯縮小、PRL水平正常后才可開(kāi)始減量。減量應(yīng)緩慢分次進(jìn)行，通常每1～2個(gè)月減少溴隱亭1.25 mg/d，同時(shí)復(fù)查血PRL水平，以確保仍然正常，直至最小有效劑量作為維持量，可為每日或隔日1.25 mg，長(zhǎng)期使用。長(zhǎng)期維持治療期間，一旦再出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或PRL水平升高，應(yīng)查找原因，必要時(shí)復(fù)查MRI決定是否再加量。

3.6.3 停藥時(shí)機(jī) 推薦停藥時(shí)機(jī)為小劑量溴隱亭維持PRL水平正常、MRI檢查腫瘤消失或呈空泡蝶鞍，療程＞2年。停藥初期每月復(fù)查血PRL水平，3個(gè)月后可每半年查1次，或者前1年每3個(gè)月復(fù)查1次血PRL水平、以后每年查1次；如PRL水平升高，同時(shí)復(fù)查MRI；若又升高仍需長(zhǎng)期以最小有效劑量維持。

3.7 中藥治療 中醫(yī)研究該病以肝氣郁滯為主，無(wú)論腎、脾虛均可影響肝的疏泄功能，致腎鄄天癸鄄沖任生殖軸紊亂，導(dǎo)致本病的發(fā)生。其病機(jī)主要是濕、痰、郁、瘀四個(gè)方面。治療則從肝經(jīng)論治，以疏肝為主，或解郁、健脾、補(bǔ)腎。

3.8 手術(shù)治療

3.8.1 手術(shù)適應(yīng)征 ①藥物治療無(wú)效或效果欠佳；②藥物治療不耐受；③巨大垂體腺瘤伴視交叉壓迫急需減壓者；或藥物治療2～3個(gè)月血PRL水平正常，但瘤體無(wú)改變，疑為無(wú)功能瘤者；④侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者；⑤拒絕長(zhǎng)期服用藥物者；⑥復(fù)發(fā)性垂體腺瘤。并發(fā)癥包括視力障礙、下丘腦損傷、垂體功能低下等。

3.8.2 手術(shù)成功率 取決于腫瘤大小和術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)技巧。術(shù)后視野改善率為70%，血PRL水平正常者微腺瘤74%、大腺瘤50%；復(fù)發(fā)率約20%；最終治愈率微腺瘤為58%、大腺瘤為26%。手術(shù)治療的并發(fā)癥有短暫尿崩癥、垂體功能低減、腦脊液漏、局部感染等。

3.9 放射治療 主要適用于侵襲性大腺瘤、術(shù)后腫瘤殘留或復(fù)發(fā)、藥物治療無(wú)效或不耐受、有手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)、不愿長(zhǎng)期服藥的患者。采用傳統(tǒng)放療加溴隱亭治療者，1/3的患者血PRL水平正常但顯效時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)20年以上。主要并發(fā)癥為全垂體功能低減、惡變、視神經(jīng)損傷、放射性顳葉壞死等。近年，立體定位放射外科(γ刀、質(zhì)子射線)的應(yīng)用，30%的患者血PRL水平正常，顯效時(shí)間為數(shù)月至數(shù)年；但應(yīng)用時(shí)間尚短，有待積累資料。

4 HPRL的妊娠相關(guān)問(wèn)題

4.1 高P R L血癥無(wú)排卵不孕患者的促生育治療 有報(bào)道，高PRL血癥婦女，不論有無(wú)垂體PRL瘤，單獨(dú)服溴隱亭后2個(gè)月內(nèi)約70%的患者血PRL水平正常、異常泌乳停止、閉經(jīng)者月經(jīng)恢復(fù)。服藥4個(gè)月內(nèi)90%的患者排卵恢復(fù)，70%的患者妊娠。少數(shù)PRL水平下降但未達(dá)正常者中也有25%排卵恢復(fù)，14%妊娠。以上說(shuō)明，血PRL水平升高是抑制卵巢功能的主要原因。但其余約25%的患者在血PRL水平正常后4～6個(gè)月，月經(jīng)仍不恢復(fù)，或雖恢復(fù)但基礎(chǔ)體溫顯示無(wú)排卵，推測(cè)這些患者下丘腦多巴胺功能紊亂同時(shí)累及PRL分泌及卵巢軸。此時(shí)，聯(lián)合促進(jìn)垂體FSH、LH分泌的藥物可獲得良好效果。對(duì)卵巢軸有一定功能的患者，枸櫞酸氯米芬可有效促排卵及促生育。枸櫞酸氯米芬促排卵無(wú)效或垂體手術(shù)、放療后Gn儲(chǔ)備功能低減的患者應(yīng)用外源性Gn制劑，如人絕經(jīng)期促性腺激素(hMG)和hCG促排卵。也應(yīng)注意避免PRL過(guò)度抑制導(dǎo)致黃體功能不足而影響受孕。

4.2 孕期用藥的基本原則 是將胎兒對(duì)藥物的暴露限制在盡可能少的時(shí)間內(nèi)，對(duì)于在妊娠前有微腺瘤的患者應(yīng)在明確妊娠后酌情停用溴隱亭。但由于黃體功能維持的需要，且目前共識(shí)孕期應(yīng)用溴隱亭是安全的，有人建議在孕8周之后再停藥。孕期酌情監(jiān)測(cè)血PRL，注意患者的臨床表現(xiàn)，有無(wú)視野缺損、頭痛、視力下降等，必要時(shí)做相應(yīng)處理。

4.3 有生育要求的大腺瘤婦女 需要在溴隱亭治療后，PRL正常，大腺瘤縮小至＜1 cm考慮妊娠；所有患垂體PRL腺瘤的妊娠患者，在妊娠期需要每2個(gè)月評(píng)估1次。在妊娠期間腫瘤再次增大者給予溴隱亭仍能抑制腫瘤生長(zhǎng)，但整個(gè)孕期須持續(xù)用藥直至分娩。

4.4 DA激動(dòng)劑的應(yīng)用 沒(méi)有證據(jù)支持哺乳會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng)，對(duì)于有哺乳意愿的婦女，除非妊娠誘導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)需要治療，一般要到患者想結(jié)束哺乳時(shí)再使用DA激動(dòng)劑。