芪參益氣滴丸在心血管系統(tǒng)疾病模型中的藥理作用研究進(jìn)展*

王伊麗 ，李 瀾 ，徐赟晟 ，樊官偉

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

中國國家食品藥品監(jiān)督管理局2003年批準(zhǔn)中成藥中藥專用芪參益氣滴丸（QSYQ）臨床用于“氣虛”和“血瘀”造成的冠心病和心肌梗死的康復(fù)[1]。芪參益氣滴丸是由黃芪、丹參、三七和降香4味中藥材組成，具有益氣通脈，活血止痛的作用，可應(yīng)用于多種心血管疾病[2]。在此方中，“君藥”黃芪，味甘微溫，補(bǔ)氣益表；“臣藥”丹參，味苦微寒，活血祛瘀；“佐藥”三七，味甘性溫，化瘀止血；“使藥”降香，味辛性溫，行氣活血。本文將對芪參益氣滴丸目前研究的心血管系統(tǒng)疾病模型的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，以期對芪參益氣滴丸的進(jìn)一步研究提供借鑒。

1 芪參益氣滴丸在急性心肌梗死模型中的研究

急性心肌梗死發(fā)生后，心臟進(jìn)入恢復(fù)期會(huì)經(jīng)歷心室重構(gòu)的過程，而左心室重構(gòu)是左心室大小、形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)及功能狀態(tài)的改變,是心梗發(fā)展為心衰的重要病理生理過程，并貫穿于整個(gè)病程的始終,成為影響急性心肌梗死近遠(yuǎn)期預(yù)后的主要原因之一，那么早期的干預(yù)和治療就顯得尤為地重要，可以防止和延緩重構(gòu)的過程，維持正常的心臟結(jié)構(gòu)和功能，提高患者的生存質(zhì)量[3]。

杜武勛等[4]對90例氣虛血瘀型急性心肌梗死患者分為常規(guī)治療組和芪參益氣滴丸治療組。通過測定外周血白細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白以及給藥前后超聲心動(dòng)圖檢測的左心室各項(xiàng)指標(biāo)發(fā)現(xiàn):芪參益氣滴丸在治療的前兩周可以明顯降低外周血白細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白，降低左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）以及升高左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。這說明芪參益氣滴丸可以減輕急性心肌梗死后的炎癥反應(yīng)，改善整體左室功能，具有一定的抗急性心肌梗死早期心室重構(gòu)作用。

謝東霞等[5]通過結(jié)扎SD大鼠冠狀動(dòng)脈前降支建立大鼠急性心肌梗死模型，觀察神經(jīng)內(nèi)分泌因子以及反映心室肥厚心室腔大小的程度等心臟功能的指標(biāo)，探究芪參益氣滴丸改善心肌梗死大鼠心肌重構(gòu)的機(jī)制。測定給藥后的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血清腦鈉肽（BNP）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）和內(nèi)皮素 1（ET-1）發(fā)現(xiàn)，給藥組的血清 AngⅡ、TNF-α、ET-1及BNP等低于心梗對照組，藥物組左心室質(zhì)量（LVM）及左心質(zhì)量指數(shù)（LVMI），左室舒張終末壓（LVEDP）等小于心梗對照組，左室收縮內(nèi)壓峰值（LVSP）及左室內(nèi)壓最大上升速率明顯高于心梗對照組，顯著改善了心室重構(gòu)、心臟收縮舒張功能，其機(jī)制與拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌因子的過度激活有關(guān)。

劉梅等[6]探究了芪參益氣滴丸對急性心肌梗死大鼠不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤壞死因子（TNF-α）表達(dá)的影響。相比于急性心肌梗死模型組，芪參益氣滴丸組在給藥3 d時(shí)梗塞區(qū)和非梗塞區(qū)的TNF-αmRNA表達(dá)降低，在2，4，8周時(shí)梗死區(qū)的TNF-αmRNA表達(dá)降低，并且降低的程度顯著低于卡托普利治療組降低的程度，說明他們的研究降低了氧化損傷和炎癥因子生成,從而減輕了心肌損傷,保心臟功能。朱明丹等[7]也通過實(shí)驗(yàn)證明芪參益氣滴丸會(huì)降低在急性心肌梗死模型中TNF-α等細(xì)胞因子的釋放，從而達(dá)到減輕心室重構(gòu)的作用。

2 芪參益氣滴丸在心肌肥厚模型中的研究

心肌肥厚是由多種刺激引起的多因素臨床綜合征，如壓力過載、缺血性疾病和遺傳性心臟缺陷，其表現(xiàn)出許多病理特征，包括心臟功能障礙、心臟纖維變性、能量缺乏、心肌細(xì)胞死亡、血管功能障礙和氧化應(yīng)激等，涉及多重、復(fù)雜的信號(hào)通路[7-8]。心肌肥厚最初是對壓力或體積應(yīng)力的適應(yīng)性反應(yīng)，其特征在于增加的心肌細(xì)胞大小、胚胎基因的再表達(dá)以及控制蛋白質(zhì)合成的信號(hào)通路的激活[9]。然而，持續(xù)加重的心肌肥厚最終會(huì)逐漸發(fā)展為心力衰竭，心力衰竭的發(fā)病率和死亡率逐年升高使它成為一個(gè)備受關(guān)注的的公共衛(wèi)生問題[10]。

Li YC等[11]探究了對升主動(dòng)脈瓣狹窄引起壓力過載而誘導(dǎo)的左室心肌肥厚的影響。結(jié)果顯示給藥4周后顯著緩解左心室舒張末期后壁厚度以及左心質(zhì)量指數(shù)，增加左心室射血分?jǐn)?shù)以及左心室短軸縮短率，也減緩了心肌纖維化的程度，巨噬細(xì)胞標(biāo)記物CD68和生長轉(zhuǎn)化因子β1的表達(dá)受到了明顯的抑制，證實(shí)芪參益氣滴丸可通過干擾炎癥過程減輕了壓力過載引起的心肌肥厚和心肌纖維化。Chen YY等[12]利用相同的動(dòng)物模型證明芪參益氣通過多組分多靶點(diǎn)模式保護(hù)壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟肥大，并且比較了芪參益氣、單一成分的黃芪、丹參、三七和降香和各種成分組合的效果和機(jī)制，不僅展示了芪參益氣滴丸配方的合理性，也證明了芪參益氣滴丸治療心肌肥厚機(jī)理主要是調(diào)節(jié)代謝細(xì)胞改善能量代謝和清除活性氧改善氧化應(yīng)激過程。

在促成心臟發(fā)育和發(fā)病機(jī)制的無數(shù)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中，有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPKs）是過去幾十年來廣泛研究的重點(diǎn),包括MAPK四個(gè)亞家族 ERK1/2、JNK、p38和 ERK5，ERK 活性降低可以減少心肌細(xì)胞肥大[13]。束長城等[14]發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸可以抑制腎性高血壓大鼠左心室肥厚及下調(diào)p-ERK1/2的表達(dá)，阻斷ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，提高心肌內(nèi)SOD和GSH-PX的活力從而提高了心肌的抗氧化能力。陳媛媛等[15]發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸可以抑制心肌肥厚，并且抑制心肌肥厚標(biāo)志物ANP、BNP、MYH-7的mRNA表達(dá)量以及丙二醛的含量，逆轉(zhuǎn)心肌能量代謝異常、氧化應(yīng)激、分子伴侶、蛋白質(zhì)修飾、炎癥反應(yīng)、離子轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞凋亡等相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)。

3 芪參益氣滴丸在心肌缺血/再灌注模型中的研究

及時(shí)有效的心肌再灌注溶栓治療或原發(fā)性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PPCI）是減少急性心肌缺血損傷和限制心肌梗死面積的最有效干預(yù)手段，然而心肌再灌注過程本身會(huì)進(jìn)一步引起心肌細(xì)胞的死亡，這被稱為心肌缺血再灌注損傷（I/R），急性I/R是造成冠心?。–HD）有害影響的主要原因[16]。I/R也是心血管手術(shù)和心臟移植期間心功能障礙的主要原因，其特征在于過度氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[17]。I/R由缺血缺氧和再灌注誘導(dǎo)的過氧化物引起，缺血缺氧導(dǎo)致的ATP耗竭引發(fā)再灌注后活性氧（ROS）的產(chǎn)生以及降解F-肌動(dòng)蛋白，這加重了心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷[18]。

Se-Qi Lin等[19]探討了芪參益氣滴丸對I/R模型誘導(dǎo)的心肌結(jié)構(gòu)和功能障礙的作用及機(jī)制，尤其是能量代謝在其中的作用。他們發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸的預(yù)處理可以保護(hù)心臟免受I/R誘發(fā)的損傷，增加冠狀動(dòng)脈血流量，減少心肌梗死面積和心肌纖維斷裂，通過減少F-肌動(dòng)蛋白和MLC磷酸化而保護(hù)心肌收縮力，更重要的是發(fā)現(xiàn)了芪參益氣滴丸可以預(yù)防ATP的一種亞基ATP5D的失調(diào)——它參與了I/R期間ATP耗竭的過程。

通過炎癥細(xì)胞釋放的氧化應(yīng)激介質(zhì)——ROS在I/R損傷中也起到關(guān)鍵性作用，高濃度的ROS可以抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡，而一些抗氧化酶可以消除體內(nèi)過量的ROS，其中SOD就是細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)中最重要的酶。Chen JR等[20]研究表明，用RTPCR測定受損心肌細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激相關(guān)表達(dá)基因超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、過氧化氫酶（CAT）和 NAPDH 氧化酶（NOX），測定了基于線粒體結(jié)構(gòu)和功能評(píng)估的MPTP開放速度和程度，MTP和線粒體鈣超載程度等，芪參益氣滴丸可以上調(diào)SOD和CAT表達(dá)、下調(diào)NOX基因表達(dá)從而達(dá)到抑制氧化應(yīng)激的作用，同時(shí)可以保護(hù)線粒體形態(tài)和線粒體動(dòng)力學(xué)功能而改善心肌能量代謝。陳君等[21]研究發(fā)現(xiàn)lncRNAUCA1表達(dá)下調(diào)會(huì)抑制心肌細(xì)胞增殖，p27過度表達(dá)會(huì)抑制心肌活性、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，芪參益氣滴丸可以上調(diào)lncRNA UCA1并且下調(diào)p27蛋白的表達(dá)水平，說明它可以減少細(xì)胞凋亡，對缺血再灌注心肌損傷有一定的保護(hù)作用。

4 芪參益氣滴丸在動(dòng)脈粥樣硬化和血栓模型中的研究

動(dòng)脈粥樣硬化是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、臨床尚無有效且特異性藥物治療的慢性炎癥性疾病，是血管對各種損傷的一種異常反應(yīng)[22]，這還是一種進(jìn)行性多因素疾病，發(fā)生在各種危險(xiǎn)因素的影響下，包括內(nèi)皮功能障礙（ED），氧化應(yīng)激和低密度脂蛋白（LDL）氧化[23]。燕芳芳等[24]運(yùn)用高分辨率超聲血管成像技術(shù)觀察芪參益氣滴丸對實(shí)驗(yàn)兔的腹主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組織結(jié)構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸可以在一定程度上通過改變斑塊的組織學(xué)構(gòu)成，起到抑制斑塊繼續(xù)發(fā)展、穩(wěn)定斑塊的作用。他們接著對全身性炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白進(jìn)行測定，以探究芪參益氣滴丸對穩(wěn)定斑塊的可能機(jī)制，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明芪參益氣滴丸能降低炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)從而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的效果[25]。

王婕等[26]研究發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸可以顯著抑制家兔由于ADP、AA及膠原誘導(dǎo)的血小板的黏附和聚集。血管損傷后，血小板立即被激活，活化的血小板會(huì)促進(jìn)表明血小板活化程度的P選擇素、PF4和β-TG因子的水平；TXA2是一種強(qiáng)大的血小板聚集劑，而PGI2的作用恰恰相反，TXA2/PGI2不平衡是導(dǎo)致血小板聚集和微循環(huán)停滯的原因之一[27]。王怡等[28]研究發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸會(huì)顯著降低β-TG水平，可以降低高脂血癥兔血漿TXB2含量，增加6-Keto-PGF1α含量，調(diào)節(jié)TXA2與PGI2之間的平衡，這提示我們調(diào)整TXB2和6-Keto-PGF1α的平衡可能是QSYQ抑制血小板活化的機(jī)制之一。

王彥娜等[29]通過建立高脂血癥大鼠頸總動(dòng)脈球囊損傷模型，發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸可以調(diào)節(jié)代謝異常的的血脂，防止高脂血癥對EC/NOS/NO途徑的損傷，同時(shí)可以抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的過多的活性氧，防止大量脂質(zhì)和一氧化氮（NO）被氧化，促進(jìn)NO的合成與釋放并提高NO的生物利用度，并且可以減輕縮血管因子對血管的強(qiáng)烈致收縮作用，這說明芪參益氣能夠改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙抗血小板凝集、預(yù)防血栓形成，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。

5 小結(jié)

由黃芪、丹參、三七和降香組成的芪參益氣滴丸在臨床上被廣泛應(yīng)用于冠心病等氣虛血瘀引起的心血管疾病的治療，研究人員的研究也日漸深入到分子機(jī)制的層面，多種心血管疾病模型的建立從不同的角度去探究芪參益氣滴丸的藥理作用。芪參益氣滴丸作為經(jīng)典復(fù)方中藥，大量的研究證明它具有多組分多靶點(diǎn)、多途徑調(diào)控生物過程的特性，但是復(fù)方中藥成分復(fù)雜，芪參益氣滴丸的作用機(jī)制還需要更加深入和系統(tǒng)的研究來說明它的作用機(jī)理?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究日益完善，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的出現(xiàn)是研究復(fù)方中藥的利器，有研究通過鑒定芪參益氣滴丸治療心肌梗死大鼠模型中差異表達(dá)的基因從而構(gòu)建了由主要化合物及文獻(xiàn)支持的相關(guān)多重復(fù)合物-靶向通路網(wǎng)絡(luò)，確定了芪參益氣滴丸55個(gè)潛在靶位[30]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對芪參益氣的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究和臨床藥理學(xué)的研究都是有指導(dǎo)意義的。

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