基于腸道菌群理論探討針灸在治療帕金森病抑郁中的應(yīng)用*

李 元,王 順,白 妍,范明明

(黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150036)

帕金森病臨床主要表現(xiàn)為運動及非運動癥狀，其中運動癥狀主要包括肢體震顫、運動緩慢、行走平衡障礙等，非運動癥狀主要包括感覺功能障礙、睡眠功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)精神癥狀等[1]。帕金森病伴發(fā)抑郁是最常見的非運動癥狀之一。流行病學(xué)提示，帕金森病伴發(fā)抑郁患病率較高，國外約為2%～90%，國內(nèi)約為19.4%～72.8%[2]。動物實驗顯示，腸道菌群與腦-腸-菌軸是存在相互作用的，其與帕金森病的病因密切相關(guān)。針灸作為中醫(yī)特色傳承文化，以其綜合運用經(jīng)絡(luò)辨證、臟腑辨證、八綱辨證和腧穴診斷為主要內(nèi)容的臨床診斷特色，簡單、快速、準(zhǔn)確、靈驗的治療優(yōu)勢傳承至今[3]。按照世界衛(wèi)生組織疾病分類標(biāo)準(zhǔn),針灸可治療及發(fā)揮協(xié)同治療作用的病癥多達(dá)461種，其中優(yōu)勢病癥有113種，神經(jīng)系統(tǒng)疾病多達(dá)61種[4]。本研究將圍繞三者的相關(guān)性展開討論，基于腸道菌群理論探討針灸在臨床中治療帕金森病抑郁的應(yīng)用，推測針灸或許能通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療帕金森病抑郁。

1 腸道菌群的研究進(jìn)展

人類擁有著最為復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)，擁有超過100萬億個細(xì)菌組成的腸道微生物物種[5]。隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)正常存在的菌群約有1千余個，菌株超過600余個[6],其中一些常見的細(xì)菌如厚壁菌、擬桿菌、放線菌等在人體內(nèi)組成了一個穩(wěn)定且健康的微生物環(huán)境[7]。這一微生物環(huán)境能夠幫助人體抵御外來病原的入侵[8]。無菌小鼠(GM)實驗通過無菌動物在腸道及相關(guān)組織發(fā)育中表現(xiàn)出的廣泛缺陷與野生動物相比較，發(fā)現(xiàn)腸道的超微結(jié)構(gòu)與腸道菌群密切相關(guān)。而胃腸道是宿主免疫系統(tǒng)與微生物相互作用的主要部位[9]。腸道微生物不僅影響宿主的營養(yǎng)吸收和能量代謝，促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)育和調(diào)節(jié)腸黏膜免疫系統(tǒng)，促進(jìn)和抑制炎癥反應(yīng)，還可以通過腸-腦-菌軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[10]。

2 腸道菌群與帕金森病抑郁發(fā)病機制

帕金森病抑郁的發(fā)病機制目前尚未完全明確，生物學(xué)因素和心理因素各占一定比例。研究表明，5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)及多巴胺(DA)的濃度和活性下降機制在帕金森病抑郁的病因中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[2]。帕金森病抑郁的病因不單是中樞神經(jīng)遞質(zhì)缺失及變性，在其發(fā)病過程中，腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)和交感神經(jīng)副神經(jīng)是最早、最頻繁受synuclien病理影響的結(jié)構(gòu)[11]。2003年Break等[12]提出帕金森病新的病理分期。其中在Break5期和6期邊緣系統(tǒng)以及成熟新皮層出現(xiàn)路易小體，此期患者可能出現(xiàn)抑郁、認(rèn)知障礙、視幻覺等問題[13]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，如果大量DA神經(jīng)元在中腦黑質(zhì)致密部變性死亡，意味著PD疾病的存在，這也是PD的主要病癥之一，一些存活下來的DA神經(jīng)元則會以路易小體的形式繼續(xù)存在；通過這一介質(zhì)可以檢測到分布于人體中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)的路易小體[14]。最新的一項研究實驗表明，通過將α-突觸核蛋白注射入實驗鼠的胃部、十二指腸部位后，這些α-突觸核蛋白會不斷隨著時間的推移最終到達(dá)迷走神經(jīng)背核；這一動物研究也進(jìn)一步證明了α-突觸核蛋白能夠從腸道隨著時間轉(zhuǎn)移到大腦[15]。這一發(fā)現(xiàn)也證明了腸道菌群的失調(diào)可通過腦-腸軸而影響中樞神經(jīng)的調(diào)節(jié)與活動，從而引發(fā)一系列自主神經(jīng)癥狀。Svensson等學(xué)者通過隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了胃部迷走神經(jīng)干切斷術(shù)和選擇性迷走神經(jīng)切斷術(shù)的5339名患者5年內(nèi)的PD發(fā)病率明顯降低，術(shù)后20年P(guān)D的發(fā)病率比對照組降低了約50%[16]。Scheperjans F等對72例帕金森病患者和72例對照組的腸道菌群進(jìn)行焦磷測序，發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腸道內(nèi)普雷沃氏菌屬水平明顯下降[17]。

3 腸道菌群與中樞神經(jīng)精神癥狀

臨床研究表明，腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸易激綜合征、慢性腸道炎癥、糖尿病等代謝失調(diào)性疾病。但腦與腸道的聯(lián)系是相互的，神經(jīng)系統(tǒng)可通過上皮細(xì)胞釋放信號至腸腔，影響腸道的分泌、消化、吸收[18]。腸道菌群亦可通過迷走神經(jīng)途徑、神經(jīng)內(nèi)分泌等途徑調(diào)控中樞神經(jīng)的活動[19]。臨床觀察及實驗研究證實腸道菌群可以調(diào)節(jié)機體的情緒、疼痛、感覺、睡眠等，是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵調(diào)解者，其不僅能調(diào)節(jié)胃腸道，還能通過腦-腸軸影響腦的活動甚至行為[20]。腸道菌群可以影響各種神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，如認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶等[21]。研究發(fā)現(xiàn)，擬桿菌感染與AD神經(jīng)退行病變有著直接關(guān)系，且會直接導(dǎo)致系統(tǒng)性或慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[22]。另外，還有研究表明人體腸道內(nèi)的谷氨酸在代謝的過程中，會與革蘭陽性乳桿菌、雙歧桿菌產(chǎn)生反應(yīng)，最終生成有益于人體的γ-氨基丁酸，防止人體由于缺乏γ-氨基丁酸出現(xiàn)情緒的低落、憂郁、認(rèn)識缺陷等[23-26]。另一項基于動物體的臨床實驗表示，人體內(nèi)的益生菌能夠消除人的負(fù)面情緒，如：自閉癥、阿爾茲海默癥、憂郁等，益生菌的存在能夠保證人體的健康[27-29]。

4 針灸對腸道菌群的影響

研究發(fā)現(xiàn)，針灸可通過刺激不同穴位豐富腸道菌群的多樣性及增加有益菌群的數(shù)量, 進(jìn)而優(yōu)化腸道內(nèi)環(huán)境，調(diào)整整體機能[30]。許維丹等[31]在分析對比肝硬化患者的腸道生態(tài)環(huán)境時發(fā)現(xiàn)，針刺不同穴位后治療組相比對照組其乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量顯著升高，腸球菌、腸桿菌數(shù)量明顯降低。Bailey等[32]在對獼猴腸道的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，在施加壓力的情況下，腸道內(nèi)的致病菌數(shù)量上升。侯天舒等[33]采用電針療法對大鼠腸道內(nèi)的菌群進(jìn)行改善時發(fā)現(xiàn)，電針能夠直接緩解潰瘍性結(jié)腸炎的出現(xiàn)，提升大鼠腸道內(nèi)菌群的含量以及種類。王樹東等[34]通過溫和灸療法觀察其對大鼠腸道菌群失調(diào)的影響中發(fā)現(xiàn)，溫和灸關(guān)元穴能夠增加雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量，溫和灸天樞穴可使腸桿菌、腸球菌數(shù)量有所增加。有學(xué)者認(rèn)為，針灸對于人體氣血津液的調(diào)整大多都能在腸道菌群的改變中體現(xiàn)，中醫(yī)的氣機升降理論或許能夠很好的闡述針灸與腸道菌群間的調(diào)節(jié)關(guān)系[35]。這些研究表明了針灸對腸道菌群的調(diào)整作用，也證明了腸道有益菌群的增加對疾病的治療有顯著的影響。

5 針灸在治療帕金森病抑郁中的應(yīng)用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，針灸具備抗氧化的功能，可以降低多巴胺能神經(jīng)元變性的可能性，釋放突觸后多巴胺的含量。其能夠通過其抗抑郁機制調(diào)節(jié)多巴胺(DA)、5-HT含量以及影響興奮性氨基酸谷氨酸及其受體的表達(dá)[36-38]。針灸在抑郁等神經(jīng)精神癥狀方面的療效已在臨床和實驗上獲得肯定[39]。大量動物實驗與臨床研究均表明針刺可以通過影響多巴胺神經(jīng)元變性、抑制減緩細(xì)胞凋亡、改善氧化應(yīng)激反應(yīng)、提升人體免疫力以及調(diào)節(jié)線粒體功能性障礙等方面緩解帕金森病癥狀，減輕藥物副作用[40]。謝瀟俠等[41]通過給予帕金森病模型大鼠針?biāo)幒嫌弥委?0天后發(fā)現(xiàn)，丙二醛(MDA)含量降低，一氧化氮(NO)含量升高。另一項國內(nèi)動物研究也支持了這個觀點[42]。有研究提示，抑郁癥的發(fā)生與NO之間存在一定的關(guān)聯(lián)性[43]，據(jù)此推測，針?biāo)幒嫌没蛟S能改善帕金森抑郁癥狀。Zhuang X等[44]在維持原有帕金森病治療基礎(chǔ)上針刺“雙側(cè)風(fēng)池、完骨、天柱以及啞門”等顱底七穴后，患者精神抑郁的現(xiàn)象得到明顯改善。Chen FP等[45]通過實驗證明針刺百會、風(fēng)池、曲池、手三里等穴位可緩解患者情緒緊張和焦慮感。雷俊[46]針刺風(fēng)府、太沖穴治療帕金森病伴抑郁，其治療組的有效率為80.9%,治療效果顯著。夏毅等[47]將60例患者均分為治療組和對照組，在口服多巴絲肼等西藥的基礎(chǔ)上應(yīng)用針刺療法，主穴選取百會、印堂、四神聰、太沖、三陰交，配穴根據(jù)不同證型進(jìn)行加減，針刺得氣后接G6805-1電麻儀，治療組血清多巴胺的濃度明顯高于對照組，治療后的漢密爾頓抑郁量表 (HAMD) 評分也有所降低。孫妙璇等[45,48]采用Meta方法對針灸治療帕金森病NMS的療效進(jìn)行了分析，對相關(guān)的文獻(xiàn)資料采用了平行設(shè)計、對照研究, 證實了針灸療法的可行性和有效性。

6 針灸或許能通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療帕金森病抑郁

帕金森病屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，高發(fā)于中老年群體，目前大多采取對癥治療的方案，幾乎難以根治。針灸療法通過對不同穴位的刺激，能夠抑制或減緩帕金森病患者多種神經(jīng)元細(xì)胞及其受體的病理性改變進(jìn)而調(diào)節(jié)抑郁癥狀，改善疾病預(yù)后情況。腸道菌群依靠腦-腸-菌軸及不同菌屬的動態(tài)調(diào)節(jié)等方式減少帕金森病患者的抑郁癥狀。針灸對于腸道菌群有著不錯的正向調(diào)節(jié)作用。綜上分析，帕金森病抑郁、針灸療法及腸道菌群三者間存在著密切的相關(guān)性，針灸或許能通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療帕金森病抑郁。今后課題組將依據(jù)此方向開展更加詳盡的關(guān)聯(lián)性研究，發(fā)揮針灸等傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，以腸道菌群的調(diào)節(jié)為治療靶點，明確相關(guān)通路及作用機制，早日為帕金森病抑郁患者送去福音。