甲狀旁腺激素(1-34)聯(lián)合伊班膦酸鈉治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

汪大偉 丁一 何成龍 趙偉峰

1. 貴州醫(yī)科大學(xué), 貴州 貴陽(yáng) 550000

2. 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬貴州省人民醫(yī)院, 貴州 貴陽(yáng) 550002

隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和醫(yī)療水平的不斷提高，和年齡密切相關(guān)的疾病不斷引起人們的關(guān)注。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)就是一種與增齡密切相關(guān)的常見疾病之一，近年來(lái)已經(jīng)成為許多國(guó)家的一項(xiàng)公共健康問(wèn)題。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMO)是由于絕經(jīng)后女性體內(nèi)的雌激素水平降低，雌激素抑制破骨細(xì)胞活性被解除，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性明顯增加，出現(xiàn)骨量減少。由于發(fā)病率高，防治這類疾病顯得非常有必要[1]。當(dāng)前絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥仍然給予抗骨吸收藥物治療。但隨著甲狀旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH) (1-34) 為代表的促進(jìn)成骨藥物的出現(xiàn)，為臨床治療骨質(zhì)疏松帶來(lái)新的選擇[2]。雙膦酸鹽是近年來(lái)使用最為廣泛且取得較好療效的抗骨質(zhì)疏松藥物，這類藥物可以顯著抑制骨吸收，從而減少骨溶解，降低骨折的發(fā)生率。作為第三代雙膦酸鹽藥物代表之一，伊班膦酸鈉(ibandronate sodium, IBAN)解決了第一代及第二代雙膦酸鹽藥物的不足，是第一個(gè)可以靜脈給藥的雙膦酸鹽類藥物[3]。有學(xué)者提出序貫治療骨質(zhì)疏松癥，即抗再吸收和合成代謝聯(lián)合治療法。考慮到PTH促進(jìn)骨合成能力及IBAN抗再吸收能力，本研究通過(guò)PTH及IBAN序貫治療與單獨(dú)使用IBAN治療嚴(yán)重絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的對(duì)比研究來(lái)觀察這種治療的可行性。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選擇 2015年1月至 2016年5月我院收治住院的嚴(yán)重絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者98例。納入標(biāo)準(zhǔn)：采用雙能X線吸收測(cè)定法測(cè)BMD，SD≤-3.0為骨質(zhì)疏松癥；女性患者絕經(jīng)>10 年。 排除標(biāo)準(zhǔn): ①類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、長(zhǎng)時(shí)間口服激素類藥物及其他原因引發(fā)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松者；②伴有其它內(nèi)分泌及各種代謝性骨病者如糖尿病、腎臟疾病或者嚴(yán)重心腦血管病和1年之內(nèi)服用過(guò)影響骨代謝藥物者；③藥物過(guò)敏者；④因藥物不良反應(yīng)等各種原因中途退出研究者，不配合治療的患者。所有患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組：治療組49例，年齡(65.2 ± 12.0)歲，體重指數(shù)(BMI) 為(22.4±1.3)kg/m2；對(duì)照組49例，年齡(64.40 ±12.5)歲，BMI 為(22.6 ± 1.713)kg/m2；兩組患者一般資料等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05)。

1.2 方法

兩組均常規(guī)口服鈣片及維生素D作為基礎(chǔ)治療，同時(shí)對(duì)照組采用伊班膦酸鈉注射液治療，具體治療方法：首劑量2 mg，此后均給予3 mg，靜脈注射，每隔3個(gè)月注射1次。治療組采用伊班膦酸鈉聯(lián)合特立帕肽 (商品名：復(fù)泰奧，規(guī)格：20 g/支，法國(guó)禮來(lái)制藥有限公司)治療，伊班膦酸鈉用量用法和對(duì)照組相同，治療組每天皮下注射復(fù)泰奧20 μg，兩組患者治療時(shí)限均為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后兩組患者BMD改變比較：采用美國(guó)Norland RX 36型雙能X線吸收法測(cè)定治療6個(gè)月及12個(gè)月患者腰椎L1～4、股骨粗隆、左側(cè)股骨頸和Ward 三角區(qū)各點(diǎn)的 BMD。檢測(cè)兩組患者治療前、治療 12 個(gè)月血清骨生化及骨代謝指標(biāo)：采用 BS -200 全自動(dòng)生化儀測(cè)定血 Ca、血P及堿性磷酸酶(ALP)水平；采用羅氏cobase411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定血清骨源性堿性磷酸酶(BAP)和血清骨鈣素(OC)的水平；采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定血清Ⅰ型膠原C末端肽(s-CTX) 和血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者骨生化及代謝指標(biāo)變化情況

治療前后兩組患者的血清 Ca、P、ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP、OC的水平如表1所示：治療12 個(gè)月，治療組的TRACP-5b、s-CTX 明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，而BAP、OC 及ALP水平則明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，而治療前后血清 Ca、P無(wú)明顯改變(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者BMD改變的比較

治療前后兩組患的骨密度如表2所示：治療6個(gè)月，兩組患者BMD較治療前均明顯上升，治療組對(duì)BMD影響明顯優(yōu)于對(duì)照組 (P<0.05)；治療12個(gè)月時(shí)兩組BMD差異更為明顯(P<0.05)，且其中以治療組的改善更為明顯，詳見表2。

3 討論

本研究選取98例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為2組，即治療組和對(duì)照組。對(duì)照組女性給予伊班膦酸鈉干預(yù)12個(gè)月，治療組給予甲狀旁腺激素聯(lián)合伊班膦酸鈉治療，總治療12個(gè)月。觀察兩組女性患者髖部及腰椎骨密度、血清Ca、P、ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP及OC水平的改變。研究結(jié)果表明與單獨(dú)使用抗骨質(zhì)疏松藥物伊班膦酸鈉治療12個(gè)月，甲狀旁腺激素聯(lián)合伊班膦酸鈉治療的患者髖部及腰椎骨密度提高更為明顯，且顯著干擾血清ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP及OC的水平來(lái)影響骨代謝。這些結(jié)果表明甲狀旁腺激素聯(lián)合伊班膦酸鈉治療是一種適合提高絕經(jīng)后嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥女性骨密度的方法，且能適當(dāng)改善絕經(jīng)后雌激素不足出現(xiàn)的骨代謝異常，值得臨床推廣使用。

表1 治療前后血清 Ca、P、ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP、OC變化情況

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表2 兩組間BMD的比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

PTH是由甲狀旁腺主細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞合成并分泌，在維持骨穩(wěn)態(tài)的過(guò)程中介導(dǎo)成骨細(xì)胞合成代謝及活化破骨細(xì)胞來(lái)發(fā)揮著雙重調(diào)節(jié)作用：一方面可以促進(jìn)成骨，主要通過(guò)增加成骨細(xì)胞活性和數(shù)目來(lái)實(shí)現(xiàn)的；另一方面主要促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌和釋放刺激破骨細(xì)胞因子的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的，如促進(jìn)白介素-1(IL-1)和白介素-6(IL-6)分泌，因此PTH對(duì)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞活性的維持都有重要的意義[4]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PTH 對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞都有一定的作用，而這種作用的產(chǎn)生與給藥方式密切相關(guān)[5]。大劑量不間斷的全身給予PTH治療不僅促進(jìn)骨吸收，也會(huì)刺激骨形成，但對(duì)骨吸收的促進(jìn)作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于刺激骨形成效果，會(huì)造成骨量丟失，甲狀旁腺亢進(jìn)就是最突出的表現(xiàn)[6]。小劑量的間斷給藥對(duì)促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性顯著大于破骨細(xì)胞功能，可以增加骨的合成代謝作用[7]，主要體現(xiàn)在骨小梁形成[8]。我們的研究表明小劑量間斷性給予PTH皮下注射，可以明顯降低患者的骨轉(zhuǎn)換速度，增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性腰椎及髖部的骨密度，這和國(guó)內(nèi)的相關(guān)的研究結(jié)果一致[9]。

雙膦酸鹽近些年來(lái)開發(fā)的用于治療骨質(zhì)疏松癥的一類化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用相似藥物，包括最常見的如阿侖膦酸鈉、雷奈酸鍶、唑來(lái)膦酸等[10]。雙膦酸鹽類藥物在治療老年骨質(zhì)疏松癥和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥取得了明顯的療效[11]。多年來(lái)大量的臨床實(shí)踐中證實(shí)了雙膦酸鹽可以顯著降低破骨細(xì)胞活性，強(qiáng)烈的抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨溶解，對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的作用已經(jīng)得到大家的認(rèn)可[11]。作為第三代雙膦酸鹽類藥物的代表之一，伊班膦酸鈉(IBAN)在改善前代藥物不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加強(qiáng)了抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)骨吸收的活性，是一種強(qiáng)效的可以間歇性靜脈注射制劑，能夠最有效地降低骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險(xiǎn)[12]。臨床上相關(guān)研究頗多證實(shí)該藥治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥都具有很大的潛力[13]，以前的雙膦酸鹽類藥物在消化道內(nèi)吸收較少，在人體內(nèi)的生物利用度僅 0.63%[14]。我們的研究表明口服伊班膦酸鈉1年，可以明顯降低患者體內(nèi)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收作用，同時(shí)明顯增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性腰椎及髖部的骨密度。

本研究中治療組使用PTH和IBAN聯(lián)合治療嚴(yán)重的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，效果顯著，優(yōu)于單獨(dú)使用IBAN治療。取得較好結(jié)果的原因我們認(rèn)為主要和抗骨吸收藥和 PTH 的機(jī)制差異有關(guān)。PTH 的 “骨合成窗口”[15]是促進(jìn)骨形成的關(guān)鍵所在，但我們患者使用PTH聯(lián)合IBAN治療時(shí)，IBAN強(qiáng)大的抑制骨吸收能力[16]會(huì)延遲PTH 的 “骨合成窗口”時(shí)間，因此骨密度增加更為明顯，骨代謝治療變化更好的佐證了這點(diǎn)。PTH 主要作用于松質(zhì)骨，在 PTH 聯(lián)合IBAN后，脊椎和髖部的骨密度均顯著增加，和國(guó)外研究得到相似的結(jié)果[17]。當(dāng)然，本研究有其不足之處，老年受試者一般基礎(chǔ)疾病多，會(huì)影響研究結(jié)果的真實(shí)性。同時(shí)，所有人是不是嚴(yán)格按照醫(yī)囑服用藥物也很難保證，且受試者樣本較少，并全為絕經(jīng)后女性，是否合適應(yīng)用于男性還要進(jìn)一步探索。總的來(lái)說(shuō)，甲狀旁腺激素聯(lián)合伊班膦酸鈉治療是一種適合提高絕經(jīng)后女性骨密度的方法，且能改善絕經(jīng)后雌激素不足出現(xiàn)的骨代謝異常，特別是嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥，值得臨床嘗試。