自閉癥譜系障礙與維生素D的流行病學(xué)研究進(jìn)展

中國預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)兒童保健分會(huì)

自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)，其他中文文獻(xiàn)又稱孤獨(dú)癥譜系障礙，是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，以社會(huì)交流和交往缺陷、興趣狹窄、行為重復(fù)刻板為主要特征。最近的美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版(DSM-Ⅴ)將兒童自閉癥(AD)、未分類的廣泛性發(fā)育障礙、Asperger綜合征統(tǒng)稱為ASD[1]。李洪華等于2014年報(bào)道稱ASD患兒社會(huì)適應(yīng)能力低下，目前沒有特效的治療藥物，給社會(huì)、家庭帶來極大的精神、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，兒童ASD已經(jīng)成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。

ASD病因復(fù)雜，目前認(rèn)為ASD源于遺傳學(xué)，由環(huán)境危險(xiǎn)因素誘發(fā)產(chǎn)生。近年來對(duì)ASD與環(huán)境因素的研究,主要包括母親孕期風(fēng)險(xiǎn)因素、感染、免疫、營養(yǎng)問題等。董涵宇等于2017年報(bào)道稱維生素D(VitD)缺乏是世界范圍內(nèi)的公共健康問題,生命早期VitD缺乏可導(dǎo)致腦部發(fā)育異常，損傷兒童學(xué)習(xí)、記憶及認(rèn)知等功能。在2008年，Cannell[2]提出假設(shè)，認(rèn)為胎兒期或兒童早期的VitD水平降低是ASD一個(gè)重要的環(huán)境危險(xiǎn)因素,從那以后VitD與ASD的相關(guān)性成為流行病學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 ASD患病率

早期報(bào)道ASD為罕見病，近20多年來，各國報(bào)告的ASD患病率均出現(xiàn)上升趨勢(shì)[3]。美國、英國、韓國等國家及時(shí)開展ASD患病率調(diào)查，美國甚至有專門的ASD監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，能及時(shí)更新數(shù)據(jù)。

1.1各國ASD患病率

美國孤獨(dú)癥和發(fā)育障礙監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)顯示，美國8歲兒童ASD患病率從2000年的6.7‰上升到了2012年的14.6‰[4]，大約每68個(gè)兒童中就有1個(gè)ASD兒童。Russell等[5]于2008/2009年對(duì)英國14 043例6.3～8.2歲的兒童資料的調(diào)查研究顯示，ASD患病率為17‰。2014年，Kim等[6]對(duì)韓國55 266例7～12歲小學(xué)生開展流行病學(xué)調(diào)查，數(shù)據(jù)表明，ASD的患病率高達(dá)22‰。

1.2我國ASD患病率

李洪華等于2014年報(bào)道稱迄今為止，我國尚沒有全國性的ASD流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。2017年，戴瓊等對(duì)2000—2016年中國兒童ASD患病率進(jìn)行了Meta分析，兒童ASD患病率合并為2.4‰[95%可信區(qū)間(CI)：1.8～2.9]，且呈逐年上升趨勢(shì)。2017年，石慧峰等Meta分析了中國0～6歲兒童ASD患病率，患病率在2006—2010年和2011—2015年分別為3.52‰(95%CI：1.48～8.34)和3.48‰(95%CI：1.77～6.84)，兩個(gè)時(shí)期差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)論是2006—2015年ASD患病率保持穩(wěn)定。英國Sun等[7]對(duì)中國大陸、香港及臺(tái)灣地區(qū)1987—2011年的18個(gè)關(guān)于ASD患病率調(diào)查的Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，3個(gè)地區(qū)的總患病率為2.66‰(95%CI：1.85～3.46)，其中中國大陸為1.18‰(95%CI：0.82～1.53)，患病率呈上升趨勢(shì)，從2000—2004年的0.85‰(95%CI：0.30～1.39)上升到2010—2011年的1.64‰(95%CI：0.70～2.57)。

雖然對(duì)于ASD患病率是否上升，各研究得出了不同結(jié)論，但對(duì)于ASD患病率上升的主要原因，李洪華等于2014年的研究結(jié)果歸結(jié)于診斷技術(shù)的提升，以及人群意識(shí)的提高。另一方面，國內(nèi)的ASD患病率低于國外報(bào)道，武麗杰于2013年分析認(rèn)為其原因可能為篩查和診斷的方法不同，包括：①調(diào)查納入的年齡段不同；②調(diào)查時(shí)間點(diǎn)不同，疾病診斷和分類的依據(jù)發(fā)生變化；③國內(nèi)主要為各地區(qū)橫斷面調(diào)查，缺乏動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。因此，我國需要建立統(tǒng)一、規(guī)范的ASD患病率調(diào)查方法和篩查、診斷標(biāo)準(zhǔn)，以獲得可靠的ASD患病率。

1.3性別與ASD患病率

雖然國內(nèi)外及各地報(bào)道的ASD患病率比例不一，但性別差異趨于一致，均為男多于女。美國的監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，2012年，男孩的ASD患病率顯著高于女孩(23.6‰ vs. 5.3‰)[4]，男女比例約為4.5∶1。戴瓊等于2017年的Meta分析結(jié)果顯示，男性ASD患病率為3.5‰(95%CI：2.6～4.4)，女性為0.7‰(95%CI：0.5～1.0)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。石慧峰等于2017年Meta分析得到2006—2015年0～6歲兒童ASD患病率男女比例為2.59∶1。

2兒童ASD與VitD水平相關(guān)性

兒童VitD水平與ASD相關(guān)性的研究開展較多。近期，已經(jīng)有很多證據(jù)表明，ASD兒童的血清25-(OH)D水平較正常兒童低；此外，也有研究表明，兒童VitD水平與ASD診斷量表評(píng)分之間存在相關(guān)關(guān)系。

2.1 ASD兒童的血清25-(OH)D水平

2016年，Wang等[8]對(duì)ASD患兒血清25-(OH)D水平進(jìn)行了Meta分析，共納入了11個(gè)研究，包含了870例ASD患兒和782名健康對(duì)照兒童，結(jié)果表明ASD組25-(OH)D水平顯著低于對(duì)照組，提示ASD患兒存在VitD不足。為了排除家庭社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況的混雜影響，有研究納入同胞作對(duì)照。2014年，Kocovska等[9]的研究顯示，調(diào)整了季節(jié)差異后，ASD患兒的25-(OH)D水平顯著低于其健康同胞的。2015年，F(xiàn)ernell等[10]對(duì)58個(gè)ASD患兒及其健康同胞用出生時(shí)代謝篩查的紙血片進(jìn)行了VitD含量的檢測(cè)，結(jié)果表明ASD患兒組外周血中25-(OH)D水平明顯低于健康對(duì)照兒童(24.0±19.6nmol/L vs.31.9±27.7nmol/L，P=0.01)。

2.2 VitD水平與ASD診斷量表評(píng)分

也有研究試圖揭示VitD水平與兒童ASD癥狀的相關(guān)性。2014年，Gong等[11]的研究發(fā)現(xiàn)ASD患兒血清25-(OH)D水平與兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表(childhood autism rating scale，CARS)總分呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)。2017年，徐寧安等采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)60例ASD患兒和60例健康對(duì)照兒童血清25-(OH)D水平，發(fā)現(xiàn)ASD組VitD水平明顯降低，但未發(fā)現(xiàn)其與CARS分?jǐn)?shù)的相關(guān)關(guān)系。2017年，董涵宇等的研究結(jié)果顯示，ASD患兒血清VitD水平較健康兒童明顯降低，ASD患兒VitD水平與孤獨(dú)癥行為量表(ABC)總分、軀體行為、生活自理、語言、交往能區(qū)均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.53,P<0.01;r=-0.40,P<0.01;r=-0.28,P=0.007;r=-0.25,P=-0.02;r=0.26,P=0.01)；與CARS總分、模仿、非語言交流、整體印象能區(qū)均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.35,P=0.001;r=-0.22,P=0.05;r=-0.248,P=0.02;r=-0.22,P=0.05)；與社會(huì)反應(yīng)量表(SRS)行為能區(qū)、孤獨(dú)癥治療評(píng)估量表(ATEC)社交能區(qū)亦均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.54,P=0.005;r=-0.40,P=0.01)。

3 母親孕期VitD與兒童ASD相關(guān)性

對(duì)于母親孕期VitD水平與兒童ASD相關(guān)的人群研究很多都是陰性結(jié)果，但也有控制混雜的陽性研究結(jié)果[2]。2012年，Whitehouse等[12]對(duì)743名母親開展追蹤性研究，采集母親孕18周時(shí)的血樣，對(duì)其孩子在2、5、8、10、14和17歲時(shí)做行為量表檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母親孕期VitD水平<46nmol/L者，與VitD水平>70nmol/L者相比，出生后的兒童在5歲和10歲更易發(fā)生ASD的典型臨床癥狀——言語發(fā)育遲緩。2013年，Whitehouse等[13]檢測(cè)929名孕婦孕18周時(shí)的血清VitD水平，發(fā)現(xiàn)生育過ASD孩子的3個(gè)母親，其VitD水平高于人群平均水平(58.02nmol/L)；同樣，在Whitehouse等的研究中，406名母親的孩子完成了ASD量表測(cè)試，其母親的血清VitD水平與量表中大部分內(nèi)容的分?jǐn)?shù)無關(guān)。然而，血清VitD水平<49nmol/L的母親，其后代分量表的分?jǐn)?shù)較高[比值比(OR)：5.46,95%CI:1.29～23.05]。我國的Chen等[14]于2016年報(bào)道，病例對(duì)照研究68例ASD患兒，其母親孕11～13周時(shí)的血清VitD水平較正常兒童的母親同時(shí)期的VitD水平顯著降低(19.2ng/mL vs.24.3ng/mL)，VitD水平缺乏率更高(55.9% vs.29.4%)；此外，母親孕期VitD水平與兒童CARDS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。我國缺乏這方面的人群隊(duì)列研究，邵紫賢等于2014年的綜述中認(rèn)為，盡管VitD在神經(jīng)發(fā)育中的重要作用已被很多學(xué)者所認(rèn)同，但我國的大量研究只停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，需要開展更多的人群流行病學(xué)研究來揭示母親孕期VitD水平與ASD兒童及其認(rèn)知的關(guān)系。

4 補(bǔ)充VitD與兒童ASD

2016年，Stubbs等[15]開展孕期補(bǔ)充VitD是否預(yù)防AD發(fā)生的研究。研究者招募生育過ASD患兒的母親，在之后胎次的孕期中補(bǔ)充每日5 000IU的VitD，分娩后，在哺乳期每日補(bǔ)充VitD 7 000IU，給非母乳喂養(yǎng)的新生兒每日補(bǔ)充1 000IU的VitD，直到兒童1歲。觀察這些兒童的AD患病情況，與文獻(xiàn)報(bào)道相比較，減少到1/4(5% vs. 20%)。

很多研究也顯示，兒童補(bǔ)充VitD，對(duì)改善兒童ASD癥狀有幫助。2015年，Azzam等[16]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告，ASD患兒補(bǔ)充VitD 3個(gè)月后，其CARS分?jǐn)?shù)、社會(huì)IQ比對(duì)照組有所提升。2015年，Jia等[17]報(bào)告稱，給32月齡的AD患兒補(bǔ)充2個(gè)月的高劑量VitD3(每月150 000 IU肌注，加每天400IU口服)，血清25(OH)D水平從31nmol/L升高至203nmol/L，AD的核心癥狀有所改善。2017年，F(xiàn)eng等[18]報(bào)道，給37名ASD患兒[25(OH)D<75nmol/L]補(bǔ)充3個(gè)月的VitD，CARS和AD行為量表分?jǐn)?shù)顯著提升。

5 ASD與VitD缺乏環(huán)境

綜上所述，很多流行病學(xué)研究已經(jīng)證明ASD與VitD存在相關(guān)性，但是否也可以認(rèn)為導(dǎo)致VitD缺乏的環(huán)境因素與ASD相關(guān)呢？皮膚利用光照中的紫外線合成VitD是人體VitD的重要來源。很多研究者研究了居住地光照的多少與ASD的關(guān)系。Cannell[19]于2017年的綜述文章中專門討論了陽光紫外線的獲得與兒童ASD患病的關(guān)系：有研究證明，陽光紫外線弱的地區(qū)，如城市、多云和多雨的地區(qū)，以及空氣污染物多的地區(qū)與ASD有關(guān)，因此可以用VitD理論來解釋其中的關(guān)系；此外，季節(jié)因素、人口遷移至高緯度地區(qū)，甚至胎次等與ASD相關(guān)，都可以用VitD理論來解釋。作者肯定了地理緯度與ASD患病的關(guān)系，高緯度紫外線弱的地區(qū)，其ASD患病是低緯度紫外線強(qiáng)地區(qū)的3倍。Hajar等[2]在2016年的綜述文章中提到：用緯度來解釋人體VitD的狀態(tài)是合理的，如果VitD水平低是ASD的危險(xiǎn)因素，那么在VitD水平低的地區(qū)，其ASD患病率也應(yīng)該高，反之亦然。不少研究也證明了這點(diǎn)。但也有研究得出了相反的結(jié)果：VitD水平低的地區(qū)，其AD患病率不高，作者認(rèn)為，這應(yīng)該歸于診斷方法的問題。

6結(jié)論

隨著篩查和診斷技術(shù)的改進(jìn)，ASD在我國兒童患病率呈上升趨勢(shì)，但我國仍需要篩查和診斷方法統(tǒng)一的大范圍流行病學(xué)調(diào)查，以獲得可靠的患病率數(shù)據(jù)。已經(jīng)有很多證據(jù)表明，ASD兒童的血清VitD水平較正常兒童低；兒童VitD水平與ASD診斷量表評(píng)分之間存在相關(guān)關(guān)系；母親孕期VitD水平與兒童ASD相關(guān)；孕期補(bǔ)充VitD，能減少兒童ASD患病率；兒童補(bǔ)充VitD，對(duì)改善兒童ASD癥狀有幫助；兒童ASD與導(dǎo)致VitD缺乏的光照環(huán)境因素相關(guān)。