白癜風(fēng)藥物治療進(jìn)展

劉薇 劉佳瑋 錢玥彤 馬東來(lái)

100730中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)的后天性色素脫失性皮膚病，病因不清，可能與遺傳、免疫、感染、氧化應(yīng)激等多種因素相關(guān)。全世界有0.5%～2%的人患有白癜風(fēng)［1］。目前治療方法包括外用糖皮質(zhì)激素、補(bǔ)骨脂和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，窄譜中波紫外線（NB?UVB）、308 nm準(zhǔn)分子激光照射及自體表皮移植等，但療效均不理想。近年來(lái)治療白癜風(fēng)的新型藥物不斷涌現(xiàn)，現(xiàn)概述如下。

一、阿法諾肽

阿法諾肽（afamelanotide）為人工合成的α黑素細(xì)胞刺激素（α?MSH）的類似物，其活性和穩(wěn)定性均強(qiáng)于天然激素，自1980年被首次合成以來(lái)，在色素性疾病中研究廣泛，同時(shí)其作為一種光保護(hù)劑可用于治療紅細(xì)胞生成性原卟啉病和光線性蕁麻疹、多形性日光疹等［2］。

皮膚黑皮質(zhì)素系統(tǒng)包括多種生物活性肽，如α?MSH、促腎上腺皮質(zhì)素、β內(nèi)啡肽等。α?MSH是一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白，可促進(jìn)黑素細(xì)胞的增殖和黑素合成［3］。研究表明，白癜風(fēng)患者黑皮質(zhì)素系統(tǒng)缺陷，表現(xiàn)為血清和皮損中α?MSH水平減低、激素源轉(zhuǎn)化酶的表達(dá)降低等。阿法諾肽可與黑皮質(zhì)素1受體（MC1R）結(jié)合，起到促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖、黑素合成、抗氧化、DNA修復(fù)和調(diào)節(jié)炎癥的作用［2］。

2013年，Grimes等［3］首次報(bào)道應(yīng)用阿法諾肽（皮下注射，16 mg每月1次）聯(lián)合NB?UVB（每周2～3次）治療4例泛發(fā)型白癜風(fēng)患者，所有患者均在治療1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)顯著復(fù)色，最終均獲得大面積復(fù)色。2015年，Lim等［4］在一項(xiàng)納入55例白癜風(fēng)患者的隨機(jī)、雙盲多中心研究中，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用NB?UVB聯(lián)合阿法諾肽皮下注射16 mg每月1次，治療組患者皮損復(fù)色明顯優(yōu)于單用NB?UVB治療組患者，聯(lián)合治療組患者面部和上肢的白癜風(fēng)皮損分別于第41天和46天出現(xiàn)良好復(fù)色，而單用NB?UVB治療組則分別于第61天和69天獲得良好復(fù)色。同時(shí)，在開(kāi)始治療后第168天，聯(lián)合治療組和單用光療組的復(fù)色率分別為48.64%和33.26%，證明阿法諾肽聯(lián)合NB?UVB治療白癜風(fēng)與單用NB?UVB相比皮損復(fù)色快且復(fù)色率高［4?5］。阿法諾肽的不良反應(yīng)主要包括色素沉著、瘙癢、惡心、腹痛、乏力、頭暈等［3?5］。

值得注意的是，因阿法諾肽也可促進(jìn)正常皮膚色素沉著，多數(shù)受試者出現(xiàn)非皮損部位的彌漫性色素沉著，從而加重正常皮膚與皮損處的色差，因此，臨床上對(duì)膚色較淺的患者用阿法諾肽治療時(shí)應(yīng)慎重［6?7］。但也有報(bào)道，停用阿法諾肽后彌漫性色素沉著可明顯消退［3］。此外，目前文獻(xiàn)中阿法諾肽治療白癜風(fēng)的具體劑量普遍與治療紅細(xì)胞生成性原卟啉病和光線性蕁麻疹的方案相同，但16 mg皮下注射每月1次是否為治療白癜風(fēng)的最佳劑量和頻率尚有待進(jìn)一步證實(shí)。

二、Janus酪氨酸激酶抑制劑

研究發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞和干擾素γ（IFN?γ）在白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。CD8+T細(xì)胞表達(dá)IFN?γ，而IFN?γ通過(guò)Janus酪氨酸激酶（JAK）進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而介導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)C?X?C趨化因子10（CXCL10），后者進(jìn)一步募集CD8+T細(xì)胞至皮膚，最終破壞黑素細(xì)胞。在小鼠白癜風(fēng)模型中，CXCL10或IFN?γ的中和性抗體可使皮損復(fù)色，表明IFN?γ是白癜風(fēng)發(fā)展中重要的始動(dòng)因素［8］。因IFN?γ的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)需要JAK參與，因此JAK抑制劑可通過(guò)阻滯IFN?γ的信號(hào)傳遞并使其下游的CXCL10表達(dá)減少，使白癜風(fēng)皮損復(fù)色。JAK是一種細(xì)胞內(nèi)非酪氨酸受體性激酶，其抑制劑可用于骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。近年來(lái)，JAK抑制劑在皮膚病的治療中也被廣泛關(guān)注，如斑塊狀銀屑病、斑禿、白癜風(fēng)等。目前治療白癜風(fēng)的JAK抑制劑主要有托法替尼（tofacitinib）和魯索利替尼（ruxolitinib）。

2015年，有學(xué)者使用托法替尼口服治療1例泛發(fā)型白癜風(fēng)患者（5 mg/次，前3周隔天1次，之后加至每天1次），治療2個(gè)月后面部和雙上肢皮損開(kāi)始復(fù)色，5個(gè)月后復(fù)色明顯［9］。Harris等［10］使用魯索利替尼40 mg/d口服治療1例斑禿合并白癜風(fēng)患者獲得良好療效，但停藥12周后白癜風(fēng)復(fù)色區(qū)域再次出現(xiàn)色素減退斑，斑禿病情未反復(fù)，提示若使皮損持續(xù)獲得良好控制，可能需要長(zhǎng)期用藥。Rothstein等［11］在12例白癜風(fēng)患者的皮損處外用1.5%魯索利替尼每天2次，隨訪12周后，4例伴有面部明顯皮損的患者復(fù)色率達(dá)76%，但8例伴有軀干及肢端受累的患者中，分別僅有3例和1例出現(xiàn)軀干和肢端皮損復(fù)色，提示不同部位的皮膚對(duì)于外用魯索利替尼的治療反應(yīng)差異較大。作者認(rèn)為，出現(xiàn)這種差異的原因可能與表皮厚度、毛囊皮脂腺的分布密度及日光暴露情況相關(guān)。此外，有研究表明，使用JAK抑制劑治療白癜風(fēng)時(shí)，可能需要適量NB?UVB或日光照射，以促進(jìn)黑素細(xì)胞遷移，從而促進(jìn)皮損復(fù)色［12］。

JAK抑制劑的不良反應(yīng)主要有用藥處紅斑、皮損邊緣色素沉著、一過(guò)性痤瘡或痤瘡加重等［11］；長(zhǎng)期口服可能會(huì)引起感染及惡性腫瘤［9］，因此白癜風(fēng)治療可以優(yōu)先選擇外用制劑以減少口服藥物引起的相關(guān)不良反應(yīng)。

三、前列腺素類似物

紫外線照射皮膚后會(huì)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞釋放前列腺素，與黑素細(xì)胞表達(dá)的前列腺素E2受體和前列腺素F2α受體結(jié)合，激活黑素細(xì)胞［13］。研究表明，人皮膚中黑素細(xì)胞表面的前列腺素F受體與前列腺素F2α及其類似物結(jié)合后可被激活，刺激黑素細(xì)胞形成樹(shù)突，且前列腺素F2α通過(guò)提高酪氨酸酶活性而增加黑素形成，但黑素細(xì)胞的數(shù)目并不增加，因此并不會(huì)提高惡性黑素瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［13?14］。拉坦前列素（latanoprost）和貝美前列素（bimatoprost）為前列腺素F2α的類似物，臨床上主要用于治療青光眼，因其在治療青光眼時(shí)常有虹膜色素加深、眶周皮膚色素沉著等不良反應(yīng)，故而考慮用于白癜風(fēng)的治療。

一項(xiàng)納入22例非節(jié)段型白癜風(fēng)患者的隨機(jī)對(duì)照研究比較了單用0.005%拉坦前列素滴眼液（商品名適利達(dá)，每天2次外用）或NB?UVB照射（每周2次）和上述2種方法聯(lián)合治療白癜風(fēng)的療效，結(jié)果表明，治療3個(gè)月后，聯(lián)合治療組和單用NB?UVB治療組＞50%復(fù)色率分別為62.5%和12.5%（P＜0.05），單用拉坦前列素組和單用NB?UVB組的＞50%復(fù)色率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（42.9%和28.6%，P＞0.05），但顯著高于安慰劑組（42.9%和 0，P＜ 0.05）［6，15］。Korobko和Lomonosov［16］對(duì)比外用0.005%拉坦前列素溶液聯(lián)合NB?UVB（隔天1次）和外用0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合NB?UVB（隔天1次）治療白癜風(fēng)的療效，治療3個(gè)月后拉坦前列素聯(lián)合NB?UVB組75%皮損復(fù)色率明顯優(yōu)于0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合NB?UVB組（P＜0.05）。但Stanimirovic等［17］外用0.005%拉坦前列素溶液聯(lián)合NB?UVB治療25例難治性白癜風(fēng)患者，隨訪6個(gè)月，僅有約30%的患者達(dá)到＞25%復(fù)色率。Jha等［18］使用0.03%貝美前列素溶液治療1例眶周白癜風(fēng)患者，每日1次外用于皮損，隨訪6周后白斑處出現(xiàn)輕度復(fù)色，但因局部出現(xiàn)多毛情況而停用。

目前已發(fā)表的關(guān)于前列腺素類似物治療白癜風(fēng)的文獻(xiàn)樣本量均較小，且皮損面積多較小（＜5%體表面積），各研究中的治療方法、劑量、療程也不一致，治療相關(guān)不良反應(yīng)尚不明確，因此仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究，以明確前列腺素類似物治療白癜風(fēng)的有效性及安全性。

四、腫瘤壞死因子α抑制劑

研究表明，腫瘤壞死因子α（TNF?α）有活化皮膚中CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞、抑制黑素細(xì)胞增殖以及促進(jìn)黑素細(xì)胞凋亡等作用［19］，而CD8+T細(xì)胞可表達(dá)IFN?γ，促進(jìn)白癜風(fēng)發(fā)生發(fā)展。白癜風(fēng)皮損中TNF?α水平較正常皮膚中顯著升高，且其水平與疾病活動(dòng)度密切相關(guān)［20］。因此理論上阻斷TNF?α可減少表皮中黑素細(xì)胞的破壞并促進(jìn)皮損復(fù)色。目前臨床上常用的TNF?α抑制劑有依那西普（etanercept）、英夫利西單抗（infliximab）、阿達(dá)木單抗（infliximab）等。有學(xué)者單用依那西普皮下注射、英夫利西單抗靜脈滴注、阿達(dá)木單抗皮下注射各治療2例（共6例）進(jìn)展期泛發(fā)型白癜風(fēng)患者，治療6個(gè)月后，6例皮損均未復(fù)色，1例使用英夫利西單抗治療的患者皮損仍持續(xù)進(jìn)展且出現(xiàn)了銀屑病樣皮損，但其余5例皮損均得到穩(wěn)定控制，且停藥6個(gè)月后皮損無(wú)進(jìn)展［21］。另一項(xiàng)研究中，使用依那西普皮下注射治療4例進(jìn)展期白癜風(fēng)（50 mg每周1次，治療12周后改為25 mg每周1次，治療4周），治療16周后4例病情均被控制［22］。Campanati等［23］使用依那西普皮下注射治療1例銀屑病合并白癜風(fēng)患者（50 mg每周2次，治療12周后改為25 mg每周2次治療12周），治療24周后患者肩胛部白癜風(fēng)皮損出現(xiàn)復(fù)色。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，部分患者使用TNF?α抑制劑治療其他疾病后，出現(xiàn)新發(fā)白癜風(fēng)皮損或穩(wěn)定期白癜風(fēng)皮損出現(xiàn)進(jìn)展。Carvalho和Ortigosa［20］使用英夫利西單抗治療1例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，2個(gè)月后左側(cè)軀干部出現(xiàn)白癜風(fēng)皮損，該患者既往無(wú)白癜風(fēng)病史。Maruthappu等［24］使用阿達(dá)木單抗40 mg皮下注射每2周1次治療2例強(qiáng)直性脊柱炎患者，1例治療3個(gè)月后出現(xiàn)了穩(wěn)定期白癜風(fēng)的快速進(jìn)展，停用阿達(dá)木單抗后皮損明顯復(fù)色，另1例治療6個(gè)月內(nèi)軀干部位出現(xiàn)多發(fā)暈痣樣皮損（＞10處）。

對(duì)于TNF?α抑制劑既可控制進(jìn)展期白癜風(fēng)又可加重穩(wěn)定期白癜風(fēng)甚至誘發(fā)白癜風(fēng)的兩面性，有學(xué)者認(rèn)為可能是不同時(shí)期機(jī)體內(nèi)免疫微環(huán)境不同造成的。進(jìn)展期白癜風(fēng)皮損中CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)目明顯增多，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)目明顯減少，抑制TNF?α，從而可抑制CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增殖和分化，減少殺傷黑素細(xì)胞，起到治療作用。相反，在穩(wěn)定期白癜風(fēng)皮損或正常皮膚中，CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)目無(wú)明顯增加且調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)目處于正常水平，TNF?α抑制劑可抑制Treg細(xì)胞的增殖和分化，導(dǎo)致機(jī)體的自我監(jiān)視作用被削弱，殺傷破壞黑素細(xì)胞，造成白癜風(fēng)皮損的發(fā)生或加重［19］。

五、辛伐他汀

辛伐他汀（simvastatin）是一種羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可抑制內(nèi)源性膽固醇合成，臨床上作為降脂藥物被廣泛使用。研究表明，白癜風(fēng)皮損中過(guò)氧化氫水平升高，超氧化物歧化酶活性增強(qiáng)，局部氧化還原反應(yīng)失衡，造成黑素細(xì)胞損傷，可能是白癜風(fēng)發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一［25］。因此，阻止過(guò)氧化氫介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能對(duì)白癜風(fēng)患者有益。辛伐他汀可通過(guò)減少氧自由基的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)抗氧化系統(tǒng)等起到防止氧化損傷的作用。Chang等［26］研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度（0.1～1.0 mol/L）辛伐他汀預(yù)處理不僅可增加黑素細(xì)胞活性，且可抑制過(guò)氧化氫介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用。同時(shí)，辛伐他汀還可加強(qiáng)抗氧化酶的作用并減少細(xì)胞內(nèi)活性氧的聚集。另一方面，IFN?γ在白癜風(fēng)發(fā)生發(fā)展中起重要作用，而IFN?γ信號(hào)傳導(dǎo)需要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）的活化參與。研究證實(shí)，辛伐他汀可通過(guò)抑制STAT1活化阻滯IFN?γ信號(hào)傳導(dǎo)，提示辛伐他汀可起到抑制白癜風(fēng)的作用［27］。Agarwal等［28］發(fā)現(xiàn)，在小鼠白癜風(fēng)模型中，每周3次腹腔注射辛伐他汀溶液可防止及逆轉(zhuǎn)色素脫失，并可減少皮損中CD8+T細(xì)胞的數(shù)目。進(jìn)一步證實(shí)辛伐他汀在白癜風(fēng)的治療中具有一定應(yīng)用價(jià)值。

2004 年，Noёl等［29］報(bào)道1例白癜風(fēng)患者口服辛伐他汀80 mg/d，隨訪13個(gè)月，患者面部皮損較前明顯復(fù)色。在一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組8例患者及對(duì)照組7例患者分別口服辛伐他?。?0 mg/d治療1個(gè)月改為80 mg/d治療5個(gè)月）和安慰劑治療6個(gè)月后，兩組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［30］。另一組納入88例白癜風(fēng)患者的臨床研究中，試驗(yàn)組外用0.1%戊酸倍他米松聯(lián)合辛伐他汀80 mg/d口服，對(duì)照組僅單用0.1%戊酸倍他米松外用，隨訪12周后，發(fā)現(xiàn)兩組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［31］。

雖然在體外和小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明辛伐他汀有治療白癜風(fēng)的作用，但目前仍缺乏有利的臨床證據(jù)，一方面可能由于白癜風(fēng)發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，而辛伐他汀難以阻斷所有致病環(huán)節(jié)［28］；另一方面可能因?yàn)槟壳跋嚓P(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的實(shí)驗(yàn)樣本量小，或使用劑量不合適等原因［30］。辛伐他汀長(zhǎng)期大劑量使用有肌痛、橫紋肌溶解、腹瀉、眩暈、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。

六、利妥昔單抗

利妥昔單抗（rituximab）是一種人-鼠嵌合型單克隆抗體，可與B淋巴細(xì)胞表面的CD20抗原結(jié)合，臨床上可用于淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、大皰性皮膚病等多種疾病的治療。研究表明，與黑素細(xì)胞抗原相關(guān)的自身抗體可誘導(dǎo)黑素細(xì)胞凋亡，且血清中抗體水平可能與疾病活動(dòng)相關(guān)［32?33］，表明抗黑素細(xì)胞的自身抗體在白癜風(fēng)的發(fā)生中可能起重要作用，而利妥昔單抗特異性與B細(xì)胞表面跨膜抗原CD20結(jié)合后可使B細(xì)胞溶解，從而減少抗體的產(chǎn)生。Ruiz?Argüelles等［33］使用利妥昔單抗1 g靜脈滴注治療5例泛發(fā)型活動(dòng)期白癜風(fēng)（每次500 mg，間隔2周1次），并在治療前和治療6個(gè)月分別于活動(dòng)皮損的邊緣行組織病理檢查。治療6個(gè)月后3例皮損明顯復(fù)色，1例輕度復(fù)色，1例皮損較治療前無(wú)明顯改善。5例均未出現(xiàn)皮損加重，其中3例皮損明顯改善的患者活動(dòng)皮損邊緣處活檢顯示黑素細(xì)胞數(shù)目較治療前增多且炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)較治療前明顯減少。

目前關(guān)于利妥昔單抗治療白癜風(fēng)的研究較少，且其價(jià)格昂貴，應(yīng)用時(shí)可能發(fā)生感染、白細(xì)胞減少、嚴(yán)重超敏反應(yīng)、血管性水腫、脫發(fā)等不良反應(yīng)，因此其治療白癜風(fēng)的可行性及有效性尚待進(jìn)一步研究。

七、結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道的可用于治療白癜風(fēng)的新型藥物，如阿法諾肽、JAK抑制劑、TNF?α抑制劑、前列腺素類似物、辛伐他汀、利妥昔單抗等為臨床治療白癜風(fēng)提供了新的選擇。但是，這些藥物目前均未得到廣泛應(yīng)用，且缺乏大樣本研究，其有效性和安全性尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。