胰島素樣生長(zhǎng)因子1對(duì)2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松中骨鈣素表達(dá)的影響

馬子陽(yáng) 吳獻(xiàn)毅 張彥軍 鄧強(qiáng) 李中鋒 彭冉東

1. 甘肅省蘭州市榆中縣中醫(yī)院，甘肅 榆中 730100

2. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000

3. 甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類(lèi)健康的最重要的非傳染性疾病之一[1]，近年來(lái)在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)。特別是與代謝障礙和肥胖密切相關(guān)的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，給社會(huì)造成了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。自Albright于1948年首次提出糖尿病可致骨改變后，糖尿病繼發(fā)引起的骨質(zhì)疏松(osteoprosis，OP)越來(lái)越受到人們的重視[2]。OP作為糖尿病在骨骼系統(tǒng)中出現(xiàn)的較為嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，極大地影響著患者的生活質(zhì)量和生命健康[3-4]。近年來(lái)細(xì)胞因子在T2DM合并OP (type 2 diabetes with osteoporosis，DOP)中的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注，胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)在刺激骨細(xì)胞分化增殖、骨量維持及骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育等方面起到了非常重要的作用[5]。骨鈣素(osteocalcin，OC)是成骨細(xì)胞功能和骨質(zhì)礦化的特殊標(biāo)志物，對(duì)OP的診斷具有重要意義。本文從IGF-1對(duì)OC表達(dá)的影響方面進(jìn)行分析，以探討在DOP中IGF-1和OC的相關(guān)性。

1 2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松

T2DM是由多種病因引起的一組以糖代謝紊亂為主要臨床表現(xiàn)、以慢性高血糖為特征的一種影響全身的代謝性疾病[6]。OP是以骨吸收增多，骨形成減少為特征，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞從而導(dǎo)致骨的脆性增加和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的代謝性骨病。T2DM患者由于長(zhǎng)期高血糖引起的高滲狀態(tài)易導(dǎo)致滲透性利尿，此過(guò)程可以促進(jìn)鈣磷的排出并抑制鈣磷的重吸收，內(nèi)環(huán)境中的低鈣狀態(tài)會(huì)刺激甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的分泌，而高血糖可致PTH的敏感性降低，最終引起PTH升高從而動(dòng)員骨鈣入血，使骨密度降低；T2DM的病程越長(zhǎng)，高滲狀態(tài)的毒性就越大，從而引起OP的風(fēng)險(xiǎn)也就越高[2]。有報(bào)道顯示[7]，長(zhǎng)期高血糖形成的糖基化終末產(chǎn)物，會(huì)促進(jìn)IL-1、IL-6及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)等細(xì)胞因子的釋放，從而導(dǎo)致OP。DOP是糖尿病在骨骼系統(tǒng)的慢性并發(fā)癥。

2 胰島素樣生長(zhǎng)因子1與2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松

DOP 的發(fā)生有很多因素，其中IGF-1在近年來(lái)受到較多的關(guān)注，IGF-1是一類(lèi)含70個(gè)氨基酸的單鏈多肽，大約80%的IGF-1由肝臟合成，但大量其他的細(xì)胞和組織在不同的發(fā)育階段均有IGF-1的表達(dá)，IGF-1是調(diào)節(jié)骨細(xì)胞功能和代謝的重要因子，多項(xiàng)研究表明[8-9]IGF-1能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞分化增殖、骨骼生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)也能介導(dǎo)PTH等其他內(nèi)分泌因子調(diào)節(jié)骨骼生長(zhǎng)[10]，并且能以自分泌的方式刺激骨基質(zhì)的合成和成骨細(xì)胞的復(fù)制，劉潤(rùn)萍等[11]的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，IGF-1作為骨生長(zhǎng)的刺激因子，可使成骨細(xì)胞的活性增強(qiáng)，刺激骨細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，抑制骨膠原的降解，在骨形成過(guò)程中和維持骨量方面有重要作用。

近年來(lái)人們對(duì)DOP進(jìn)行了深入的研究發(fā)現(xiàn)[12]， IGF-1在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上均存在受體，其通過(guò)與受體結(jié)合激活酪氨酸蛋白酶，促進(jìn)胰島素受體底物磷酸化，從而調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的增殖和分化。它既能促進(jìn)成骨細(xì)胞的形成，也可促進(jìn)破骨細(xì)胞的吸收，從而促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換，所以它是維持成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間動(dòng)態(tài)平衡最重要的生長(zhǎng)因子[13]。多項(xiàng)研究證實(shí)低水平的血清IGF-1是骨折發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，在老年人群中，骨折風(fēng)險(xiǎn)隨著IGF-1水平的降低而增高[14]，尤其是脊柱骨折和髖部骨折。高血糖狀態(tài)能夠抑制IGF的釋放，使血中IGF含量減少，研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中IGF-1水平均有不同程度的降低[15]。Fini等的研究表明，正常情況下IGF-1可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化和成熟；但當(dāng)IGF-1不足時(shí)，則骨形成減少，骨密度降低伴骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。所以糖尿病患者若長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，則IGF-1合成和分泌減少，影響骨形成減少，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

3 2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松與骨鈣素

OC是由成骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種非膠原蛋白，能夠反映成骨細(xì)胞的活性，在骨組織含量豐富，大部分沉積在骨基質(zhì)。OC的主要功能是維持骨正常的礦化速率，抑制生長(zhǎng)軟骨礦化速率，抑制異常的羥基磷灰石晶體的形成，并增加破骨細(xì)胞的募集和分化，從而刺激骨的吸收，是骨形成和骨轉(zhuǎn)換的特異性標(biāo)志物。

T2DM患者長(zhǎng)期的高血糖可以引起一系列的后果，其中對(duì)骨的合成和吸收也有一定的影響。Lee及Ferron的研究結(jié)果顯示[16-17]，在T2DM患者中血糖越高，則OC越低。血糖高的T2DM患者因胰島素不足對(duì)成骨細(xì)胞上胰島素受體的作用減弱，從而使成骨細(xì)胞攝取核酸、氨基酸及膠原纖維不足，使其合成和分泌OC的量減少[18]。胰島素不足同時(shí)也可使1，25-(OH)2D3合成減少，進(jìn)而減弱1，25-(OH)2D3對(duì)成骨細(xì)胞合成及分泌OC的促進(jìn)作用，導(dǎo)致OC的降低。由此可知，OC在T2DM的發(fā)生發(fā)展中有一定的作用，又由于長(zhǎng)期高血糖可致OP的發(fā)生，所以O(shè)C與DOP之間存在一定相關(guān)性。王雙等[6]在研究OC在DOP中的意義時(shí)發(fā)現(xiàn)，與骨量正常組相比骨量減少組及OP組患者的OC水平均增高，并且OC與骨密度呈負(fù)相關(guān)，這說(shuō)明在DOP中隨著骨密度的減少，OC水平在增高，這與以往的研究結(jié)果可能不盡一致，趙俊杰等[19]通過(guò)對(duì)T2DM患者血清骨代謝生化指標(biāo)進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)原因可能是在DOP早期，剛合成的OC不能正常沉積入骨，直接進(jìn)入血液的量增加所致；但在DOP后期，由于成骨細(xì)胞的功能衰退，因此合成OC的量減少。所以可以根據(jù)OC來(lái)判斷DOP的發(fā)生發(fā)展。

4 胰島素樣生長(zhǎng)因子1與骨鈣素

有研究表明[20]，DOP患者在骨折愈合過(guò)程中，局部骨痂組織中IGF-1含量明顯降低，成骨細(xì)胞增殖能力也明顯下降。成骨細(xì)胞是骨形成和重建過(guò)程中重要的功能細(xì)胞，它的增殖、分化受多種因子的調(diào)節(jié)，由于成骨細(xì)胞具有胰島素和IGF-1受體，胰島素和IGF-1與之結(jié)合后能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化，而在糖尿病患者中由于缺乏胰島素和IGF-1，使骨形成的可能性降低、骨密度下降同時(shí)增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。并且一旦發(fā)生骨折，由于糖尿病患者缺乏胰島素和IGF-1從而影響了成骨細(xì)胞的生成，高血糖狀態(tài)引起的鈣重吸收減少以及高皮質(zhì)醇抑制膠原合成等諸多因素從而影響骨折的愈合。OC是成骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的骨非膠原蛋白，是能夠反映成骨細(xì)胞活性的特異而敏感的標(biāo)志物，在DOP患者中，由于受IGF-1的影響成骨細(xì)胞的含量降低，所以O(shè)C含量也相應(yīng)減少。

俞文華等[23]用IGF-1對(duì)大鼠成骨細(xì)胞ROS 17/2.8進(jìn)行干預(yù)，得出了與增殖有關(guān)的原癌基因及OCmRNA表達(dá)明顯增強(qiáng)的結(jié)果。馬艷芬等[24]在一定條件下對(duì)人成骨樣細(xì)胞MG63進(jìn)行體外培養(yǎng)，用胰島素、IGF-1進(jìn)行干預(yù)，并用17-β雌二醇做陽(yáng)性對(duì)照，觀察藥物干預(yù)對(duì)MG63細(xì)胞OC基因表達(dá)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，胰島素、IGF-1和17-β雌二醇一樣，均具有顯著促進(jìn)MG63細(xì)胞分化的作用，且在一定濃度范圍內(nèi)，OCmRNA數(shù)量隨藥物濃度的增加而呈逐漸升高的趨勢(shì)，其量效呈線性關(guān)系。李溪等[20]在研究糖尿病骨折大鼠骨痂組織中IGF-1對(duì)成骨細(xì)胞增殖和骨鈣素表達(dá)的影響時(shí)，經(jīng)過(guò)6周的觀察研究發(fā)現(xiàn)，用X射線檢測(cè)不同時(shí)期各組骨折愈合情況，結(jié)果X線片顯示胰島素組和IGF-1組骨痂生成量多，骨折愈合情況明顯優(yōu)于模型對(duì)照組。在光鏡下觀察各組骨痂內(nèi)成骨細(xì)胞數(shù)量發(fā)現(xiàn)，胰島素組和IGF-1組骨痂內(nèi)成骨細(xì)胞數(shù)量明顯多于模型對(duì)照組。用免疫組化測(cè)定血清骨鈣素表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，各組間血清骨鈣素均成上升趨勢(shì)，在第2周達(dá)峰值，第4周下降，至第6周進(jìn)一步下降，但模型對(duì)照組血清骨鈣素升高幅度明顯低于正常對(duì)照組、胰島素組和IGF-1組，正常對(duì)照組、胰島素組和IGF-1組骨鈣素差異無(wú)顯著意義。得出IGF-1有與胰島素相當(dāng)?shù)淖饔茫梢蕴岣哐骞氢}素水平，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，利于骨折愈合。

5 小結(jié)

T2DM是一組由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，隨著對(duì)T2DM研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)T2DM與患者骨量丟失、骨密度降低繼發(fā)引起的骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，并且提出了DOP的概念。DOP可引發(fā)患者長(zhǎng)期的軀體疼痛、變形甚至骨折，不僅給患者生活帶來(lái)極大不便，影響其生活質(zhì)量，而且給患者及其家庭造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。IGF-1缺乏使骨形成的可能性降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，目前關(guān)于IGF-1與OC的諸多研究均表明，IGF-1能以濃度依賴方式增加OC水平，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，這一研究的提出，將為DOP的預(yù)防和治療，甚至DOP患者骨折的加速愈合，提供新的思路和治療靶點(diǎn)。但關(guān)于IGF-1治療DOP患者后的療效評(píng)價(jià)尚有待于大樣本、多中心進(jìn)一步的深入研究來(lái)證實(shí)。