顱腦創(chuàng)傷后認知相關神經遞質變化的研究進展①

張悅，張小年，張皓

1.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院神經康復科，北京市100068；2.首都醫(yī)科大學康復醫(yī)學院，北京市100068通訊作者：張皓。E-mail:zh1665@163.com

腦外傷已成為發(fā)達國家及發(fā)展中國家導致殘疾和死亡的重要因素[1]，腦外傷所引起的認知、社會和經濟問題長期存在[2]。認知功能障礙是腦外傷后長期殘疾的主要原因之一。腦外傷損傷的異質性及其所造成的不同認知障礙，使針對腦外傷后認知障礙的康復十分困難。

顱內存在多種神經遞質系統(tǒng)。腦外傷后，神經遞質系統(tǒng)的變化非常常見，這些變化是認知障礙的重要原因。導致這些變化的神經生理機制目前仍有爭議[3]，了解這些造成認知障礙的病理學機制，有助于提出更有針對性的治療方案。

1 多巴胺系統(tǒng)

多巴胺是中樞神經系統(tǒng)重要的兒茶酚胺類神經遞質，在運動、認知功能中起重要作用[4]。腦內多巴胺類神經元總數約40萬個，主要位于黑質致密帶、腹核背蓋區(qū)和弓狀核。腦內多巴胺能神經元廣泛投射到端腦、間腦、腦干和脊髓，有4個主要的多巴胺能神經元纖維投射通路：黑質紋狀體束、中腦邊緣束、中腦皮質束、結節(jié)漏斗束。

1.1 多巴胺的變化

1.1.1 急性期

腦外傷后會出現兒茶酚胺系統(tǒng)功能失調[5-8]，其中海馬、前額葉皮層、紋狀體因為其功能重要而被廣泛研究。在動物模型中發(fā)現，腦外傷后多巴胺能神經元系統(tǒng)受損。皮質損傷后，會出現黑質細胞損傷；腦外傷后，包括腦干、下丘腦和前額葉皮層在內的許多腦區(qū)出現多巴胺水平上升[5,7-9]。腦缺血后，紋狀體內多巴胺濃度可增加500倍；而腦外傷后紋狀體會出現缺血已經被證實[10-11]。

1.1.2 亞急性期至慢性期

多巴胺在急性期的上升是短暫的，Wagner等[12]發(fā)現，紋狀體多巴胺釋放、清除等代謝過程在腦外傷2周后降低。VanBregt等[13]在動物研究中發(fā)現，腦損傷28 d后，黑質中多巴胺能神經元減少25%。Huston等[14]發(fā)現，多巴胺能神經元的丟失是進行性的，從損傷后16 d患側損失15%，到損傷后26周雙側損失30%，這種變化與血腦屏障損傷及小膠質細胞活化有關。

多巴胺釋放減少時，其清除能力下降可能是神經系統(tǒng)維持細胞外多巴胺濃度的一項代償機制。Chen等[15]在大鼠腦外傷模型中發(fā)現，在損傷早期，伏核核部多巴胺釋放并沒有明顯變化，創(chuàng)傷后1～2周多巴胺分泌減少，第4周恢復正常水平，但在研究末期(8周)出現分泌下降；重度腦外傷對多巴胺影響更明顯，在急性期及恢復期，重度腦外傷大鼠伏核多巴胺釋放均受到抑制，并持續(xù)到研究的第8周；盡管8周時有部分恢復，在殼部多巴胺的釋放總體仍減少。顱內不同部位多巴胺分泌變化可能與不同部位的攝取模式不同有關。從亞急性期到慢性期，多巴胺的分泌總體下降，而患者常在這一時期表現出各種認知障礙。美多芭等藥物可一定程度改善患者認知障礙，可能與其補充神經遞質有關。

1.2 多巴胺分泌調節(jié)酶及多巴胺轉運蛋白(dopamine transporter DAT)

,

來自腹側背蓋部及黑質的多巴胺能神經纖維損傷會導致紋狀體和前額葉皮層突觸結構的改變[16-18]。腦外傷后24 h會出現兒茶酚胺甲基轉移酶表達升高，參與包括多巴胺在內多種兒茶酚胺類神經遞質的改變；在損傷的海馬小膠質細胞中，這種高表達可持續(xù)至腦外傷后2周[19]。參與多巴胺合成的酪氨酸羥化酶在腦外傷后可能升高或保持正常水平[12,20]。多巴胺分泌調節(jié)酶損傷后高表達，可能與腦內反饋機制有關。雖然酶的表達增加，但多巴胺的生物合成速度并沒有相應增加。在未來的藥物治療中，可能應當著重研究提高多巴胺合成酶的利用率。

DAT在腦外傷后也會發(fā)生變化。Yan等[21]在大鼠腦外傷模型中發(fā)現，腦外傷1周就可出現損傷側DAT表達下降，損傷后1個月DAT仍處在較低水平，損傷對側也會出現DAT下降。DAT在損傷后下降，勢必造成多巴胺轉運速率降低。對DAT的補充可能會對患者的認知功能產生一定影響。

1.3 多巴胺受體

多巴胺D1受體在腦外傷后即刻降低，但這種降低并非長期持續(xù)存在[22]。在腦外傷動物模型中，D1和D2受體沒有明顯的長期變化[12,22-23]，但DAT水平卻會下降[12]。

多巴胺能神經系統(tǒng)的研究大多集中于動物研究，對于人類多巴胺系統(tǒng)變化的研究較為匱乏。Wagner等[24]通過單光子發(fā)射計算機斷層(single-photon emission computed tomography,SPECT)成像顯示，在重度腦外傷持續(xù)性植物狀態(tài)患者的紋狀體中，DAT結合率減少超過50%。Donnemiller等[25]使用123I-IBZM做示蹤劑，發(fā)現腦外傷后D2受體水平下降；而Wagner等[24]使用11C作為示蹤劑，卻發(fā)現D2受體水平上升。

隨著影像技術的發(fā)展，我們可以更多地對患者腦組織代謝情況進行無創(chuàng)研究。研究腦外傷后受體的變化及其調節(jié)機制，提高認知相關的多巴胺受體表達，有可能改善患者的認知障礙。

2 乙酰膽堿系統(tǒng)

乙酰膽堿是中樞膽堿能系統(tǒng)一種重要神經遞質，腦內乙酰膽堿的變化與中樞神經系統(tǒng)功能有密切關系[26]，參與學習記憶等認知過程[27]。

2.1 乙酰膽堿變化

2.1.1 急性期

Gorman等[28]在腦外傷大鼠中發(fā)現，液壓打擊后5～10 min內，海馬乙酰膽堿含量增加74%。Sajia等[29]發(fā)現，大鼠中度液壓打擊后12 min和4 h，腦干乙酰膽堿轉運速率增加75%和50%。中度腦外傷的基礎研究表明，在創(chuàng)傷后數小時內，部分腦區(qū)乙酰膽堿含量增加，但這種乙酰膽堿水平提高并不是廣泛的。急性期水平升高與血腦屏障破壞有關。研究很早發(fā)現，人類腦外傷后腦脊液中乙酰膽堿水平會升高[30]。與其他遞質一樣，在腦外傷早期，由于細胞結構破壞，乙酰膽堿含量增加；通過研究早期乙酰膽堿的變化，可以了解損傷的嚴重程度。

2.1.2 亞急性期至慢性期

Dixon等[31]發(fā)現，腦外傷動物損傷2周后，東莨菪堿誘發(fā)的乙酰膽堿釋放明顯減少，大腦皮層膽堿能系統(tǒng)長期受損會導致記憶障礙；在海馬的研究中也顯示同樣的結果：損傷2周后海馬乙酰膽堿分泌下降。Scremin等[32]測定腦外傷后皮質內源性乙酰膽堿含量變化，發(fā)現在損傷中心，乙酰膽堿表達始終處于低水平；在損傷周邊及鄰近腦區(qū)，乙酰膽堿含量在損傷2周后開始恢復。該研究使用氘標記膽堿，顯示腦外傷后1 d會出現乙酰膽堿合成高峰。開顱創(chuàng)傷本身會誘發(fā)乙酰膽堿增加，這可能與細胞破壞有關；同時乙酰膽堿轉移酶活性在損傷中心區(qū)域降低，但相鄰區(qū)域和損傷對側不受影響。

相關研究結果至少能夠說明，腦外傷會造成病灶側乙酰膽堿合成障礙，這也與患者認知障礙出現的時間一致。膽堿酯酶抑制劑鹽酸多奈哌齊可以抑制乙酰膽堿分解，提高其濃度，改善患者認知障礙。補充遞質是認知障礙治療的一種可靠方法。

2.2 乙酰膽堿受體

近年來對乙酰膽堿受體研究較多，大多基于神經系統(tǒng)退行性改變疾病。研究表明[33]，大鼠腦震蕩后M1受體出現波動，在損傷后24 d左右達到正常。然而其選用的是閉合性腦損傷模型，外傷機制與開放性腦損傷不同。國外研究表明，開放性腦損傷中，M1受體有下降或不變兩種情況，但何時才能達到穩(wěn)態(tài)，缺乏更長期研究。Shao等[34]發(fā)現，腦外傷后4周，大鼠海馬中囊泡乙酰膽堿轉運蛋白活性增加，乙酰膽堿M2受體表達下降，但乙酰膽堿M2受體mRNA活性無明顯變化。這些變化可能顯示了腦外傷膽堿能神經元的代償作用，通過差異轉錄調節(jié)乙酰膽堿神經傳遞效率，調節(jié)腦外傷后膽堿能神經元功能。

乙酰膽堿N受體在腦外傷后的變化研究較少。研究表明N受體的部分亞型可能對腦外傷后神經系統(tǒng)起保護作用[35-36]。

M1受體是明確與學習記憶有關的受體，受體表達下降對認知障礙有明確影響。一些動物研究也表明，M2受體參與一些認知行為。如增加M1受體表達，可能會一定程度改善患者的認知障礙。

3 去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)系統(tǒng)

NE能神經系統(tǒng)也參與認知的相關過程。α2受體激動劑可樂定降低NE水平，會造成動物信息處理速度降低[36]，而育亨賓通過拮抗受體而提高NE水平，會提高動物的反應[37]。NE也參與調節(jié)注意、學習記憶、執(zhí)行過程[38-41]。腦外傷后發(fā)生NE水平變化，但這些變化對腦外傷預后的影響尚不明確。

3.1 NE變化

對于腦外傷后NE系統(tǒng)變化的研究相對較少。有研究表明，損傷后30 min內，受損部位NE急劇增加[42-43]。液壓打擊后，腦實質NE水平顯著上升，主要在海馬，損傷后6～24 h可檢測到較高水平NE[44]。大鼠腦外傷后6 h，受傷部位NE代謝不受影響，而損傷側海馬和前額葉皮層NE周轉速率下降33%～75%，損傷對側下降41%～53%；在損傷后24 h，所有腦區(qū)NE代謝速率下降45%～92%[6]。

動物研究顯示，亞急性期到慢性期(6 h～8周)，NE均處于低水平[6,45]。慢性期NE能神經元系統(tǒng)的受損可能會影響神經修復過程[46-48]。NE作為重要的單胺類神經遞質，明確參與許多認知行為活動。既往的研究也表明，腦外傷后NE能系統(tǒng)代謝下降，適當補充相關遞質，可能改善認知。

Clifton等[49]發(fā)現，重度腦外傷患者血漿中NE水平上升。Mautoes等[50]研究29例格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale,GCS)評分＜8分，病程1～14 d的腦外傷患者，50%出現腦脊液中NE水平上升，與患者接受NE治療相一致；腦脊液中NE水平升高與血腦屏障是否被破壞并不相關，與GCS評分也不相關。

NE或許不能反映腦外傷的嚴重程度。未來可通過更多無創(chuàng)方法研究腦外傷后NE變化，進一步探究NE對患者的影響。3.2 NE受體

NE受體的研究也相對較少。有研究顯示，受傷當時出現損傷部位α1受體下降，隨著病程延長(24 h～30 d)，腦內NE受體會出現廣泛表達下降[48,51]。目前尚缺乏針對人類的有關研究。NE能神經元參與認知過程，NE受體表達下降或許也是認知障礙的原因之一，未來可以完善更多的臨床研究。

4 興奮性氨基酸(excitatory amino acids,EAA)類神經遞質

EAA包括谷氨酸、天門冬氨酸等，是中樞神經系統(tǒng)興奮性神經遞質，參與突觸興奮傳遞、學習記憶形成等過程。單胺類神經遞質與EAA存在相互作用，單胺類神經遞質會促進EAA釋放，過度激活內切酶等，導致細胞膜破壞，造成細胞結構破壞。EAA還會造成腦組織乳酸堆積。

4.1 EAA變化

大鼠腦缺血再灌注后，EAA釋放會出現一個高峰，隨著血流的恢復迅速下降至正常水平[5]。腦梗死時，病灶梗死細胞外液中EAA含量增加，且梗死灶體積與EAA濃度相關[6]。腦外傷后會出現繼發(fā)性缺血缺氧，EAA可能也會有相應變化。Faden等[52]對腦外傷大鼠的研究發(fā)現，液壓打擊后，打擊部位及周圍谷氨酸、天門冬氨酸濃度明顯升高。

Baker等[53]對12例腦外傷患者每12小時測定腦脊液中EAA含量，發(fā)現腦外傷患者谷氨酸峰值明顯高于對照組；在第3天仍在研究的8例患者中，5例谷氨酸濃度高于對照組。國內研究發(fā)現[54]，腦外傷后24 h內，創(chuàng)傷組患者腦脊液谷氨酸和天門冬氨酸明顯高于對照組，谷氨酸的釋放高峰出現在受傷后48 h，并持續(xù)到傷后7 d。

EAA本身對組織細胞有直接毒性作用，在早期和恢復期抑制這種作用，能更好保護患者腦組織，減輕各種障礙。

4.2 EAA受體

在中度腦外傷大鼠創(chuàng)傷后5 min、3 h、24 h分別測定N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體含量，發(fā)現創(chuàng)傷后大腦皮層NMDA受體下降15%～30%；腦外傷后3 h內可發(fā)現海馬CA1區(qū)NMDA復合物明顯下降12%～15%[55]。由于研究使用的是放射性同位素標記的葡萄糖，并不能確定這種下降是由于受體數量下降還是受體對遞質的親和力降低所致。

EAA雖然參與學習記憶等過程，但在腦外傷后以細胞毒性為主，可導致細胞結構破壞，在腦損傷早期起一定作用。

5 其他相關神經遞質

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)被認為是調節(jié)情緒的重要神經遞質，有多種受體亞型，5-HT1A受體在海馬和皮層大量表達，而這些神經元在腦外傷或腦卒中后容易受到損害。Kline等[56]研究顯示，5-HT能神經元系統(tǒng)同樣參與腦外傷后認知相關過程，予5-HT受體激動劑可以減少腦外傷大鼠海馬神經元損傷，改善腦外傷大鼠空間學習和記憶能力。

Christofides等[57]在Huntington舞蹈癥及慢性腦外傷患者中發(fā)現，慢性腦外傷患者5-HT及其代謝產物5-羥吲哚乙酸的水平與對照組基線水平相當，腦外傷后期5-HT的代謝可能已恢復到正常水平。對腦外傷急性期5-HT變化的研究仍缺乏。

5-HT更多與情緒有關，但也參與學習記憶等認知過程。選擇性5-HT攝取抑制劑舍曲林對認知障礙，特別是反映淡漠患者的認證障礙有一定作用，可能與其提高5-HT濃度有關。

6 小結

認知屬于高級腦皮層功能，需要多種神經遞質參與，腦外傷后認知障礙的病理生理學機制也不能用單一遞質系統(tǒng)來解釋。目前對腦外傷后認知障礙的治療仍效果不佳，且多集中于藥物治療。近年來相關藥物多為遞質補充、受體激動劑等，多巴胺、多奈哌齊等已使用多年，近年并未出現新型藥物，藥物治療效果有限。

腦外傷急性期治療多集中于維持患者生命，對認知障礙的治療幾乎不受關注；急性期相關遞質的介入及減少某些遞質的毒性作用也會影響患者預后。對不同遞質系統(tǒng)的研究，以及遞質系統(tǒng)相互作用的研究，可以為腦外傷認知障礙治療提供參考，特別是為急性期的治療提供新的思路。

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