新型蛋白酶體抑制劑在多發(fā)性骨髓瘤治療中的應(yīng)用

侯健 李榮

自21世紀(jì)初以來，蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor，PI）的應(yīng)用推動了多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的治療進(jìn)展。盡管第一代PI-硼替佐米對MM患者的治療療效較好，但是出現(xiàn)了較為頻繁的周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性，原發(fā)或繼發(fā)的耐藥和治療后復(fù)發(fā)等需要克服的棘手問題。對骨髓瘤病理生理機(jī)制的深入認(rèn)識及新一代PI的研發(fā)及臨床應(yīng)用極大地提高了MM的療效。

1 蛋白酶體

1.1 蛋白酶體的結(jié)構(gòu)及分類

蛋白酶體是多個中性蛋白水解酶構(gòu)成的蛋白酶復(fù)合體。蛋白酶體由多個不同組分組成，通常根據(jù)不同組分的沉降系數(shù)（Svedberg，S）來命名蛋白酶體及其組分。真核生物中有兩類蛋白酶體，其中最為常見的蛋白酶體是26S蛋白酶體，其由1個20S核心顆粒和2個19S調(diào)節(jié)顆粒組成的筒狀結(jié)構(gòu)。20S核心顆粒是一個圓筒狀中空結(jié)構(gòu)，由4個平行的環(huán)堆積組成，每個環(huán)包含7個不同的亞基，形成α7-β7-β7-α7的結(jié)構(gòu)［1-3］，其中3個不同的β亞基具有蛋白水解活性，分別為肽基谷胺酰肽水解酶活性（β1，PGPH）、類胰蛋白酶活性（β2，T-L）和類糜蛋白酶活性（β5，CTL）［3］，上述蛋白酶體也稱為組成型蛋白酶體。人體內(nèi)許多種類的細(xì)胞均表達(dá)組成型蛋白酶體，其中類糜蛋白酶是蛋白酶體的限速酶［4］。隨后發(fā)現(xiàn)，在腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和干擾素γ（interferon gamma，IFN-γ）等細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，組成型蛋白酶體的3個催化亞基β1、β2、β5分別被替換為β1i［低分子量蛋白2（low molecular weight protein 2，LMP2）］、β2i［復(fù)合催化內(nèi)肽酶樣蛋白1（compound catalytic endopeptidase like protein 1，MECL-1）］和β5i［低分子量蛋白7（low molecular weight protein 7，LMP7）］，上述新生成的蛋白酶體主要起源于淋巴系細(xì)胞，參與免疫反應(yīng)及其調(diào)控，稱為免疫蛋白酶體［5］。1.2 蛋白酶體的功能

組成型蛋白酶體的功能目前研究較為深入。組成型蛋白酶體可以通過對蛋白質(zhì)的降解來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種蛋白水平。被降解的蛋白質(zhì)包括NF-κB信號途徑中的活性蛋白、抑癌蛋白P53、細(xì)胞周期蛋白等與多種重要生理功能密切相關(guān)的蛋白質(zhì)［6］。蛋白酶體的活性對于維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。腫瘤細(xì)胞快速增殖和基因組不穩(wěn)定性，使得腫瘤細(xì)胞更加依賴于蛋白酶體，以便移除錯誤折疊或損傷的蛋白質(zhì)，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。因此，腫瘤組織中蛋白酶體水平和活性遠(yuǎn)高出正常組織［7］。此外，與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞對PI更為敏感［8］。有研究已經(jīng)證實(shí)，PI選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時，有助于提高對放化療的敏感性［6，9］。MM細(xì)胞由于高免疫球蛋白生物合成率，導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)生錯誤折疊的機(jī)會更多，對蛋白酶體的依賴性和對PI的敏感性更高［10］。

免疫蛋白酶體的功能目前仍處于探索階段。隨著晶體技術(shù)的開展，免疫蛋白酶體的功能逐漸被熟悉。目前，免疫蛋白酶體能夠有效地促進(jìn)MHC-Ⅰ抗原提呈，從而促進(jìn)抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化［11］，并且在促進(jìn)CD8+T細(xì)胞陽性選擇和功能發(fā)育中均發(fā)揮非常重要的作用［12］。

1.3 PI的分類

PI主要靶向20S核心顆粒，有兩種分類方法：一種根據(jù)是否靶向組成型蛋白酶體或免疫蛋白酶體，分為選擇性PI（靶向其中一種）和非選擇性PI（對兩種蛋白酶都有抑制作用）。目前，用于臨床的PI卡非佐米（carfilzomib）及伊莎佐米（ixazomib）均為非選擇性PI［13］；另一種按照藥效基團(tuán)不同可分為：醛基肽類［14］、硼酸肽類［15］、三環(huán)氧酮類［16］等。由于醛基肽類化合物很容易被氧化成無活性的酸類物質(zhì)而被排出體外，腫瘤細(xì)胞容易對其產(chǎn)生耐藥性。因此，醛基肽類蛋白酶體抑制劑并不適合作為治療腫瘤的候選藥物。硼酸肽類蛋白酶體抑制劑具有較強(qiáng)的蛋白酶體抑制活性和選擇性。目前，通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床的硼酸肽類蛋白酶體抑制劑包括硼替佐米及ixazomib。

三環(huán)氧酮類PI與蛋白酶體的共晶結(jié)構(gòu)，揭示了環(huán)氧酮類化合物與蛋白酶體獨(dú)特的共價結(jié)合方式［17］。三環(huán)氧酮類的環(huán)氧酮片段，可與蛋白酶體β亞基親核性蘇氨酸殘基形成一個全新的六元嗎啉環(huán)，由于其他蛋白酶不具有親核性蘇氨酸殘基而無法形成嗎啉環(huán)，所以環(huán)氧酮類PI具有更高的特異性［17］。carfilzomib為三環(huán)氧酮類PI。

2 ixazomib

ixazomib為口服硼酸肽類PI。與硼替佐米的主要不同在于用藥途徑，ixazomib可以口服用藥，更為方便。體外實(shí)驗(yàn)表明，ixazomib可誘導(dǎo)對硼替佐米耐藥的MM細(xì)胞株凋亡［18］。體內(nèi)研究表明，ixazomib同硼替佐米的主要不同在于藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetic，PK）和藥效學(xué)（pharmacodynamic，PD）［18］。PK研究顯示，ixazomib具有更高的曲線下面積（area under curve，AUC）、更高的表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）。此外，雖然兩者均為可逆性PI，但解離半衰期不同。ixazomib的解離時間為110 min，而硼替佐米的解離時間為18 min［18］。PD分析表明，ixazomib在腫瘤組織中具有更高的濃度，提示ixazomib具有更高的組織穿透力。

2.1 臨床研究

2.1.1 用于復(fù)發(fā)難治性MM（refractory and relapsed MM，RRMM）的治療 Ⅰ期臨床研究的初步數(shù)據(jù)表明［19］，ixazomib用于平均接受過4種療法（包括硼替佐米和來那度胺）的RRMM患者，可克服硼替佐米和來那度胺耐藥。在此試驗(yàn)中，55例可評估的受試患者中部分緩解（partial response，PR）率達(dá)15%，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及SD以上的為76%；但有88%受試患者出現(xiàn)與ixazomib相關(guān)的不良反應(yīng)，且有12%的受試患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的1、2級周圍神經(jīng)病變。

針對33例RRMM患者開展的一項(xiàng)臨床Ⅱ期研究顯示［20］，接受ixazomib加用或不加用地塞米松治療的患者達(dá)到PR或療效更好的為34%，其中達(dá)到完全緩解（complete response，CR）和sCR受試者各1例；此外，受試者無事件生存期（event free survival，EFS）平均為11.5個月，6個月總生存（overall survival，OS）率為93%；分別有59%和19%受試者出現(xiàn)藥物相關(guān)的3、4級不良反應(yīng)，并有8例和5例受試者分別出現(xiàn)1、2級周圍神經(jīng)病變。

在上述臨床Ⅰ/Ⅱ期研究證實(shí)ixazomib的安全性和有效性的基礎(chǔ)上，多項(xiàng)隨機(jī)對照臨床Ⅲ期研究進(jìn)一步證實(shí)ixazomib治療的有效性［19-20］。Tourmaline-MM1是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲臨床Ⅲ期研究。試驗(yàn)組為ixazomib聯(lián)合來那度胺和地塞米松（IRD），對照組為安慰劑聯(lián)合來那度胺和地塞米松（RD）。研究共納入722例RRMM患者，平均年齡為66歲，先前采用過含來那度胺和地塞米松的1～3線治療，療效欠佳?；颊唠S機(jī)分配至IRD組（n=360）和RD組（n=362）。其中70%患者先前接觸過PI，57%患者曾接受過干細(xì)胞移植（stem cell transplantation，SCT）。主要評價指標(biāo)為無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IRD組可顯著改善MM患者的PFS，IRD組和RD組中位PFS（median PFS,mPFS）分別為20.6個月和14.7個月（P=0.012）。在次要指標(biāo)方面，IRD組和RD組的客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為78.3%和71.5%（P=0.035），CR率分別為11.7%和6.6%（P=0.020），CR率加非常好的部分緩解率（very good progression free survival，VGPR）分別為48%和39%（P=0.010）。

亞組分析表明，在137例具有高危染色體（17p-）的RRMM患者中，其中IRD組75例，RD組62例。經(jīng)過中位15個月的隨訪，無論在染色體高?；颊哌€是標(biāo)危患者中，IRD方案均提高了患者的PFS。在高?；颊咧?，IRD組的PFS與所有患者或標(biāo)危患者相似，高危染色體患者均從IRD方案中獲益。在ORR方面，高危患者IRD組為79例，Rd組為60%，標(biāo)?；颊逫RD組為80%，RD組為73%［21］。

由于Tourmaline-MM1中僅6例中國RRMM患者，尚不能證明其對于人口基數(shù)龐大的中國人群的療效，因此開展針對關(guān)于中國RRMM患者的拓展研究。研究共納入115例RRMM患者，治療組為IRD，對照組為RD，主要研究終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示IRD組PFS得到顯著延長（6.7個月vs.4.0個月，HR=0.598，P=0.035），而且在國際上首次證實(shí)IRD方案較RD方案可明顯延長OS（25.8個月vs.15.8個月，HR=0.419，P=0.001）［20］。

2.1.2 ixazomib一線治療MM的臨床研究 兩項(xiàng)臨床Ⅰ/Ⅱ期研究證實(shí)，ixazomib對于新診斷的適合自體干細(xì)胞移植MM患者的有效性，相關(guān)更新數(shù)據(jù)在2017年第22屆歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）年會上公布。

第一項(xiàng)研究為每周1次ixazomib聯(lián)合來那度胺和地塞米松［21］，ixazomib的劑量為1.68～3.95 mg/m2，每周1次，連續(xù)服用3周后休息1周，治療周期為28 d。來那度胺劑量為25 mg/d，d1～21地塞米松劑量為40 mg，d1、d8、d15和d22。聯(lián)合用藥達(dá)12個療程后，采用ixazomib單藥維持。65例入組患者中42例可持續(xù)接受研究治療，未提前退出進(jìn)行SCT。結(jié)果顯示，中位隨訪55.2個月時，ORR為80%，CR+VGPR為63%，CR為32%，6例sCR；PFS為29.4個月，OS評估未達(dá)到，4年OS率為82%。86%患者出現(xiàn)≥3級不良事件（adverse event，AE），52%患者出現(xiàn)嚴(yán)重AE。最常見的≥3級AE包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、背痛、嘔吐、皮疹、周圍神經(jīng)病變和惡心。

第二項(xiàng)研究為每周2次（劑量分別為3.0 mg和3.7 mg）聯(lián)合來那度胺及地塞米松，3周為1個療程［22］。最多16個療程后改為ixazomib單藥維持治療。64例入組患者中41例可持續(xù)接受研究治療，未提前退出進(jìn)行SCT。結(jié)果顯示，中位隨訪47個月時，ORR為92%，CR+VGPR為69%，CR為31%，8例sCR；患者mPFS為24.9個月，3年OS為86%。最常見的≥3級AE包括皮疹、爆發(fā)性出疹和疹病、高血糖癥、周圍神經(jīng)病變、外周性水腫、血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥。

基于上述Ⅰ/Ⅱ期研究結(jié)果，日本武田公司已于2013年5月啟動1項(xiàng)名為Tourmaline-MM2臨床Ⅲ期研究，旨在評估IRD治療不適宜移植的MM患者治療效果，其主要終點(diǎn)指標(biāo)為PFS。

2.1.3 ixazomib用于維持治療 2017年EHA會議上公布的兩項(xiàng)臨床Ⅰ/Ⅱ期研究，誘導(dǎo)治療后均分別采用ixazomib作為維持治療。在每周1次ixazomib給藥方案中，完成12個療程來那度胺和地塞米松誘導(dǎo)治療后，25例患者繼續(xù)接受ixazomib單藥維持治療，其中32%患者維持治療期間獲得緩解改善。在每周2次ixazomib給藥方案中，18例患者繼續(xù)接受每周2次ixazomib單藥維持治療，中位治療時間為31.5個周期，22%患者在維持治療期間獲得緩解改善。

此外，1項(xiàng)名為Tourmaline-MM3臨床Ⅲ期研究于2014年8月開始，目前仍在進(jìn)行中，旨在進(jìn)一步考察ixazomib維持治療效果，受試者為新診斷并已經(jīng)誘導(dǎo)治療和自體干細(xì)胞移植的MM患者［21-23］。

3 carfilzomib

carfilzomib為第二代PI。屬于三氧環(huán)酮PI，可選擇性、不可逆性地結(jié)合在20S蛋白酶體β5亞基蘇氨酸活性位點(diǎn)的N末端。同硼替佐米相比，carfilzomib具有以下兩項(xiàng)優(yōu)勢：1）作用位點(diǎn)不同。低劑量carfilzomib可選擇性地與β5亞基結(jié)合，而硼替佐米可以與β5和β1亞單位結(jié)合。此外，硼替佐米還可抑制其它蛋白酶，如絲氨酸蛋白酶組織蛋白酶G、絲氨酸蛋白酶組織蛋白酶A、二肽基肽酶Ⅱ、糜蛋白酶、絲氨酸蛋白酶HtrA2等功能，具有潛在的“脫靶效應(yīng)”［24］。由于不同的作用位點(diǎn)，carfilzomib具有更強(qiáng)的特異性，可有效減少神經(jīng)系統(tǒng)不同反應(yīng)［13］。值得注意的是，carfilzomib雖然無神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，但也具有一些獨(dú)特的毒性，如血小板減少、貧血、寒戰(zhàn)和呼吸困難等；2）與蛋白酶體共價結(jié)合的方式不同，硼替佐米與蛋白酶體的結(jié)合方式為可逆性，而carfilzomib與PI的結(jié)合方式為不可逆性。因此，carfilzomib對PI作用更強(qiáng)［24］。

體外研究表明，carfilzomib導(dǎo)致MM細(xì)胞增殖受抑，最終凋亡。導(dǎo)致細(xì)胞凋亡可能與活化c-Jun-N末端激酶，線粒體膜去極化，釋放細(xì)胞色素c，并活化caspase途徑相關(guān)。同硼替佐米相比較而言，carfilzomib表現(xiàn)出更高的抗腫瘤活性，并且在對硼替佐米耐藥的細(xì)胞系中，同樣有效。更為重要的是，carfilzomib可以克服對地塞米松和蒽環(huán)類藥物耐藥［5］。

3.1 carfilzomib用于RRMM治療

3.1.1 臨床Ⅰ期研究 兩項(xiàng)名為PX-171-001和PX-171-002開放標(biāo)簽臨床Ⅰ期研究，對carfilzomib的治療劑量進(jìn)行探索研究。PX-171-001研究納入29例復(fù)發(fā)難治性血液腫瘤患者，這些患者之前已接受過至少2種方案治療［25］。患者給藥劑量為20 mg/m2，14 d為1個療程，1～5 d連續(xù)給藥，直至患者無法耐受。連續(xù)5 d的給藥方案，最大耐受劑量為15 mg/m2。最常見的不良反應(yīng)包括疲勞（48%）、惡心（48%）和腹瀉（35%）。3、4級AE包括血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少、寒戰(zhàn)和呼吸困難，不包括外周神經(jīng)疾病。1、2級AE包括感覺異常和感覺遲鈍。評估28例患者的應(yīng)答，在給予11 mg/m2或更高劑量后，4例中包括2例MM患者均治療有效。

PX-171-002研究納入48例復(fù)發(fā)難治性血液腫瘤患者，之前已接收過至少2種方案治療［25］。患者給藥劑量為27 mg/m2，28 d為1個療程，第1、2、8、9、15和16 d給藥，直至患者無法耐受。2個治療組（carfilzomib或carfilzomib+地塞米松），單藥劑量遞增（n=37，未達(dá)到最大耐受劑量）后擴(kuò)大劑量（n=11）。1個給藥周期內(nèi)，1、2 d給藥劑量分別為20 mg/m2，隨后升至27 mg/m2，給藥耐受性良好，并未出現(xiàn)外周神經(jīng)系統(tǒng)損害。在劑量為15～27 mg/m2，36例中14例MM患者出現(xiàn)了微小緩解（minimal response，MR）。PX-171-001和PX-171-002兩項(xiàng)研究奠定了carfilzomib的合適作用劑量為20～27 mg/m2。

關(guān)于carfilzomib聯(lián)合用藥有臨床Ⅰ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)評價carfilzomib聯(lián)合來那度胺和地塞米松在RRMM患者中的安全性和可行性。29例可評估患者的CR率為59%，臨床獲益反應(yīng)（以最小或較好應(yīng)答確定）為72%，其中包括CR/nCR為21%，VGPR為17%，PR為21%［26］。

3.1.2 臨床Ⅱ期研究 單盲、多中心的臨床Ⅱ期試驗(yàn)（PX-17l-003-A0）評價了carfilzomib的安全性和有效性［27］。研究共納入288例RRMM患者，之前已接受過至少2種方案治療，包括硼替佐米、沙利度胺和（或）來那度胺。該試驗(yàn)中，28 d為1個療程，最多12個療程。治療劑量為20 mg/m2，1、2、8、9、15和16 d給藥。42例患者的應(yīng)答評估結(jié)果顯示ORR為16.7%，平均治療期為3個月，隨機(jī)取樣日期（day of randomization，DOR）為7.2個月。

在（PX-171-003-A1）試驗(yàn)中［28］，28 d為1個療程，每周連續(xù)2 d給藥，持續(xù)3周，然后停藥12 d，直至疾病惡化或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，最多12個療程。第1個療程首次給予20 mg/m2，隨后給予27 mg/m2。結(jié)果顯示患者ORR為22.9%，平均治療期3個月，DOR為7.8個月；ORR為37%，中位臨床獲益期為8.3個月，PFS為3.7個月，中位OS（median OS，mOS）為15.6個月［29］。

3.1.3 臨床Ⅲ期研究 ASPIRE試驗(yàn)為臨床Ⅲ期研究，使得carfilzomib聯(lián)合那度胺和地塞米松獲得了FDA的批準(zhǔn)，用于治療既往曾接受1～3線治療的MM患者。該研究共792例患者被隨機(jī)分為KRD組和RD組。carfilzomib組總有效率為87.1%，而對照組僅為66.7%，其中31.8%的患者達(dá)到CR，而對照組僅為9.3%。PFS提升至26.3個月，而對照組僅為17.6個月（HR=0.69，P=0.000 1）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相近，carfilzomib組的生存質(zhì)量更高［30］。

另一項(xiàng)備受矚目的臨床Ⅲ期研究即endeavor臨床研究，“頭對頭”地比較了硼替佐米和carfilzomib兩種PI的臨床療效［30-31］。研究共納入929例經(jīng)過1～3線治療的MM患者。全部患者被隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組為carfilzomib聯(lián)合應(yīng)用低劑量地塞米松，carfilzomib起始劑量為20 mg/m2，然后根據(jù)患者的情況調(diào)整至27 mg/m2。對照組為硼替佐米聯(lián)合低劑量地塞米松。主要研究終點(diǎn)為PFS，ORR、DOR和OS為次要研究終點(diǎn)［31］。

在carfilzomib（KD）組，有50%患者獲得超過18.7個月的PFS，而硼替佐米（VD）組僅為9.4個月（P＜0.001）。此外，KD組的總有效率為77%，VD組為63%，并且高于2級以上的周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（分別為6%和32%）。KD組的CR率為12.5%，VD組為6.2%，KD組明顯優(yōu)于VD組（P＜0.001）。但試驗(yàn)數(shù)據(jù)也表明，KD組治療方案在高血壓、呼吸困難、心衰、急性腎功能衰竭的AE發(fā)生率高于VD組。值得注意的是，endeavor臨床研究的最新數(shù)據(jù)表明，KD組mOS為47.6個月，VD組為40.0個月，提示KD組較VD組OS延長了7.6個月（P＜0.001）。

3 尚處于臨床研究階段的Pl

ONZ-0912不具有口服生物活性，是因?yàn)樗碾幕衔餆o法通過腸上皮細(xì)胞屏障。研究表明，縮短肽鏈長度的三肽和二肽化合物能夠通過此屏障而具有口服生物活性［32］。Zhou等［32］對三肽環(huán)氧酮的氨基酸側(cè)鏈和氨基末端基團(tuán)進(jìn)行了篩選，可以口服給藥的PI為ONX-0912，對蛋白酶體?5亞基有很強(qiáng)的抑制活性。值得注意的是，ONX-0912也是非選擇性PI。ONX-0912目前已開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括與地塞米松聯(lián)用針對RRMM的多中心、開放臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)（NCT01832727）和與來那度胺、地塞米松聯(lián)用針對初期診斷的MM患者臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)（NCT01881789）。上述PI的抗MM效果值得期待。

此外，還有GEP18770［33-34］及 NPI-0052［35］等 PI處于臨床Ⅰ/Ⅱ期研究階段。初期研究結(jié)果顯示，上述PI均對RRMM患者治療有效。此外，NPI-0052可透過血腦屏障，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨髓瘤具有前景的治療藥物［36］。

4 結(jié)語和展望

硼替佐米作為第一代PI，雖然極大地提高了MM的治療療效，但是迫于不良反應(yīng)較大，耐藥等問題，亟需尋找新型PI。carfilzomib和ixazomib在增強(qiáng)療效，改善給藥途徑，降低不良反應(yīng)，克服硼替佐米耐藥等方面存在較大改進(jìn)，已被FDA批準(zhǔn)用于治療RRMM。

基于不同的亞基結(jié)構(gòu)及不同的功能，蛋白酶體可被分為組成型蛋白酶體和免疫型蛋白酶體。目前研究顯示，選擇性抑制免疫型蛋白酶體，可使抗骨髓瘤效應(yīng)增強(qiáng)，不良反應(yīng)降低［33］?？梢酝茰y，根據(jù)不同蛋白酶體的功能，精準(zhǔn)開展PI相關(guān)研究，開發(fā)更為高效低毒的治療方式，將是未來的方向。

綜上所述，PI已經(jīng)成為MM治療的主要方法。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合患者疾病狀態(tài)、臟器功能和經(jīng)濟(jì)承受能力，科學(xué)并合理地應(yīng)用PI及目前各種抗MM新藥，必將揭開MM治療新篇章。

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