胸腺腫瘤微創(chuàng)手術(shù)研究進(jìn)展

方文濤 谷志濤 陳克能 執(zhí)筆 中國(guó)胸腺腫瘤協(xié)作組全體成員 審校

目前認(rèn)為所有胸腺腫瘤都具有惡性潛能[1]，即使A型胸腺瘤也可存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而早期胸腺瘤完全切除后亦可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)。胸腺腫瘤是在胸部實(shí)體腫瘤中相對(duì)罕見(jiàn)[2]，同時(shí)又是相對(duì)惰性的腫瘤，即便疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)后仍有可能獲得長(zhǎng)期生存，極難開(kāi)展大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)研究以獲得高質(zhì)量證據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。因此對(duì)胸腺腫瘤的診治尚存在諸多爭(zhēng)議。近年來(lái)通過(guò)全球性國(guó)際合作［國(guó)際胸腺腫瘤協(xié)會(huì)（International Thymic Malignancy Interest Group,ITMIG）］和包括中國(guó)在內(nèi)的［中國(guó)胸腺腫瘤研究協(xié)作組（Chinese Allience for Research in Thymomas, ChART）］各地區(qū)各國(guó)家的區(qū)域性合作[3]，圍繞這些問(wèn)題進(jìn)行的臨床研究獲得了較好的結(jié)果，使胸腺腫瘤的診治逐步從單純依賴(lài)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)開(kāi)始走上循證醫(yī)學(xué)的軌道。

目前手術(shù)仍然是胸腺腫瘤最重要的治療方式，通過(guò)根治性切除最有望獲得治愈[4]。近年來(lái)胸腺外科進(jìn)展迅速，突出體現(xiàn)在電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）、機(jī)器人輔助手術(shù)等微創(chuàng)外科技術(shù)獲得迅速推廣，然而臨床指南目前并不推薦微創(chuàng)手術(shù)作為首選術(shù)式，原因是缺乏有力度的臨床研究證據(jù)支持[5]。

要確立微創(chuàng)手術(shù)在胸腺腫瘤外科治療中的作用和地位，首先需要證實(shí)其安全可行，且相比于胸骨正中劈開(kāi)等開(kāi)放術(shù)式創(chuàng)傷更小、有利于患者恢復(fù)。這方面已有大量臨床研究報(bào)道，證據(jù)力度已經(jīng)較為充實(shí)。例如上海市胸科醫(yī)院多年前即已報(bào)道[6]相比于胸骨正中切口開(kāi)放手術(shù)而言，胸腔鏡胸腺切除手術(shù)時(shí)間更短、術(shù)中出血量更少，患者恢復(fù)更快因而術(shù)后重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（intensive care unit, ICU）和住院時(shí)間也明顯縮短。Ruckert等[7]報(bào)道腔鏡胸腺手術(shù)后早期患者疼痛顯著較胸骨正中切口減輕因而需要使用鎮(zhèn)痛藥物更少時(shí)間更短，而且腔鏡手術(shù)對(duì)患者的肺功能影響也顯著減少，腔鏡和開(kāi)放患者術(shù)后即刻肺功能減低分別為35%和65%，腔鏡患者術(shù)后第3天肺功能即完全恢復(fù)而開(kāi)放手術(shù)患者僅恢復(fù)55%。Hess等[8]對(duì)20項(xiàng)相關(guān)臨床報(bào)道中2,068例手術(shù)患者進(jìn)行的薈萃分析也顯示相比于開(kāi)放手術(shù)而言微創(chuàng)胸腺手術(shù)失血量更少、術(shù)后引流量減少、術(shù)后住院時(shí)間縮短。

相比于圍術(shù)期結(jié)果，更為重要的是鑒于手術(shù)治療的對(duì)象是惡性腫瘤，必須證實(shí)微創(chuàng)手術(shù)的腫瘤學(xué)效果至少不亞于開(kāi)放手術(shù)。國(guó)際上微創(chuàng)手術(shù)21世紀(jì)后方開(kāi)始逐步使用于胸腺腫瘤的外科治療[9]，ChART回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)也顯示2010年后Masaoka I期和II期腫瘤微創(chuàng)手術(shù)的比例已攀升至40%以上，在部分中心甚至接近100%[10]。但是由于胸腺腫瘤大多惡性程度較低、發(fā)展相對(duì)緩慢，往往需要比其他惡性腫瘤更長(zhǎng)的隨訪(fǎng)時(shí)間（推薦10年生存率指標(biāo)及相對(duì)于生存率來(lái)說(shuō)更能反映腫瘤治療結(jié)果的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率）來(lái)評(píng)價(jià)治療效果，因此直至最近才開(kāi)始出現(xiàn)對(duì)微創(chuàng)手術(shù)腫瘤學(xué)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果的研究報(bào)道。

ITMIG回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)研究通過(guò)傾向匹配分析從全球2,514例胸腺瘤患者中篩選出266對(duì)微創(chuàng)和開(kāi)發(fā)手術(shù)病例進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在去除腫瘤大小、分期和組織學(xué)類(lèi)型的影響后，兩組手術(shù)根治性切除率完全一樣，均達(dá)到96%；多因素分析顯示R0切除率與手術(shù)徑路并不相關(guān)，手術(shù)年份推移（代表外科技術(shù)的進(jìn)步）、腫瘤分期（分期越高切除率越低）、胸腺切除范圍（全胸腺切除更易獲得根治）才是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素[11]。鑒于以往絕大多數(shù)研究都提示胸腺腫瘤根治性切除是和臨床病理分期、組織學(xué)類(lèi)型并列的三大獨(dú)立預(yù)后因素[4]，ITMIG的這項(xiàng)研究事實(shí)上通過(guò)發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)胸腺切除術(shù)與開(kāi)放手術(shù)具有相似的腫瘤切除率間接地證實(shí)了微創(chuàng)手術(shù)的腫瘤學(xué)效果。

日本胸腺腫瘤聯(lián)盟（Japanese Association of the Research on the Thymus, JART）最近發(fā)表回顧性研究[12]，通過(guò)傾向性匹配從日本32家醫(yī)院2,835例Masaoka I期-II期胸腺瘤患者中挑選出140對(duì)腔鏡和正中切開(kāi)的病例進(jìn)行比較，結(jié)果腔鏡組和開(kāi)放組分別僅3例和1例患者切緣陽(yáng)性（R1）；兩組術(shù)后5年總體生存率相似，分別為97.9%和97.1%；更重要的是無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)顯著差異，分別為93.9%和95%。值得注意的是該研究未納入胸腺癌患者，且同樣由于微創(chuàng)手術(shù)開(kāi)展較晚，腔鏡組中位隨訪(fǎng)時(shí)間（3.7年）顯著短于開(kāi)放組（5.2年）。

中國(guó)胸腺腫瘤研究協(xié)作組對(duì)于微創(chuàng)胸腺手術(shù)的價(jià)值也進(jìn)行了詳細(xì)的研究。Wang等[10]首先利用ChART數(shù)據(jù)庫(kù)中1,117例Masaoka-Koga I期-II期胸腺腫瘤患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)3例術(shù)后30天死亡患者均接受開(kāi)放手術(shù)，腔鏡組無(wú)一發(fā)生。腔鏡組總體手術(shù)切除率（98.8%）和5年無(wú)病生存率（92%）均顯著高于開(kāi)放組（88.7%和83%），而兩組5年總體生存率相似，均為92%；術(shù)后病理證實(shí)為Masaoka-Koga I期-II期患者的復(fù)發(fā)率亦相似，分別為3.3%和4.7%。鑒于兩組在手術(shù)切除范圍、腫瘤大小、臨床病理分期和組織學(xué)類(lèi)型上存在明顯差異，多因素分析表明僅腫瘤分期及其世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）組織學(xué)類(lèi)型是決定長(zhǎng)期生存的獨(dú)立預(yù)后因素，而與手術(shù)徑路無(wú)關(guān)。

由于之前的研究使用的是術(shù)前臨床分期作為入組條件，且未能很好地消除混雜因素的影響，Gu等[13]進(jìn)一步利用ChART數(shù)據(jù)庫(kù)中1,087例UICC I期（相當(dāng)于Masaoka I期-II期）胸腺腫瘤病例，通過(guò)傾向匹配分析獲得腔鏡和開(kāi)放各110例患者，兩組之間在腫瘤大小、病理分期、組織學(xué)類(lèi)型和術(shù)后輔助治療上均匹配良好，沒(méi)有差異。結(jié)果腔鏡組和開(kāi)放組中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為26個(gè)月和36個(gè)月，兩組術(shù)后總體生存率（85.7%vs93.1%,P=0.539）、無(wú)病生存率（92.5%vs91.9%,P=0.773）和累積復(fù)發(fā)率（7.1%vs5.8%,P=0.522）均無(wú)顯著差異，合并肌無(wú)力患者癥狀改善率亦相似（83.3%vs88.2%,P=0.589），再次證實(shí)微創(chuàng)胸腺手術(shù)可獲得與開(kāi)放手術(shù)相似的遠(yuǎn)期療效。

需要指出的是，盡管上述國(guó)際性和地區(qū)性合作通過(guò)大病例組研究、多因素分析和傾向匹配等多種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法試圖獲得更為科學(xué)的結(jié)果，但仍然無(wú)法避免回顧性研究和非隨機(jī)對(duì)照的內(nèi)在缺陷和混雜偏倚，而且總體隨訪(fǎng)時(shí)間仍然偏短。鑒于胸腺腫瘤的較為少見(jiàn)和相對(duì)惰性，幾無(wú)可能開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，目前唯有通過(guò)延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間、提高隨訪(fǎng)精度來(lái)進(jìn)一步比較微創(chuàng)和開(kāi)放手術(shù)的長(zhǎng)期腫瘤學(xué)效果。

經(jīng)典的胸腺腫瘤手術(shù)治療方式是經(jīng)胸骨正中切口行全胸腺切除術(shù)，因?yàn)樾毓桥_(kāi)后前縱隔暴露良好，對(duì)于沒(méi)有外侵的早期腫瘤切除胸腺在外科技術(shù)上并不增加困難，可以保證手術(shù)切除的根治性，而且胸腺對(duì)于成年人來(lái)說(shuō)已經(jīng)基本喪失了原有的免疫功能，切除胸腺不會(huì)造成患者的功能損失。隨著微創(chuàng)胸腺手術(shù)的開(kāi)展，這一觀(guān)念開(kāi)始受到挑戰(zhàn)，目前的胸腔鏡、機(jī)器人等微創(chuàng)手術(shù)大多經(jīng)一側(cè)胸腔入路，與開(kāi)放手術(shù)的前外側(cè)或后外側(cè)開(kāi)胸入路相似，此種入路對(duì)于暴露胸腺上極和對(duì)側(cè)胸腺有一定困難，雖然在腔鏡視野和器械的幫助下可以達(dá)到和正中切口相似的切除范圍，但同樣存在一定的操作難度和無(wú)名靜脈意外損傷造成出血和中轉(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)有報(bào)道腔鏡下行部分胸腺切除可能獲得與全胸腺切除相似的效果[14-16]，這些研究都出自亞洲國(guó)家，估計(jì)與亞洲醫(yī)生對(duì)腔鏡技術(shù)接受更快以及對(duì)一側(cè)胸腔入路行胸腺部分切除更有經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。Fang等[9]利用ITMIG回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)亞、歐、美三大洲手術(shù)徑路進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)在1430例Masaoka-Koga I期-II期胸腺腫瘤患者中亞洲腔鏡等微創(chuàng)手術(shù)的比例超過(guò)30%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于北美（15.9%）和歐洲（9.6%），同時(shí)亞洲病例中胸腺部分切除的比例（31.7%）同樣遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于北美（5.4%）和歐洲（2.4%），多因素分析表明除地域影響外微創(chuàng)手術(shù)或外側(cè)開(kāi)胸徑路是胸腺部分切除的獨(dú)立相關(guān)因素。另一個(gè)更重要的問(wèn)題是上述3個(gè)回顧性研究都是單中心小病例組報(bào)道，且隨訪(fǎng)時(shí)間較短，對(duì)于相對(duì)惡性程度較低的胸腺瘤而言難以證實(shí)部分胸腺切除的腫瘤學(xué)效果。

事實(shí)上中國(guó)胸腺腫瘤研究協(xié)作組的多中心回顧性研究結(jié)果更好地說(shuō)明了這個(gè)問(wèn)題[17]。在ChART數(shù)據(jù)庫(kù)1,047例Masasoka-Koga I期-II期胸腺腫瘤中有近1/4的患者接受了部分胸腺切除，胸骨正中切口多為全胸腺切除，外側(cè)開(kāi)胸切開(kāi)多為部分胸腺切除，但腔鏡等微創(chuàng)手術(shù)全胸腺與部分胸腺的比例相當(dāng)，說(shuō)明中國(guó)醫(yī)生目前微創(chuàng)手術(shù)還是以全胸腺切除為主。對(duì)隨訪(fǎng)結(jié)果的多因素分析表明，兩種切除范圍10年總體生存率相同（90.9%vs89.4%），總體復(fù)發(fā)率兩組也相似（3.1%vs5.4%）；然而進(jìn)一步的分層分析顯示對(duì)于Masaoka-Koga I期腫瘤兩種術(shù)式的復(fù)發(fā)率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（3.2%vs1.4%），但是在Masaoka-Koga II期患者中胸腺部分切除后的復(fù)發(fā)率顯著高于全胸腺切除（14.5%vs2.9%,P=0.001）。鑒于Masaoka-Koga I期（包膜完整）和II期腫瘤（顯微鏡下包膜浸潤(rùn)或縱隔脂肪局部侵犯）無(wú)論是術(shù)前影像學(xué)檢查還是術(shù)中肉眼觀(guān)察均無(wú)法區(qū)別，加之胸腺腫瘤還存在多原發(fā)或多病灶的可能性，所以以目前的證據(jù)來(lái)看無(wú)論開(kāi)放還是微創(chuàng)手術(shù)均應(yīng)遵循外科學(xué)解剖切除和腫瘤學(xué)根治性切除的原則，推薦行全胸腺切除以保證手術(shù)治療的效果。

總的來(lái)說(shuō)，微創(chuàng)胸腺手術(shù)目前主要被用于早期腫瘤的外科治療，指Masaoka-Koga I期-II期或相對(duì)應(yīng)的國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）I期腫瘤，但從外科技術(shù)來(lái)看侵犯心包局部或鄰近肺組織局限性受侵的部分Masaoka-Koga III期或UICC II期-IIIa期腫瘤[18]腔鏡下切除并不困難，同樣可以達(dá)到和開(kāi)放手術(shù)相似的切除徹底程度。Fang等[19]在2017年世界肺癌大會(huì)上報(bào)道115例UICC II期-IIIa期腫瘤的外科治療結(jié)果，通過(guò)1：2的傾向匹配分析后26例腔鏡和52例開(kāi)放手術(shù)患者的R0切除率均達(dá)到77%，通過(guò)術(shù)后35個(gè)月的中位隨訪(fǎng)期發(fā)現(xiàn)腔鏡可以獲得和開(kāi)放手術(shù)相當(dāng)?shù)哪[瘤學(xué)效果，總體生存率分別為100%和95.2%，3年累積復(fù)發(fā)率分別為0.052和0.167，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而相比于開(kāi)放手術(shù)而言，接受腔鏡手術(shù)的患者術(shù)中出血量顯著減少（127 mLvs219 mL,P=0.005）、術(shù)后胸管引流時(shí)間［(3±1.2) dvs(5±4.7) d,P=0.005］和總體住院時(shí)間［(5.9±3.1) dvs(9.6±5.1) d,P＜0.001］均顯著縮短，體現(xiàn)了微創(chuàng)手術(shù)的優(yōu)越性。

隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的不斷進(jìn)步，不僅是局部外侵周?chē)Y(jié)構(gòu)的UICC IIIa期腫瘤，對(duì)于部分復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者以及腫瘤外侵嚴(yán)重但經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)治療后獲得降期的病例通過(guò)腔鏡手術(shù)也有可能獲得徹底切除的可能性[20]，而對(duì)于這些需要多種方式綜合治療的患者腔鏡技術(shù)更能發(fā)揮微創(chuàng)手術(shù)的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)減少手術(shù)創(chuàng)傷、加快功能恢復(fù)，幫助減降低圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，使患者能更好地耐受術(shù)后輔助治療，以達(dá)到期望的腫瘤學(xué)效果。

綜上所述，微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)在胸腺腫瘤的外科治療方面已相當(dāng)成熟，通過(guò)減少手術(shù)創(chuàng)傷能夠有效幫助患者的恢復(fù)、降低功能損失，目前也已經(jīng)有一定臨床證據(jù)初步證實(shí)其腫瘤學(xué)效果，但仍有待長(zhǎng)期隨訪(fǎng)進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)隨著外科技術(shù)的不斷進(jìn)步，在保證外科學(xué)和腫瘤學(xué)原則的前提下，微創(chuàng)手術(shù)的使用范圍已不局限于早期胸腺腫瘤，有可能使包括局部進(jìn)展期、誘導(dǎo)治療后以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者從中獲益。