ruxolitinib在血液腫瘤中的臨床應用進展*

JAK/STAT是由多種細胞和生長因子激活的信號轉導途徑，Janus激酶（JAK）及其下游轉錄因子STAT在此途徑中發(fā)揮關鍵作用。骨髓增殖性腫瘤（myeloproliterative neoplasms，MPN）、急性白血?。╝cute leukemia，AL）、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）、多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）中均存在JAK/STAT通路異常，針對JAK/STAT途徑的靶向藥物可能成為治療上述疾病的新突破。目前，JAK抑制劑已有較多藥物，如美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的JAK1/JAK2抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib）用于治療骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）和真性紅細胞增多癥（polycythemia vera，PV），并且大量臨床試驗正在開展中（表1）。本文將就ruxolitinib在各種血液系統(tǒng)疾病中的作用機制、臨床療效和安全性的研究結果予以綜述。

1 JAK/STAT與JAK2抑制劑

JAK/STAT是由多種細胞因子和生長因子激活的信號轉導途徑。酪氨酸激酶家族的JAK及其下游轉錄因子STAT在此途徑中發(fā)揮關鍵作用。JAK家族有4位成員，分別為JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，且結構和功能相似，分子組成超過1 000個氨基酸，由獨特的7個JAK同源性區(qū)域（JH1～JH7）組成［1-2］。除了JAK3主要在造血細胞中表達外，大多數(shù)JAK家族成員均普遍表達于各種細胞。在JAK/STAT信號通路中，JAK激酶通過STAT蛋白轉導細胞外信號到細胞核，介導造血細胞增殖、分化、凋亡、轉化等功能［3］。紅細胞生成素、血小板生成素、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、白介素-3（interleukin-3，IL-3）和白介素-5（interleukin-5，IL-5）等信號可激活JAK2轉導，而 IL-6、IL-10、IL-11、IL-19、IL-20、IL-22和干擾素-γ（interferon，IFN-γ）信號則同時激活JAK1和JAK2傳導，JAK2的激活促進了對STAT3和STAT5受體復合物的募集［4］。

近年來研究表明［5］，JAK/STAT途徑異常參與人類血液系統(tǒng)腫瘤和實體腫瘤的發(fā)病。JAK2基因的突變、缺失和插入可導致MPN，獲得額外遺傳損傷時可進一步發(fā)展成白血病和骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）。同樣，絕大多數(shù)累及JAK2基因的染色體易位可形成多種JAK2嵌合轉錄物，導致白血病和淋巴瘤［3］。針對JAK蛋白的靶向藥物有tofacitinib、ruxolitinib和oclacitinib等。不同的JAK抑制劑具有不同的靶向作用。ruxolitinib是一種口服JAK1/JAK2抑制劑，其對JAK1和JAK2親和力較高而對JAK3的親和力較低，該藥物可抑制攜帶JAK2突變細胞的增殖活性。美國FDA已批準的JAK抑制劑有3種，其中JAK1/JAK2抑制劑ruxolitinib（也被稱為INCB018424）用于治療中、高危骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）和羥基脲耐藥或不可耐受真性紅細胞增多癥（polycythemia vera，PV）。ruxolitinib在緩解患者疾病相關癥狀、延長總生存率（overall survival，OS）方面療效顯著。其起始應用劑量為10 mg，2次/d，根據(jù)疾病種類和患者血小板計數(shù)適當調整劑量。不良反應包括血細胞減少（血小板減少癥、貧血、中性粒細胞減少）、感染、繼發(fā)非黑色素瘤皮膚癌等。大部分患者經過減少劑量、輸血支持治療等方法可以安全度過血液學毒性期。

2 ruxolitinib在MPN中的臨床研究結果

MPN是分化相對成熟的一系或多系骨髓細胞克隆增殖所致的一組腫瘤性疾病，臨床表現(xiàn)為一種或多種血細胞增生，伴有肝、脾或淋巴結腫大。典型MPN可分為PV、原發(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF）、原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET），隨著疾病進展，部分可以轉化為其他疾病或各亞型之間相互轉化。目前，在PV、ET和PMF中已經發(fā)現(xiàn)JAK2突變，特別是JAK2V617F突變。該突變改變了JAK2結構域空間結構，造成JAK2 JH2持續(xù)激活。隨后多種信號轉導通路持續(xù)活化，影響細胞因子和生長因子表達，導致多種造血細胞增殖且分化異常，最終發(fā)展為MPN［6］。

2.1 在MF患者中的應用

目前，已有大量ruxolitinib在MF患者中療效和安全性的臨床試驗，如comfort-Ⅰ、comfort-Ⅱ等。上述兩項試驗均按照2013年歐洲白血病網(wǎng)（ELN）療效評價標準，以影像學檢查脾臟體積減少≥5%和癥狀改善作為評估患者治療反應評效指標［7-9］。comfort-Ⅰ［7］為一項隨機對照的臨床Ⅲ期試驗，共納入309例MF患者，按照1∶1隨機分配到兩治療組。第24周時ruxolitinib組脾臟體積減少≥35%患者比例顯著高于安慰劑組（41.9%vs.0.7%，P＜0.010），且ruxolitinib組患者死亡率較安慰劑組低（HR=0.50，95%CI：0.25～0.98；P=0.040），提示ruxolitinib在縮小MF患者脾臟體積、改善MF相關全身癥狀和延長OS方面均有顯著的效果［7-8］。非血液學不良反應在兩治療組發(fā)生率相似，常見瘀斑、頭暈和頭痛（主要為1級或2級），貧血和血小板減少癥為最常見的血液學不良反應［7-8］。

comfort-Ⅱ［9］試驗則評價了與當前最有效療法（best availiable therapy，BAT）相比ruxolitinib在MF中的臨床療效，該試驗納入219例MF患者，按照2∶1隨機分配到ruxolitinib組和BAT組（又稱二線療法），常見的藥物有羥基脲和糖皮質激素。隨訪數(shù)據(jù)表明，ruxolitinib組治療對比BAT組在改善脾腫大和疾病相關癥狀，提高生存質量方面療效顯著且持久。ruxolitinib組血小板減少癥和貧血發(fā)生率相對較高，但患者較少因此中止試驗（兩組中分別有1例患者因血小板減少癥而中止），通?？梢越泟┝空{整、紅細胞輸注等方案糾正。

已知MF驅動突變包括JAK2、MPL和CLAR突變，此外尚存在以上3種突變均陰患者。研究發(fā)現(xiàn)，JAK2、MPL和CLAR均陰性的患者OS率較低且白血病轉化風險高［10］。對于此類患者，2017年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南推薦干細胞移植治療。

2.2 在PV患者中的應用

response［11］試驗是一項評估ruxolitinib在PV患者中療效和安全性臨床Ⅲ期試驗，共納入222例羥基脲耐藥或不耐受的晚期PV患者，按照1∶1隨機分配至ruxolitinib組（口服10 mg，2次/d，至少32周）或標準療法（羥基脲、干擾素、沙利度胺等單藥療法）組。由于約40%PV患者有脾臟腫大癥狀，本試驗定義第32周紅細胞比容得到控制同時脾臟體積縮小≥35%為主要終點。兩組患者評估終點分別為20.9%和0.9%（P＜0.001）。從基線到第32周，JAK2 V617F等位基因負荷在raxditinib組較標準治療組中位變化明顯（-12.2%vs.1.2%）。ruxolitinib在控制血細胞比容、降低脾臟體積、改善PV相關的全身癥狀和降低JAK2 V617F等位基因負荷方面均優(yōu)于標準治療，經過長達80周的隨訪，羥基脲耐藥或不耐受PV患者應用ruxolitinib的療效和安全性均較好［12］。

表1 ruxolitinib在血液腫瘤中的臨床應用

2.3 在ET患者中的應用

majic是一項隨機對照臨床Ⅱ期試驗［13］，比較ruxolitinib組與BAT組在羥基脲耐藥或不耐受ET患者中的療效。主要指標為治療1年內達到完全緩解（complete response，CR）的比例。隨訪1年后雖然ruxolitinib組總體癥狀評分（total symptom score，TSS）下降最大百分比在前12個月內顯著高于對照組（32%vs.0，P=0.030），但是在第12個月時患者全身癥狀反應率在兩治療組之間無顯著性差異（29%vs.19%，P=0.370）。該試驗提示ruxolitinib組與BAT組在控制血細胞計數(shù)、疾病轉化、血栓形成或出血等方面無顯著性差異，僅在治療部分ET的相關全身癥狀，如瘙癢、肌肉酸痛、盜汗等方面效果更佳。

2.4 ruxolitinib在MPN治療中的耐藥性

JAK2抑制劑是改善MPN患者預后較為重要的治療方法。有研究表明，ruxolitinib在改善患者的全身癥狀、減少脾臟大小和降低細胞因子風暴等方面具有顯著療效。有文獻報道上述癥狀可能由于遺傳因素或JAK2抑制劑的耐藥機制［7-9，14］。有體外實驗發(fā)現(xiàn)，JAK2V617F陽性細胞中出現(xiàn)5個非同義突變：Y931C、G935R、R938L、I960V和E985K。上述點突變影響了患者對ruxolitinib的敏感性，并且還顯示出對其他JAK2抑制劑如CYT-387、TG101348、AZD1480和CEP701的交叉耐藥性［15］。然而，在接受JAK2抑制劑治療的患者中尚未發(fā)現(xiàn)上述突變。Koppikar等［14］研究表明，JAK2、JAK1或TYK2的異源二聚化作用，可再次激活JAK/STAT途徑，進而抵抗由JAK2抑制劑引發(fā)的細胞凋亡作用，這一現(xiàn)象在細胞系、小鼠模型和應用ruxolitinib治療的患者樣本中均可見。

研究發(fā)現(xiàn)，長期應用JAK2抑制劑可使JAK2穩(wěn)定激活，并增加JAK2 mRNA表達，促進異源二聚體的形成，而移除JAK2抑制劑則會導致耐藥的JAK2V617陽性細胞重新敏感化，這表明JAK2抑制劑耐藥的患者在停藥一段時間后可能會對相同的或其他JAK2抑制劑有所反應［16］。為解決ruxolitinib耐藥問題，有研究報道，Hsp90抑制劑可促進JAK2降解，對耐藥MPN患者具有潛在作用［17］。另一種方法為使用Ⅱ型JAK2抑制劑（如BBT-594），其具有對JAK2非活性構象的約束能力，抑制JAK2V617持續(xù)陽性的細胞發(fā)出突變信號［18］。

3 ruxolitinib在其他血液腫瘤中的應用

3.1 ruxolitinib在白血病中的臨床研究

在急、慢性骨髓惡性腫瘤中已經發(fā)現(xiàn)JAK2突變和JAK/STAT通路異常激活以及JAK2融合轉錄物［19］。Kong等［20］一項臨床前試驗提出，對于Ph陽性的急性淋巴細胞白血?。╬hiladelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia，Ph+ALL）患者，同時降低BCR-ABL和JAK2活性可以抑制白血病細胞增殖。另有文獻報道，應用JAK抑制劑可增加Ph+ALL患者對伊馬替尼的敏感性，提示ruxolitinib和伊馬替尼（TKI抑制劑）聯(lián)用可能對難治性Ph+ALL有益［21］。Malinge等［22］研究發(fā)現(xiàn)，患有B細胞前體急性淋巴細胞白血病的唐氏綜合征患兒存在JAK2突變，并誘導JAK-STAT激活和細胞增殖，提示ruxolitinib將在預防唐氏綜合征患兒發(fā)生Ph-ALL具有運用潛力。目前，尚無ruxolitinib在成人Ph-ALL中的臨床應用報道。還有研究報道了ruxolitinib在復發(fā)難治性白血病中的臨床應用，38例患者中3例達到CR，3例發(fā)生1～2級不良反應，提示ruxolitinib單藥用于治療復發(fā)難治性白血病效果欠佳，可能需要聯(lián)合針對其他路徑的靶向藥物［23］。

3.2 ruxolitinib在HL中的臨床研究

HL患者中發(fā)現(xiàn)存在JAK2易位和擴增，JAK2轉錄水平上調和STAT6持續(xù)激活，導致腫瘤細胞異常增殖［24］。小鼠體外實驗證明，ruxolitinib顯著抑制了持續(xù)激活的JAK2信號，并誘導體外細胞增殖受抑和程序性死亡受體增加［25］。一項多中心臨床Ⅱ期試驗研究了ruxolitinib在復發(fā)難治性HL中的療效，評估終點為6個周期后患者總體反應率（overall response rate，ORR）［26］。結果顯示，ORR為9.4%，評效為部分緩解（partial response，PR），90%CI：2.6%～22.5%，患者B癥狀均有不同程度緩解，但不良反應發(fā)生率較高（14例患者共發(fā)生40項不良反應）。盡管該試驗療效并不顯著，但其支持ruxolitinib應用到部分HL患者中，提示未來聯(lián)合療法可能會進一步增強治療效果。

3.3 ruxolitinib在移植物抗宿主病中的臨床研究

JAK1/JAK2信號途徑在介導炎癥反應和組織損傷等病理過程中發(fā)揮作用，其中IL-2、IL-4和IL-7等細胞因子通過介導JAK1磷酸化，并激活T細胞，導致移植物抗宿主?。╣raft verse host disease，GVHD）發(fā)生［27］。體外實驗發(fā)現(xiàn)，JAK1/JAK2抑制劑可以減少小鼠效應T細胞增殖，降低血清中促炎細胞因子水平，提高急性GVHD小鼠存活率［28］。一項關于ruxolitinib在激素耐藥的急、慢性GVHD中的療效回顧性研究顯示，兩個治療組ORR相近（81.5%vs.85.4%）。常見不良反應為血細胞減少癥和巨細胞病毒激活，為ruxolitinib作為激素耐藥的GVHD患者二線治療藥物提供依據(jù)［29］。另外一項前瞻性試驗評價了ruxolitinib聯(lián)合糖皮質激素治療在激素耐藥的急、慢性GVHD中的療效和安全性，并探討糖皮質激素對ruxolitinib藥代動力學的影響，目前正在開展，尚無具體數(shù)據(jù)報道［30］。

3.4 ruxolitinib在MM中的臨床研究

JAK-STAT通路在MM的發(fā)病機制中同樣發(fā)揮重要作用。MM的疾病特點為骨髓中的漿細胞積聚，造血功能受損，并導致溶解性骨破壞。骨髓的微環(huán)境為惡性克隆的增殖和擴散提供了必要的支持。MM細胞的生存、生長和藥物敏感性受到與骨髓基質細胞相互作用的影響。研究表明，多發(fā)性骨髓瘤細胞和骨髓基質細胞之間的相互作用誘導了生長趨化因子和細胞因子的升高。其中，IL-6（B細胞的末端分化所必需的細胞因子）被認為在MM的發(fā)病機制和惡性增殖中發(fā)揮重要作用［31］。IL-6與IL-6受體刺激細胞結合的信號轉導鏈啟動，至少需要2個細胞內信號通路，即JAK/STAT3和Ras/MAPK途徑。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6受體拮抗劑、JAK抑制劑抑制IL-6R/STAT3途徑，可以誘導人類骨髓瘤細胞株凋亡［32］。

3.5 ruxolitinib在HPS中的臨床研究

HPS為一種免疫紊亂，產生大量炎癥細胞因子，導致臨床綜合征，具有臨床表現(xiàn)錯綜復雜、死亡率較高等特點。傳統(tǒng)的HPS治療方案包括：地塞米松、環(huán)孢素、依托泊苷和丙種球蛋白等療法。

HPS小鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)，ruxolitinib可抑制信號轉導和轉錄激活依賴基因表達，為其作為減輕HPS中細胞因子驅動的高炎癥反應靶向藥物提供了依據(jù)［33］。ruxolitinib在HPS中的臨床研究目前報道較少，1例難治繼發(fā)性HPS患者應用ruxolitinib作為挽救性治療后，血清炎癥標志物，如血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶、纖維蛋白原等均得到改善，全血細胞減少癥無復原的跡象［34］。另外，治療重癥繼發(fā)性HLH的病例報道中，患者表現(xiàn)出良好的臨床癥狀，檢驗指標得到改善，為探索一線治療重癥繼發(fā)性HPS提供了新的方向［35］。

4 結語

綜上所述，通過JAK抑制劑抑制JAK/STAT信號轉導通路，已經成為治療部分血液腫瘤的有效途徑。ruxolitinib作為一種新型JAK1/JAK2抑制劑已在骨髓增殖性腫瘤的治療中取得了較好的療效，但在白血病、MM和HPS中的研究較少。其次，隨著ruxolitinib在血液系統(tǒng)腫瘤中的廣泛應用，部分長期用藥患者存在耐藥現(xiàn)象。另外，在不同疾病中，還要不斷優(yōu)化JAK1/JAK2抑制劑的適合人群、用藥劑量和聯(lián)合用藥等，期待上述問題在未來均能獲得突破。

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