系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

劉思娣 黃傳兵 石周珍 朱剛

1. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230000

2. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 合肥 230000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE) 是以女性發(fā)病為主，以免疫性炎癥為重要特征，累及多系統(tǒng)、多器官的自身免疫性疾病。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，SLE 患者的生存率不斷提高，但相關(guān)骨質(zhì)疏松的發(fā)生率也在逐年增加。骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP) 的主要特征在于骨量的流失、降低，骨組織結(jié)構(gòu)的破壞，從而致使骨強(qiáng)度下降，易發(fā)生骨折[1]。由于研究對象存在多方面的差異，近年國內(nèi)外文獻(xiàn)報道中，SLE合并骨質(zhì)疏松的發(fā)生率跨度也較大。檢索近五年相關(guān)文獻(xiàn)報道，SLE 合并骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為 1.4%～68%[2]。按生理期統(tǒng)計，絕經(jīng)前SLE合并骨質(zhì)疏松發(fā)生率約為4%～31.9%，而絕經(jīng)后發(fā)生率約達(dá)48% ～60.5%[3]。以發(fā)病年齡來看，幼年起病的患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的可能性更高[4]，這可能和患者較早使用激素，導(dǎo)致未達(dá)到成年人正常骨量相關(guān)。而依據(jù)不同部位統(tǒng)計，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率也有明顯差異，有研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者腰椎骨量減少約占46%，骨質(zhì)疏松約為15%，而在股骨頭分別為38. 5%和23%[5]。

大量臨床研究表明SLE患者易發(fā)生骨質(zhì)疏松，因此，如何積極預(yù)防和減少SLE骨質(zhì)疏松的發(fā)生已成為亟待解決的重要問題，需引起臨床醫(yī)生的高度重視。本文主要討論SLE 合并骨質(zhì)疏松的危險因素及防治策略，以期為臨床工作者提供更多的認(rèn)識和參考。

1 SLE相關(guān)骨質(zhì)疏松的危險因素

1.1 疾病自身因素

1.1.1炎癥因素：SLE 是以血管炎為主要特點(diǎn)的疾病，它引起的微循環(huán)失調(diào)，會導(dǎo)致骨礦物質(zhì)丟失,骨小梁變細(xì),最后發(fā)展為骨萎縮。很多炎性細(xì)胞因子，例如 IL-1、IL-6、TNF-α等在 SLE 患者中明顯高表達(dá)[6]。Alele等[7]觀察發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SLE疾病活動度增高時，破骨細(xì)胞的活性高于成骨細(xì)胞，可以認(rèn)為SLE疾病的炎性活動可能會引起患者骨密度降低。

1.1.2免疫介導(dǎo)因素：SLE 存在細(xì)胞免疫和體液免疫的異常，免疫功能的紊亂是導(dǎo)致SLE患者多組織、多器官的炎癥反應(yīng)和損傷的重要原因之一[8,9]。免疫功能的異常可能與 SLE 并發(fā)骨質(zhì)疏松有一定聯(lián)系[10]。Carmona-Fernandes D等[11]觀察發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，SLE 患者血清可溶性 RANKL /OPG 比例升高，并且與抗 Sm 抗體的水平相關(guān)聯(lián)。Sangle等[12]觀察發(fā)現(xiàn)，抗心磷脂抗體-IgG型陽性和有抗心磷脂綜合征的SLE患者，與骨質(zhì)疏松的聯(lián)系更緊密。侯秀竹等[13]研究發(fā)現(xiàn)，抗dsDNA抗體陽性率及滴度的升高、C3水平的降低是影響SLE患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的重要因素?？筪sDNA抗體可誘導(dǎo)人體單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IFN-γ、白介素等促炎因子，從而加重骨質(zhì)破壞。

1.1.3感染因素：SLE 患者在疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療過程中，合并感染風(fēng)險的升高，可能會對骨代謝的異常產(chǎn)生直接影響。感染會破壞并激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥因子的釋放，通過調(diào)節(jié) RANKL 途徑，刺激破骨細(xì)胞的活性，使其數(shù)量增多，從而參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

1.1.4骨形成蛋白水平：研究顯示，SLE 患者骨形成蛋白水平的下降，可以活化NF-κB，下調(diào) Smad 信號系統(tǒng)，以及抑制 BMP-2 的誘導(dǎo)作用，最終實現(xiàn)抑制成骨細(xì)胞的分化，影響骨代謝，產(chǎn)生骨質(zhì)疏松[14，15]。

1.1.5精神因素：SLE合并精神障礙的患者，驚厥、抽搐時，往往因沖動躁鬧、個人不慎等因素，在骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)上，骨折風(fēng)險會明顯增加[16]。

1.2 藥物影響因素

1.2.1糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素作為治療和控制 SLE 的首選藥物，臨床應(yīng)用十分廣泛。目前研究表明，糖皮質(zhì)激素對SLE患者骨代謝有明顯影響，易造成骨量的流失，更嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)肋骨、脊椎骨折等[17,18]。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可使SLE 患者發(fā)生骨折的概率增加 5% ～ 21. 4%[19]。潑尼松服用劑量> 30 mg/d，應(yīng)用時間>3 年，大約有10% 的SLE患者會出現(xiàn)脊椎骨折或肋骨骨折[20]。Chrousos GP等[21]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素通過與β受體相結(jié)合，在SLE 的治療中發(fā)揮作用，此過程易導(dǎo)致骨質(zhì)流失，發(fā)生骨質(zhì)流失的部位主要在松質(zhì)骨。

1.2.2其他藥物：很多藥物的使用也會導(dǎo)致藥源性骨質(zhì)疏松，常見的有：環(huán)磷酰胺、鈣調(diào)酶抑制劑、口服抗凝劑和肝素、芳香酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、強(qiáng)效利尿劑等。抗抑郁、抗癲癇藥物與骨質(zhì)疏松的發(fā)生也有一定的聯(lián)系。甲氨蝶呤、來氟米特等免疫抑制劑對SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松可能會產(chǎn)生一定影響，但目前尚不明確，仍在研究中。隨著影響骨代謝藥物的增多，聯(lián)合用藥等作用的影響，骨質(zhì)疏松的發(fā)生也在不斷增加。

1.3 代謝因素

1.3.1維生素 D：大量研究表明，低水平的維生素D與SLE的疾病活動性密切相關(guān)[22]，它主要通過影響細(xì)胞特異性調(diào)節(jié)基因，來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的過程[23]。Toloza 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，有 66. 7% 的SLE 患者血清 25(OH) D3水平不足，有 17. 9% 的SLE 患者血清 25(OH) D3水平缺乏。與高維生素D水平的患者相比，維生素D缺乏的SLE患者具有較高的血清IFN-α活性和B細(xì)胞活化[25]。Yeap SS等[26]觀察發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏(<20 ng/mL的患者，與維生素D不足(21-30 ng/mL)的患者相比，股骨頸的骨密度明顯降低。

1.3.2甲狀腺素水平：在SLE 疾病的發(fā)展過程中，甲狀腺作為免疫損害的靶器官之一，可能受到累及。臨床中，SLE 并發(fā)低 T3 綜合征較為多見[27]。有研究表明，SLE患者存在導(dǎo)致低甲狀腺素水平的自身抗體，常伴有甲狀腺功能減退[28]。

1.4 腎損害因素

SLE 患者經(jīng)常會累及到腎臟，導(dǎo)致腎損害的發(fā)生，影響腎小球的濾過功能及體內(nèi)的血磷水平。而腎臟產(chǎn)生的 1-α羥化酶是活化 25(OH)D3所必需的酶，這一生物轉(zhuǎn)化過程在嚴(yán)重的腎損害時會受到抑制[29]，影響機(jī)體代謝維生素D的過程，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

1.5 性激素因素

SLE患者的骨質(zhì)疏松與性激素水平也密切相關(guān)。雄激素可以抑制破骨細(xì)胞的生成、骨吸收的過程，促進(jìn)成骨細(xì)胞的生成，還可以抑制骨組織內(nèi)PGE2的合成和IL-1的表達(dá)[30]。雌激素可以抑制破骨細(xì)胞的分化，促進(jìn)其凋亡，有強(qiáng)大的抑制骨吸收的作用，還可以抑制成骨細(xì)胞中NF-κB的活性和氧化應(yīng)激，增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性，延長其存活時間[31,32]。SLE 患者在疾病治療過程中會出現(xiàn)種卵巢功能的紊亂、閉經(jīng)等現(xiàn)象，這也是體內(nèi)性激素異常的表現(xiàn)。

1.6 其他危險因素

除上述因素外，不健康的生活習(xí)慣也會加大SLE并發(fā)骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，例如：吸煙、飲酒、高鈉及高磷飲食、避免陽光照射等。過度勞累、低體重、疾病家族史等因素同樣會導(dǎo)致鈣質(zhì)的流失。高齡也是獨(dú)立危險因素之一，老年人骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險更高。有關(guān)性別因素，多數(shù)研究報告均顯示女性發(fā)生的風(fēng)險高于男性。目前，關(guān)于種族因素的影響尚不明確，有待于進(jìn)一步的探索。

2 SLE相關(guān)骨質(zhì)疏松的治療

首先，主要是原發(fā)病的規(guī)范治療，要全面控制SLE的疾病活動。在治療過程中，需慎重考慮糖皮質(zhì)激素的使用方案，如需大劑量、長期使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)密切監(jiān)測患者骨密度的情況。疾病控制后，應(yīng)及時調(diào)整藥物用量，逐漸減量至穩(wěn)定病情的最小劑量。目前，關(guān)于糖皮質(zhì)激素減量方案沒有權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此在實際應(yīng)用過程中，應(yīng)綜合考慮多方面因素，包括疾病的活動度、糖皮質(zhì)激素的起始劑量、使用療程、治療效果等[33,34]。除此之外，仍需注意包括免疫抑制劑、抗抑郁藥等在內(nèi)的其他藥物的合理使用，以減少炎癥誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松的發(fā)生[35]。

鈣劑能夠通過補(bǔ)充外源性鈣離子提高骨骼中鈣的含量，而維生素 D可以幫助鈣劑的吸收。因此，聯(lián)合補(bǔ)充鈣劑和維生素 D對神經(jīng)肌肉功能的正常狀態(tài)、骨礦化等十分重要[36,37]。除常規(guī)使用的抗骨質(zhì)疏松藥物外，雙膦酸鹽類藥物作為一線的抗骨質(zhì)疏松藥物，是目前首選[38]。研究顯示，雙膦酸鹽類藥物可以幫助骨小梁微結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，促進(jìn)骨骼強(qiáng)度的提高[39,40]。ACR 建議長期服用糖皮質(zhì)激素超過5 mg，臀部或腰椎有一處 BMD低于正常值的男性患者，以及絕經(jīng)后的女性患者均推薦使用雙膦酸鹽。值得注意的是，大多數(shù)雙膦酸鹽對椎體和非椎體部位骨骼強(qiáng)度的提高作用顯著，但對髖部骨骼的作用不明顯，這也是它的局限所在[41,42]。降鈣素可以顯著抑制骨吸收，它主要通過與破骨細(xì)胞的受體相結(jié)合來發(fā)揮作用，臨床上可用于骨質(zhì)疏松癥的治療。

組織蛋白酶 K 存在于破骨細(xì)胞中，與骨質(zhì)疏松聯(lián)系密切，治療上可以應(yīng)用組織蛋白酶 K 抑制劑，它的特點(diǎn)是抑制骨吸收的同時，不影響骨形成[43]。臨床中，應(yīng)用甲狀旁腺激素治療骨質(zhì)疏松也較為廣泛。許多研究表明[44]，小劑量、間歇性的使用甲狀旁腺激素可以提高骨密度，增強(qiáng)骨骼強(qiáng)度，減少骨折的發(fā)生。狄諾塞麥可以明顯降低骨轉(zhuǎn)復(fù)速率[45]，它能夠有效抑制KB 受體激活物，減少破骨細(xì)胞生成，避免骨量減少。也有報道顯示，狄諾塞麥能夠不同程度的減少髖部骨折、椎體骨折的發(fā)生[46]。

中醫(yī)藥作用具有多靶點(diǎn)性，治療骨質(zhì)疏松有其特有的優(yōu)勢。滋腎青芪顆粒以養(yǎng)陰解毒為基本治則，可以降低激素對骨形成的抑制作用，改善SLE患者骨質(zhì)疏松的癥狀[47]。補(bǔ)骨膠囊以黃芪、白術(shù)、淫羊蕾等補(bǔ)虛藥為主要成分，能夠顯著減少骨量的流失，治療骨質(zhì)疏松[48]。中西醫(yī)結(jié)合療法可以發(fā)揮聯(lián)合用藥的優(yōu)勢，曾克勤[49]等采用仙靈骨葆膠囊聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療SLE骨質(zhì)疏松，葉學(xué)斌[50]在西藥治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎強(qiáng)身丸，結(jié)果均顯示能有效改善患者不適癥狀，對治療骨質(zhì)疏松有明確療效。

生活方面，需均衡膳食，戒煙限酒，避免過度勞累，避免感染，保持正常體重，多曬太陽。除此之外，運(yùn)動也是防治骨質(zhì)疏松的一個重要方面，它能夠提高成骨細(xì)胞的活性，增加骨內(nèi)血流量，增強(qiáng)骨骼的強(qiáng)度和韌性[51]。

3 小結(jié)

SLE患者是骨質(zhì)疏松的高危人群，但引起骨質(zhì)疏松的機(jī)制是多方面的,尚不十分明確，有待進(jìn)一步研究。在疾病的診療過程中，臨床醫(yī)生應(yīng)堅持“宣傳教育，早期預(yù)防，防治結(jié)合”三原則，警惕各種與SLE相關(guān)骨質(zhì)疏松的發(fā)生有關(guān)聯(lián)的危險因素，在積極治療原發(fā)病的同時，合理使用相關(guān)藥物，尤其是糖皮質(zhì)激素，綜合考慮治療策略，適時的使用抗骨質(zhì)疏松藥物，使SLE患者病情在得到控制的同時，保持骨關(guān)節(jié)的正常功能，提高生存質(zhì)量，改善預(yù)后。流行病學(xué)上，可開展相關(guān)隊列研究，針對SLE患者進(jìn)行骨質(zhì)疏松相關(guān)因素的調(diào)查分析，找出相關(guān)暴露因素，同時可根據(jù)骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展特點(diǎn)，嘗試進(jìn)行規(guī)范量化，以期制定出相應(yīng)的SLE骨質(zhì)疏松臨床防治指南。此外，中醫(yī)藥治療SLE骨質(zhì)疏松癥雖然有一定優(yōu)勢，但需注意的是，目前臨床研究中，關(guān)于中藥及中藥復(fù)方的有效成分研究尚不充分，缺乏對藥物作用機(jī)制的深入探討，對實驗結(jié)果進(jìn)行描述時，也缺乏客觀的量化指標(biāo)，中藥臨床試驗還缺乏多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究。針對以上問題，希望SLE骨質(zhì)疏松癥可以得到更多臨床工作者的重視，也需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床實驗進(jìn)一步深入探討。