基于腎腦相關(guān)理論探討海馬-HPOA對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的調(diào)控作用

招文華 任輝 沈耿楊 丘婷 張志達(dá) 余翔 黃錦菁 唐晶晶 陳康 梁德 姚珍松楊志東 江曉兵*

1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMO)是一種發(fā)生在絕經(jīng)后女性的全身性代謝性骨病，以骨轉(zhuǎn)換率增加、骨量減少、骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞及骨脆性增加而易于發(fā)生骨折為特征[1]，而絕經(jīng)后女性的卵巢功能衰退導(dǎo)致雌激素不足是PMO發(fā)病的主要原因[2]。2003年-2006年我國(guó)的一次全國(guó)性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示[3]，50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥總患病率女性為20.7%，男性為14.4%；60歲上人群中骨質(zhì)疏松癥的患病率顯著増高，女性尤為明顯。而隨著我國(guó)人口老齡化加速，女性患骨質(zhì)疏松癥的比率還將不斷的上升。此外，骨質(zhì)疏松癥所致的脆性骨折特別是脊柱、髖部骨折不僅嚴(yán)重影響了全球絕經(jīng)后女性的生活質(zhì)量，增加了致殘率與死亡率，也給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。因此，防治PMO迫在眉睫。

腎腦相關(guān)理論是中醫(yī)理論體系的重要組成部分，近年來大多數(shù)學(xué)者對(duì)于該理論的探討多由腎與腦血管、腦神經(jīng)疾病入手，如補(bǔ)腎中藥對(duì)延緩腦組織衰老的研究、腦卒中與腎功能損害的研究等[5-7]。PMO是年齡相關(guān)性疾病，據(jù)美國(guó)最近的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示[8]，50～59歲、60～69歲、70～79歲及80歲以上婦女PMO患病率分別為6.8%、12.3%、25.7%、34.9%，可見隨著年齡的增長(zhǎng)，婦女PMO患病率也在上升。因而，PMO與衰老也存在一定的聯(lián)系。目前PMO的發(fā)病機(jī)制并未完全闡明，且大多數(shù)的研究都集中于成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、以及垂體、下丘腦上，而對(duì)于下丘腦以上的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中樞研究頗少。海馬作為大腦的邊緣系統(tǒng)，與下丘腦毗鄰，可負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamus-pituitary-ovarian axis，HPOA)，且已證實(shí)海馬與人體衰老有密切的聯(lián)系[9]。因此，探討海馬與PMO之間的聯(lián)系有一定的意義。本文試圖從腎腦相關(guān)理論入手，立足于下丘腦的上級(jí)調(diào)控中樞——海馬，探討海馬-HPOA在PMO中的調(diào)控作用。

1 腎腦相關(guān)理論的源流

腎腦相關(guān)理論是中醫(yī)藏象學(xué)說的重要內(nèi)容之一，它的發(fā)展演化是伴隨著中醫(yī)藏象學(xué)說的歷史演化而進(jìn)行的。腎腦相關(guān)理論的論述最早見于《內(nèi)經(jīng)》?！鹅`樞· 經(jīng)脈》《靈樞·海論》《素問·骨空論》等篇章通過論述經(jīng)脈的循行來間接說明腎與腦的關(guān)系，如記載的足太陽(yáng)膀胱經(jīng)“絡(luò)腦、絡(luò)腎”及督脈“屬腎、絡(luò)腎、屬腦、絡(luò)腦”。另外《素問·六節(jié)藏象論》《素問·五臟生成》《素問·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》等篇章論述的“腎精生髓，髓通于腦”“人始生，先成精，精成而腦髓生”“諸髓者，皆屬于腦”從髓的角度來說明腎與腦的關(guān)系[10]。此外，《難經(jīng)》也從督脈循行的角度上對(duì)腎與腦的關(guān)系進(jìn)行了一定的認(rèn)識(shí)；而《神農(nóng)本草經(jīng)》則通過描述對(duì)腎與腦病證都具有療效的本草，從治療學(xué)的角度上反證了腎與腦的相關(guān)性。

隋唐至金元時(shí)期各醫(yī)家對(duì)于腎腦關(guān)系的認(rèn)識(shí)仍是在《內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》的基礎(chǔ)上進(jìn)行解釋，以“腎藏精，精生髓，髓充腦養(yǎng)骨”的理論為主。如《王冰素問注· 卷第三》所述“腦為髓海，故諸髓屬之”，《素問病機(jī)氣宜保命集·卷上》又論“腎為作強(qiáng)之官，得所養(yǎng)，則骨髓之氣，榮而不枯”。王冰與劉完素進(jìn)一步從腎-髓-腦的角度來闡述腎腦相關(guān)，指出髓是溝通腎與腦的中間環(huán)節(jié)。

明代張景岳明確提出了“腎通于腦”的說法，對(duì)腎腦相關(guān)有了較深刻的認(rèn)識(shí)。他在《類經(jīng)·卷七》論述的“精藏于腎，腎通于腦。腦者陰也，髓者骨之充也，諸髓皆屬于腦，故精成而后腦髓生”以及在《類經(jīng)·卷九》論述的“凡骨之有髓，惟腦為最巨。故諸髓皆屬于腦，而腦為髓之?！?，充分認(rèn)識(shí)到腎精是化生髓的物質(zhì)基礎(chǔ)，而髓充骨養(yǎng)腦，腦為髓之海。除了張氏以外，孫一奎也論述了“腎通于腦”的觀點(diǎn)，而其余醫(yī)家也多有論述，認(rèn)識(shí)到腦髓為諸髓之最。如《醫(yī)旨緒余·上卷》論“蓋腦者，髓之海，腎竅貫脊通腦”，《先醒齋醫(yī)學(xué)廣筆記·腦漏》論“腦為諸陽(yáng)之會(huì)，而為髓之海。夫髓者至精之物……腦者至陽(yáng)之物，清氣所居”。明代對(duì)于腎腦相關(guān)有如此深刻的認(rèn)識(shí)，得益于該時(shí)期“命門學(xué)說”的發(fā)展[11]。

至清代，隨著解剖學(xué)對(duì)中醫(yī)學(xué)的滲透，各醫(yī)家對(duì)腎腦關(guān)系的討論也進(jìn)一步深化。特別是隨著對(duì)腦的特性及重要性的認(rèn)識(shí)，“腦主神明”的理論日益為大家所接受[12]。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中論述道“靈機(jī)記性在腦者，因飲食生氣血，長(zhǎng)肌肉，精汁之清者，化而為髓，由脊骨上行入腦，名日腦髓；盛腦髓者，名曰髓海。……所以小兒無(wú)記性者，腦髓未滿；高年無(wú)記性者，腦髓漸空”。此外，唐容川的《醫(yī)經(jīng)精義》、程杏軒的《醫(yī)述》也對(duì)腎腦相關(guān)進(jìn)行了頗多的論述[13]。

2 海馬-HPOA與PMO的聯(lián)系

HPOA在PMO的發(fā)病中具有重要的調(diào)控作用，大量的研究表明，當(dāng)切斷該軸的某些環(huán)節(jié)時(shí)會(huì)導(dǎo)致骨量減少，誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。其中，去除雙側(cè)卵巢是研究者最常采用的一種方法，如Song[14]、Hao[15]、Ezirganli[16]等構(gòu)建的骨質(zhì)疏松模型。此外，李曉康等[17]、劉錫儀等[18-20]通過利用谷氨酸單鈉選擇性破壞下丘腦弓狀核成功構(gòu)建了大鼠腦源性的骨質(zhì)疏松模型?？梢?，切斷HPOA是PMO發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)，該軸中斷后影響雌激素的合成及分泌從而引起骨代謝紊亂是PMO發(fā)病的重要機(jī)理。因此，雌激素是聯(lián)系神經(jīng)內(nèi)分泌與骨代謝平衡的一個(gè)重要信息因子。

海馬，又稱為海馬回、海馬區(qū)、大腦海馬，是組成大腦邊緣系統(tǒng)的一部分，擔(dān)當(dāng)著學(xué)習(xí)、記憶以及空間定位的作用[21]。臨床研究表明[22-23]，阿爾茨海默病患者主要的臨床表現(xiàn)是記憶力衰退及方向知覺的喪失，而這與海馬衰老所致的結(jié)構(gòu)及功能損害有關(guān)。除了控制學(xué)習(xí)和記憶獲得，海馬還是調(diào)節(jié)HPOA功能的高級(jí)中樞。從結(jié)構(gòu)上來看，海馬與下丘腦毗鄰，其分泌的神經(jīng)遞質(zhì)可直接影響下丘腦，從而調(diào)控HPOA。最近的研究顯示[24]，骨量降低與海馬神經(jīng)元減少是增齡導(dǎo)致的最顯著改變，雖然雌激素不足是導(dǎo)致PMO的主要原因，但實(shí)際上增齡也是發(fā)生PMO的重要原因。高建華等[25]研究發(fā)現(xiàn)女性骨質(zhì)疏松患病率隨著年齡增加而逐漸升高，在49歲前患病率小于15%，在50歲以后患病率明顯増加，在50～59歲患病率達(dá)到34.2%，60～69歲女性達(dá)40.8%，70～79歲則達(dá)50.8%，馬宗軍等[26]的研究也發(fā)現(xiàn)了相類似的規(guī)律，并且這兩項(xiàng)研究與前面所述的美國(guó)最近的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果也相吻合。可見，絕經(jīng)后女性的骨量丟失受到了絕經(jīng)與衰老的雙重因素影響。而海馬與衰老有著密切的聯(lián)系，海馬的衰老退化也影響了HPOA的功能，最終導(dǎo)致雌激素不足而誘發(fā)PMO。

除了在結(jié)構(gòu)上與下丘腦毗鄰以外，海馬上也含有各種信使受體，如白細(xì)胞介素-2受體、糖皮質(zhì)激素受體等[27]。其中，已有研究證實(shí)海馬上糖皮質(zhì)激素受體的存在是海馬負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的重要基礎(chǔ)[28-30]。隨著近年來對(duì)海馬研究的深入，有學(xué)者[31-32]發(fā)現(xiàn)雌激素受體α和β也大量存在于海馬結(jié)構(gòu)上，這些雌激素受體的存在使得海馬也可以發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)HPOA的作用。研究表明，雌激素一方面通過與骨上的雌激素受體結(jié)合抑制破骨分化、調(diào)節(jié)成骨從而維持骨代謝平衡，另一方面通過與海馬神經(jīng)元上的雌激素受體結(jié)合調(diào)控記憶、空間辨識(shí)等相關(guān)神經(jīng)活動(dòng)，因而對(duì)神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)也具有重要作用[33-35]。雌激素受體敲除小鼠表現(xiàn)出記憶、情緒功能失調(diào)和骨代謝紊亂，因此，雌激素與雌激素受體(α/β)所主導(dǎo)的雌激素信號(hào)通路是連接海馬和骨骼的重要通道[36]。此外，去卵巢的骨質(zhì)疏松大鼠海馬中骨形成基因BMP4、ALP等也下調(diào)。因此，海馬-HPOA在PMO的發(fā)病中起重要的調(diào)控作用。

3 基于腎腦相關(guān)理論探討海馬-HPOA與PMO的聯(lián)系

腎腦相關(guān)理論源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，在《內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》中早已有相關(guān)論述，而發(fā)展至清代時(shí)已基本系統(tǒng)化，其從經(jīng)脈之絡(luò)屬、物質(zhì)基礎(chǔ)及功能表現(xiàn)都作了詳盡的論述。而從物質(zhì)基礎(chǔ)特別是腎-髓-腦的角度來看，“腎藏精，精生髓，髓充于骨而匯于腦，腦為髓?！笔菍?duì)腎腦關(guān)系最直接的描述，故后世醫(yī)家有“腎通于腦”或“腎充于腦”的說法。

“腎在體合骨”“腎主骨生髓”，說明骨的生長(zhǎng)發(fā)育與腎密切相關(guān)。而《備急千金要方·半夏熨湯》說半夏熨湯可“治小兒腦長(zhǎng)解顱不合，羸瘦色黃，至四五歲不能行”，故有腦亦主骨的說法?？梢?，古人早已認(rèn)識(shí)到腦腎骨三者密切的聯(lián)系。中醫(yī)藏象學(xué)說將腦的生理病理統(tǒng)歸于心而分屬于五臟，五臟的生理活動(dòng)正常，則腦的生理功能才能正常發(fā)揮；若腦的生理活動(dòng)異常，則可表現(xiàn)為五臟功能的異常。故當(dāng)腦生理活動(dòng)異常時(shí)，腎主骨生髓之功能也異常，進(jìn)而可發(fā)展至骨痿，正如《素問·脈要精微論》所述“骨者，髓之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣”，《素問·痿論》言：“腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”?！澳I將憊”與“腎氣熱”與腦的生理功能異常存在著密切的聯(lián)系。

HPOA是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上研究的比較透徹的內(nèi)分泌軸，它不僅調(diào)控著女性的生殖，還參與調(diào)控女性的骨代謝。中醫(yī)認(rèn)為“腎主生殖”，因而HPOA在中醫(yī)上歸為腎的功能范疇。此外，PMO的發(fā)生與HPOA參與骨代謝有關(guān)，這與中醫(yī)“腎主骨”相吻合?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗穼?duì)女子絕經(jīng)的描述為“七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也”，“七七”為49歲，這與PMO的發(fā)生年齡大致相同，而增齡是海馬神經(jīng)元退化的重要原因，所以海馬-HPOA與PMO的發(fā)生密切相關(guān)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)腦重要性的認(rèn)識(shí)越來越清楚，而這在中醫(yī)界也越來越引起重視，有學(xué)者還提出構(gòu)建“腦為臟腑之主的中醫(yī)藏象學(xué)說新體系”，盡管頗具爭(zhēng)議，但腦的重要性不言而喻。《內(nèi)經(jīng)》中提出“腦居于顱內(nèi)”，說明中醫(yī)理論中的腦與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的腦并無(wú)區(qū)別，因而中西醫(yī)對(duì)腦的認(rèn)識(shí)存在著很多相同之處。而基于腎腦相關(guān)理論的認(rèn)識(shí)，賀文彬等[37]提出了構(gòu)建“腎-髓-腦”生物軸，認(rèn)為補(bǔ)腎中藥對(duì)腦的作用可能是通過作用于海馬-下丘腦，而并非僅是下丘腦，并且認(rèn)為髓是溝通腎與腦的中間環(huán)節(jié)，而髓的物質(zhì)基礎(chǔ)就是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)所分泌的活性物質(zhì)。因此，把PMO發(fā)病機(jī)制的研究范疇從HPOA拓展到海馬-HPOA上，可為充分闡明PMO的發(fā)病機(jī)制及尋找中藥調(diào)控的精準(zhǔn)靶點(diǎn)提供一個(gè)新的視角。

4 腎腦相關(guān)理論指導(dǎo)PMO治療

PMO的中醫(yī)病名在中醫(yī)史上并沒有明確的記載，但由其發(fā)病病機(jī)可歸為“骨痿”“骨枯”的范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)PMO的研究已比較深入，它是一種由于雌激素水平低下導(dǎo)致骨量快速丟失并造成骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞的骨質(zhì)疏松癥。PMO的發(fā)病率高，危害性大，給我國(guó)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，因而防治PMO仍是國(guó)人的重要任務(wù)之一。

盡管對(duì)PMO的研究比較深入，然而其發(fā)病機(jī)制仍不夠明晰，臨床上采用的雌激素替代療法由于容易誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌等副作用而導(dǎo)致臨床效果不理想，而其他一些抗骨質(zhì)疏松的藥物如雙膦酸鹽、特立帕肽等的副作用也不容小覷。因而，使用有效且副作用小的藥物進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療是一種必然趨勢(shì)。中藥是我國(guó)的寶藏，孕育了中華上下五千年的文化，且具有臨床療效確切、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。而對(duì)于“骨痿”的治療，臨床上也積累了不少的經(jīng)驗(yàn)，骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、淫羊藿等中藥在治療PMO上取得了不錯(cuò)的療效，并且這些中藥的有效成分還具有植物雌激素樣作用，在有效防治PMO的同時(shí)產(chǎn)生的副作用也小[38-40]。

而通過對(duì)腎腦相關(guān)理論內(nèi)涵的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)腎-腦-骨存在著密切的關(guān)系，“腎主骨”是腎與骨之間的直接聯(lián)系，然而腦在腎骨兩者之間起著不可或缺的作用。沈自尹院士[41]在1997年提出的腎本質(zhì)研究成果將補(bǔ)腎中藥的調(diào)控點(diǎn)定位于下丘腦，由此可見，補(bǔ)腎中藥的抗骨質(zhì)疏松作用靶點(diǎn)并不是單純的通過中醫(yī)腎而起作用的，與中醫(yī)腦的作用也密切相關(guān)。而隨著大腦特別是海馬的深入研究，有研究發(fā)現(xiàn)腦中糖皮質(zhì)/鹽皮質(zhì)激素受體分布密度最高的部位并非下丘腦而是在控制學(xué)習(xí)和記憶的海馬上，海馬是下丘腦-垂體體-腎上腺軸的高級(jí)調(diào)控中樞[42]。近年來海馬上大量的雌激素受體α和β的發(fā)現(xiàn)，使海馬成為HPOA的上級(jí)調(diào)控中樞具備可能性。因而把研究PMO的發(fā)病機(jī)制的范疇拓展到海馬上有一定的必要性及合理性，進(jìn)行海馬與HPOA之間、海馬-HPOA與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的交聯(lián)研究對(duì)于闡明PMO的發(fā)病機(jī)制有重要意義。此外，中醫(yī)治療PMO大多使用補(bǔ)腎法，而基于上述腎腦相關(guān)理論的認(rèn)識(shí)，補(bǔ)腎益腦之治法可能比單純的補(bǔ)腎法更有利于骨的生長(zhǎng)、發(fā)育及修復(fù)，甚至可通過延緩海馬的衰老從而延緩PMO的發(fā)生，這在一定程度上來說也是一種防治，但上述相關(guān)研究均有待進(jìn)一步的開展。