兒童及青春期代謝綜合征診斷與篩查研究進展

李妍 孫淼 李慕白

[摘要] 代謝綜合征和肥胖在兒童及青春期人群中發(fā)生率逐步增加。因為代謝綜合征的定義至今尚未統(tǒng)一，所以對于兒童及青春期代謝綜合征的診斷尚存在爭議。雖然其發(fā)病機制仍不明確，但胰島素抵抗及其繼發(fā)的炎癥表現(xiàn)在其發(fā)病中起到重要的作用。代謝綜合征的主要臨床表現(xiàn)是超重和肥胖，以及葡萄糖代謝異常、脂代謝異常和高血壓。脂肪肝、多囊卵巢綜合征和促炎癥狀態(tài)等與代謝綜合征密切相關(guān)。對于存在高危因素的兒童及青少年應(yīng)定期進行規(guī)范的代謝綜合征篩查。

[關(guān)鍵詞] 代謝綜合征；兒童；青春期；診斷；篩查

[中圖分類號] R4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（c）-0034-04

[Abstract] The incidence of metabolic syndrome and obesity in children and adolescents has increased gradually. As the definition of metabolic syndrome has not been unified， the diagnosis of children and adolescents metabolic syndrome is still controversial. Although the pathogenesis is still unclear， insulin resistance and subsequent inflammation play an important role in the pathogenesis. The main clinical manifestations of metabolic syndrome are overweight and obesity， abnormal glucose metabolism， dyslipidemia， and hypertension. Fatty liver， polycystic ovary syndrome and pro-inflammatory state have close correlation with metabolic syndrome. Regular screening of metabolic syndrome should be carried out for children and adolescents with high risk factors.

[Key words] Metabolic syndrome； Children； Adolescent； Diagnosis； Screening

隨著肥胖在人群中的發(fā)生率逐漸增加，代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）在兒童及青春期人群中的發(fā)病率也逐漸升高[1]。與成人MS相似，兒童期MS的發(fā)生也會增加2型糖尿病和心血管疾病發(fā)生的風險[2]。因此，明確兒童及青春期MS的發(fā)病機制、危險因素，建立合理的診斷標準對于制訂有效的治療策略尤為重要。因此，本文針對該領(lǐng)域研究進展進行綜述。

1 兒童及青春期MS的診斷

眾多國際研究組織及機構(gòu)對成人MS的診斷標準進行定義，并最終達成共識，成人MS的診斷應(yīng)包含以下5條標準中的3條：①腰圍增大（高于當?shù)厝巳?種族水平）；②收縮壓（SBP）≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓（DBP）≥85 mmHg或正在接受相關(guān)治療；③空腹血糖（FPG）≥5.6 mmol/L或正在接受相關(guān)治療；④空腹三酰甘油（TG）≥1.70 mmol/L或正在接受相關(guān)治療；⑤高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）<1.04 mmol/L（男）或<1.30 mmol/L（女）或正在接受相關(guān)治療[3]。

近年來關(guān)于兒童MS的診斷繁多[4]，但尚未達成相關(guān)共識。盡管其中不乏相同點，但仍有許多重要分歧及和各項指標標準值的不同。目前我國常用的兒童及青春期診斷標準包括國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）標準、Cook標準和中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組標準。IDF標準指出[3]，<10歲的兒童不應(yīng)診斷MS；10～16歲兒童及青春期少年必須具備中心性肥胖，腰圍≥90百分位數(shù)（同年齡同性別）及以下4項標準中的至少2項：①SBP≥130 mmHg或DBP≥85 mmHg或經(jīng)相關(guān)治療者；②FPG≥5.6 mmol/L或已是2型糖尿??；③HDL-C<1.03 mmol/L；④TG≥1.70 mmol/L。Cook標準[5]指出符合以下5項中的3項：①腰圍≥同年齡同性別人群的90百分位數(shù)；②SBP或DBP≥同年齡同性別人群的90百分位數(shù)；③FPG≥6.1 mmol/L；④HDL-C<1.03 mmol/L；⑤TG≥1.24 mmol/ L。我國中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組制定的兒童代謝綜合征診斷標準[6]為：（1）肥胖：①6歲≤年齡<10歲兒童體重指數(shù)（BMI）≥同年齡同性別兒童BMI的95百分位數(shù)或腰圍≥同年齡同性別兒童腰圍的95百分位數(shù)；②年齡≥10歲兒童青少年腰圍≥同年齡同性別兒童腰圍的90百分位數(shù)；（2）高血糖：①空腹血糖受損（IFG）：FPG≥5.6 mmol/L；②或空腹糖耐量受損（IGT）：口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥7.8 mmol/L，但<11.1 mmol/L；③或2型糖尿病。（3）高血壓：SBP≥同年齡同性別兒童血壓的95百分位數(shù)或DBP≥同年齡同性別兒童血壓的95百分位數(shù)。（4）脂代謝紊亂：HDL-C<1.03 mmol/L或非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non HDL-C）≥3.76 mmol/L，TG≥1.47 mmol/L。

根據(jù)近期研究結(jié)果顯示，三種診斷標準對我國兒童及青春期MS患者患病檢出率差異較大，其中Cook標準能識別更多具有胰島素抵抗和心血管危險因素的青少年[7-8]。

2 兒童及青春期MS發(fā)病率

因為使用的診斷標準不同，兒童及青春期MS發(fā)病率報道差異較大，從0.2%～38.9%不等[9]。一項匯集了85個兒童及青春期MS發(fā)病研究的薈萃分析指出，MS在全體人群中發(fā)病的中位數(shù)為3.3%（0～19.2%），在超重人群中為11.9%（2.8%～29.3%），在肥胖人群中為29.2%（10%～66%）[10]。對于非肥胖、非超重兒童及青春期少年，MS的發(fā)生率僅為0～1%?？梢?，體重與兒童及青春期MS的發(fā)生密切相關(guān)[10]。同時，近90%肥胖兒童及青春期少年具備MS各種臨床表型中的一種。另外，MS的發(fā)病與種族有關(guān)，西班牙裔中MS發(fā)生率較高加索及非洲美國裔高[11]。

3 MS的發(fā)病機制

MS的發(fā)病機制目前尚不清楚，近期研究進展表明其發(fā)生可能是肥胖、胰島素抵抗及炎性反應(yīng)相互作用的結(jié)果[11]。肥胖可引起肝臟、脂肪細胞、骨骼肌和胰腺中游離脂肪酸積累，最終導致胰島素信號受損和胰島素抵抗。胰島素抵抗導致肝臟對葡萄糖生成的抑制作用減弱。此外，高胰島素血癥引起肝臟脂質(zhì)合成相關(guān)的酶基因轉(zhuǎn)錄的增加，從而導致TG水平升高。肝臟中增多的游離脂肪酸可降低肝臟對胰島素抑制極低密度脂蛋白的作用，從而產(chǎn)生過多的富含TG的極低密度脂蛋白。MS中血壓升高的主要繼發(fā)于交感神經(jīng)系統(tǒng)活動、腎鈉潴留和平滑肌生長等導致的高胰島素血癥。胰島素對內(nèi)皮細胞具有血管舒張作用，因為其可產(chǎn)生一氧化氮。內(nèi)皮細胞功能障礙或紊亂常繼發(fā)于胰島素抵抗。功能紊亂的脂肪細胞可以釋放炎性細胞因子，如單核細胞趨化蛋白-1和腫瘤壞死因子α，促進巨噬細胞向脂肪組織遷移，進一步增加炎性細胞因子的分泌。此外，肥胖患者脂聯(lián)素水平的降低可能導致脂肪組織中更多的炎性反應(yīng)[11]。

4 臨床表現(xiàn)

4.1 肥胖

肥胖是MS的主要表現(xiàn)，并且易發(fā)展為心血管疾病（CVD）和2型糖尿病。研究已證實，排除人群和種族等混雜因素的干擾，肥胖的嚴重程度與MS及胰島素抵抗的發(fā)生率呈高度的正相關(guān)[3]。兒童及青春期肥胖定義為BMI≥同年齡同性別的95百分位數(shù)。超重定義為BMI≥85百分位數(shù)且<95百分位數(shù)。研究還指出，無論肥胖程度如何，內(nèi)臟脂肪蓄積與兒童期及遠期MS及CVD發(fā)生率顯著相關(guān)[12]。內(nèi)臟脂肪一般可用腰圍、腰臀比及核磁成像來評價，但由于兒童參考范圍數(shù)據(jù)的缺乏妨礙了它在兒童肥胖常規(guī)評估中的應(yīng)用。在兒童中，常用腰圍與身高的比值，如腰圍/身高>0.6，預(yù)示著MS及CVD發(fā)生風險的升高[12-13]。

4.2 血脂異常

在青少年中，TG/HDL比值升高可作為低密度脂蛋白（LDL）升高的標志，如TG/HDL>3預(yù)示著低密度脂蛋白顆粒的增加，因為該蛋白具有導致動脈粥樣硬化的作用。因此，TG/HDL比值升高預(yù)示著CVD風險的升高[14]。

4.3 高血壓

高血壓是MS的主要表現(xiàn)，也是CVD發(fā)生的危險因子。

4.4 糖耐量異常和2型糖尿病

糖耐量異常（包括IFG和IGT）和2型糖尿病的發(fā)生由β細胞功能的惡化和胰島素分泌能力的降低而引起。由于個體差異，胰島素抵抗進展到糖耐量異常和2型糖尿病的過程不盡相同。因此，應(yīng)進行定期隨訪以觀察疾病的進展情況。

4.5 非酒精性脂肪肝病

非酒精性脂肪肝?。╪on alcohol fatty liver disease，NAFLD）是目前兒童最常見的肝病，其發(fā)生與兒童及青少年肥胖率日漸增加有直接關(guān)系[15]。根據(jù)肝臟受累程度不同，肝臟經(jīng)歷無癥狀脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎、肝纖維化伴肝硬化最終可導致肝癌。胰島素抵抗可導致肝內(nèi)脂肪堆積，進而導致大血管的肝細胞脂肪變性。肝活檢是其診斷的金標準，但臨床難以進行。肝臟生化標志物和超聲成像的無創(chuàng)測量有助于其診斷[15]。

4.6 多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是女性最常見的內(nèi)分泌疾病，起病于青春期，以高雄激素血癥為主要表現(xiàn)且常與肥胖和胰島素抵抗相關(guān)。研究表明，PCOS是MS發(fā)生的獨立危險因素，與患者體重及胰島素抵抗情況無關(guān)[16]。已知患有PCOS的女性應(yīng)定期進行篩查以防MS的發(fā)生。

4.7 炎性標志物

肥胖與促炎癥狀態(tài)有關(guān)因為內(nèi)臟脂肪細胞增加炎性細胞因子的產(chǎn)生。炎性標志物包括白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α和C-反應(yīng)蛋白（CRP）[17]。CRP用于成人CVD危險分層。在兒童中，雖然CRP與MS的關(guān)系尚未明確，但CRP與超重及肥胖兒童及青少年發(fā)生胰島素抵抗密切相關(guān)[18-19]。

5 兒童及青春期MS的篩查

對于具有2型糖尿病和CVD風險的肥胖及超重兒童應(yīng)及時進行篩查，篩查內(nèi)容包括行為及醫(yī)療風險。同時，持續(xù)性肥胖及相關(guān)疾病以及父母肥胖的兒童也應(yīng)納入篩查范圍。

病史及體格檢查是篩查的第一步。臨床醫(yī)生應(yīng)注意詢問MS相關(guān)合并癥的癥狀及指征，比如利用多導睡眠圖阻塞性睡眠呼吸暫停，PCOS及肝病等[20]。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平是脂肪肝疾病篩查的理想指標，如高于正常值2倍應(yīng)尋求兒童肝病?？圃\療。對于肥胖癥、超重或其他危險因素的兒童，建議從10歲開始每2年進行1次肝臟疾病篩查[21]。

對于超重及肥胖的兒童及青春期少年如具備以下風險中的兩項應(yīng)進行2型糖尿病篩查：①一級或二級親屬中存在家族性2型糖尿病病史；②高危種族或人群，包括美洲土著、非洲裔美國人、拉丁美洲人、亞裔美國人和太平洋島民；③胰島素抵抗或相關(guān)疾病的征象，如黑棘皮病、高血壓、血脂異常、PCOS，或胎齡小于正常胎齡的病史；④母親糖尿病史或妊娠期發(fā)生糖尿病[22]。美國糖尿病協(xié)會推薦相關(guān)篩查應(yīng)該從10歲或者青春期開始，每3年重復(fù)1次[22]。口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）為糖尿病診斷的金標準，空腹血糖水平及糖化血紅蛋白（HbA1c）有助于發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)生的高危人群[23-24]。

從3歲開始，兒童每年例行的健康檢查中應(yīng)測量血壓，并參考同年齡兒童正常范圍進行比較[21]。肥胖是MS的中高度危險因素，因此應(yīng)對2～8歲肥胖兒童進行空腹脂質(zhì)代謝異常檢查[22]。根據(jù)美國國立心肺及血液研究所（National Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI）推薦，對于超重的青少年應(yīng)在12～16歲重復(fù)進行脂代謝檢查。對于存在異常水平和其他危險因素和高風險因素的兒童及青少年應(yīng)進行飲食及藥物干預(yù)[25]。

6 展望

綜上，MS是一種嚴重而復(fù)雜的病理狀態(tài)，與多種代謝疾病的發(fā)生密切相關(guān)。目前，兒童及青春期MS的定義和診斷標準尚存爭議。兒童期肥胖是成人期發(fā)生MS的危險因素，因此早期篩查、早期預(yù)防對減少MS的發(fā)生有至關(guān)重要的作用。

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（收稿日期：2018-05-02 本文編輯：金 虹）