先天性色素痣惡變?nèi)?/h1>
2018-12-20 02:33:06耿怡宋昊徐秀蓮孫建方
中華皮膚科雜志 2018年11期
耿怡 宋昊 徐秀蓮 孫建方
210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所病理科
例1男，46歲，自幼左額部有一綠豆大小黑色丘疹，隨年齡增長(zhǎng)緩慢增大。近6個(gè)月來，皮損無明顯誘因迅速增大，伴瘙癢，皮損周邊出現(xiàn)數(shù)個(gè)黑色斑丘疹?；颊咦园l(fā)病以來無發(fā)熱、乏力等不適，體重?zé)o明顯減輕，否認(rèn)其他內(nèi)科疾病，家族中無類似疾病史。體檢：各系統(tǒng)檢查未見明顯異常。全身淺表淋巴結(jié)均未觸及腫大。皮膚科檢查：左額部見1 cm×1 cm黑褐色浸潤(rùn)性斑塊，界清，質(zhì)硬，邊緣不規(guī)則，表面色素分布不均勻，無破潰、滲出。周邊散在數(shù)個(gè)0.3 cm×0.3 cm大小的黑色斑丘疹及不規(guī)則活檢術(shù)后瘢痕（圖1）。黑色斑塊組織病理檢查：表皮萎縮變薄，角質(zhì)層內(nèi)見黑素顆粒，表皮真皮交界處見大小不等、分布不均的黑素細(xì)胞巢，細(xì)胞內(nèi)含有色素，部分細(xì)胞有異形改變，可見黑素細(xì)胞向表皮上部擴(kuò)散；真皮內(nèi)見黑素細(xì)胞增生，呈片狀或巢狀生長(zhǎng)，細(xì)胞異形明顯，未見成熟現(xiàn)象，皮損底部見多數(shù)核分裂象（圖2）。周圍斑丘疹組織病理：表皮萎縮變薄，未見交界活性，真皮上部見黑素細(xì)胞增生，呈巢分布，細(xì)胞有異形改變，未見成熟現(xiàn)象。PET?CT檢查未見明顯轉(zhuǎn)移灶。診斷：先天性色素痣惡變。治療：明確診斷后皮損予以擴(kuò)大2 cm切除。1年后患者背部出現(xiàn)一黃豆大小膚色結(jié)節(jié)，組織病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移性黑素瘤，其后手術(shù)切除，并予以干擾素治療，目前隨訪中。
例2男，52歲，左側(cè)顳部黑色斑片自出生即有，緩慢增大，近1年皮損無明顯誘因迅速增大伴瘙癢，皮損表面色澤鮮亮，其周圍出現(xiàn)數(shù)個(gè)黑色斑丘疹。否認(rèn)內(nèi)科疾病，無相似疾病家族史。體檢：系統(tǒng)檢查未見明顯異常。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。皮膚科檢查：左顳部略呈條索狀黑色斑塊，約3 cm×1 cm，界清，表面光滑，色素大致均一，色澤鮮亮，邊界不規(guī)則，周圍散在數(shù)個(gè)米粒大小黑褐色斑丘疹，中央伴有活檢術(shù)后切口（圖3）。黑色斑塊組織病理：表皮真皮交界處見大小不等、分布不均的黑素細(xì)胞巢，部分細(xì)胞有異形改變，可見黑素細(xì)胞向表皮上部擴(kuò)散；真皮內(nèi)見不典型黑素細(xì)胞呈片狀或巢狀生長(zhǎng)，未見成熟現(xiàn)象。周圍斑丘疹組織病理：真皮上部見黑素細(xì)胞增生，呈巢分布，細(xì)胞異形性明顯，未見成熟現(xiàn)象。PET?CT未見明顯轉(zhuǎn)移灶。診斷：先天性色素痣惡變。治療：皮損擴(kuò)大2 cm切除，目前隨訪中。
例3女，53歲，出生時(shí)右耳前即有一黑色結(jié)節(jié)，近6個(gè)月皮損無明顯誘因突然增大，皮損一側(cè)由黑色變?yōu)槟w色，無明顯自覺癥狀?；颊邿o發(fā)熱、乏力等不適。既往無遺傳病史，家族中無類似疾病史。體檢：系統(tǒng)檢查未見明顯異常。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。皮膚科檢查：右耳前1 cm×1 cm大小半球形結(jié)節(jié)，隆起于表面，質(zhì)地略硬。皮疹一側(cè)呈黑褐色，色素均一，另一側(cè)呈膚色，表面光滑，未見破潰（圖4）。皮損組織病理檢查：切片左側(cè)可見典型皮內(nèi)痣改變，淺層痣細(xì)胞呈巢分布，具有成熟現(xiàn)象。真皮深部痣細(xì)胞在皮脂腺及血管周圍呈條片狀緊密排列。切片右側(cè)可見表皮不規(guī)則增生，表皮全層可見多數(shù)大小不一、形狀不規(guī)則的瘤細(xì)胞巢，細(xì)胞呈上皮樣，部分細(xì)胞含有色素，細(xì)胞有異形改變，部分細(xì)胞巢相互融合。真皮內(nèi)見噬黑素細(xì)胞及大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（圖5）。免疫組化示：切片左側(cè)皮內(nèi)痣處HMB45（-）、Melan?A（＋）、S100蛋白（＋）、P16蛋白（＋）、Ki?67（-）；切片右側(cè)惡變區(qū)域HMB45（＋）、Melan?A（＋）、S100蛋白（＋）、P16蛋白（-）、Ki?67約50%陽(yáng)性。PET?CT檢查未見明顯轉(zhuǎn)移灶。診斷：先天性色素痣惡變。治療：皮損擴(kuò)大2 cm切除，目前隨訪中。
討論 先天性色素痣是一種較為常見的疾病，出生時(shí)即有。臨床上，依據(jù)皮損的最大直徑將其分為小型（直徑＜1.5 cm）、中型（直徑1.5～20 cm）、大型（直徑20～40 cm）和巨大型（＞40 cm）。目前認(rèn)為，大型、巨大型先天性色素痣惡變率較高［1］。先天性色素痣惡變的病因尚不清。有研究顯示，NRAS基因突變存在于95%的大型、巨大型先天性色素痣患者，而其在小、中型先天性色素痣患者中占比較少［2］。結(jié)合大型、巨大型先天性色素痣惡變率較高，以往散在先天性色素痣惡變病例中存在NRAS基因突變，提示存在異常突變信號(hào)的PI3K/AKT通路可能在先天性色素痣惡變過程中起到重要作用。
圖1 例1額部黑褐色浸潤(rùn)性斑塊，周邊散在數(shù)個(gè)黑色斑丘疹及術(shù)后瘢痕
圖2 例1黑色斑塊組織病理 角質(zhì)層內(nèi)見黑素顆粒，表皮真皮交界處見大小不等、分布不均的黑素細(xì)胞巢，細(xì)胞內(nèi)含有色素，部分細(xì)胞有異形改變，黑素細(xì)胞向表皮上部擴(kuò)散（HE×100）
圖3 例2左顳部條索狀黑色斑塊，色澤鮮亮，周圍散在數(shù)個(gè)米粒大小的黑褐色丘疹，中央可見手術(shù)切口
圖4 例3右耳前見半球形結(jié)節(jié)，皮疹一側(cè)呈黑褐色，另一側(cè)呈膚色
圖5 例3皮損組織病理 表皮全層多數(shù)大小不一的瘤細(xì)胞巢，部分相互融合，瘤細(xì)胞呈上皮樣，部分細(xì)胞含有色素，伴有異形改變；真皮內(nèi)見噬黑素細(xì)胞及大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（HE×40）
小、中型先天性色素痣皮損在惡變前，初起可類似于普通后天性痣，呈橢圓形或圓形，較為規(guī)則，微隆起的黃褐色至黑色不等的皮損，多數(shù)伴有多毛。隨著年齡增長(zhǎng)，皮損逐漸隆起，有光澤，顏色加深，表面可呈乳頭狀、疣狀等。當(dāng)皮損出現(xiàn)生長(zhǎng)迅速、邊界不清、結(jié)節(jié)狀增生、表面潰瘍或出血、顏色發(fā)生變化（色素不均一）、周圍出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)，伴瘙癢、疼痛、麻木等情況時(shí)，需注意是否惡變。小、中型先天性色素痣惡變的組織病理表現(xiàn)為［3］：在先天性色素痣的背景中可看到類似于淺表擴(kuò)散型黑素瘤或結(jié)節(jié)型黑素瘤的浸潤(rùn)模式。腫瘤多起源于表皮，表皮內(nèi)上皮樣細(xì)胞增生，呈Paget樣播散，有結(jié)構(gòu)及細(xì)胞異形性。當(dāng)病變突破表皮時(shí)，真皮內(nèi)亦有異形黑素細(xì)胞浸潤(rùn)，核大小不等，核仁顯著，色素沉著多少不一，病理性核分裂象常見。亦可見炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)與腫瘤性壞死。瘤細(xì)胞邊界與周邊先天性痣存在截然分界，無逐漸過渡成熟現(xiàn)象。大型、巨大型先天性色素痣多累及真皮深部甚至皮下組織，導(dǎo)致病變?cè)谛纬善は陆Y(jié)節(jié)或潰瘍前難以被發(fā)現(xiàn)。免疫組化檢查對(duì)判斷是否黑素細(xì)胞來源及鑒別良惡性黑素細(xì)胞腫瘤均有重要意義，常用的抗體有Melan?A、S100、HMB?45、P16和Ki?67。本文3例患者中2例屬小型先天性色素痣，1例為中型先天性色素痣，發(fā)病年齡均在40歲以后，皮損皆位于頭面部，惡變表現(xiàn)為皮損迅速增大，1例皮損單側(cè)色素減退，2例出現(xiàn)衛(wèi)星灶，2例伴有瘙癢，組織病理符合先天性色素痣惡變特點(diǎn)。例1和例2病程中曾擬診為先天性色素痣，切除部分皮損行組織病理檢查后明確為惡性黑素瘤。本病還應(yīng)與先天性痣伴增生性結(jié)節(jié)、Spitz痣等鑒別。
先天性色素痣惡變后預(yù)后較差，通常進(jìn)展迅速，短期內(nèi)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)于先天性色素痣惡變，應(yīng)以預(yù)防為主。以往多主張青春期前后盡量切除小型、中型的先天性色素痣，但目前提倡應(yīng)結(jié)合個(gè)體需求，皮損無明顯變化時(shí)可密切隨訪［4］。
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例2男，52歲，左側(cè)顳部黑色斑片自出生即有，緩慢增大，近1年皮損無明顯誘因迅速增大伴瘙癢，皮損表面色澤鮮亮，其周圍出現(xiàn)數(shù)個(gè)黑色斑丘疹。否認(rèn)內(nèi)科疾病，無相似疾病家族史。體檢：系統(tǒng)檢查未見明顯異常。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。皮膚科檢查：左顳部略呈條索狀黑色斑塊，約3 cm×1 cm，界清，表面光滑，色素大致均一，色澤鮮亮，邊界不規(guī)則，周圍散在數(shù)個(gè)米粒大小黑褐色斑丘疹，中央伴有活檢術(shù)后切口（圖3）。黑色斑塊組織病理：表皮真皮交界處見大小不等、分布不均的黑素細(xì)胞巢，部分細(xì)胞有異形改變，可見黑素細(xì)胞向表皮上部擴(kuò)散；真皮內(nèi)見不典型黑素細(xì)胞呈片狀或巢狀生長(zhǎng)，未見成熟現(xiàn)象。周圍斑丘疹組織病理：真皮上部見黑素細(xì)胞增生，呈巢分布，細(xì)胞異形性明顯，未見成熟現(xiàn)象。PET?CT未見明顯轉(zhuǎn)移灶。診斷：先天性色素痣惡變。治療：皮損擴(kuò)大2 cm切除，目前隨訪中。
例3女，53歲，出生時(shí)右耳前即有一黑色結(jié)節(jié)，近6個(gè)月皮損無明顯誘因突然增大，皮損一側(cè)由黑色變?yōu)槟w色，無明顯自覺癥狀?；颊邿o發(fā)熱、乏力等不適。既往無遺傳病史，家族中無類似疾病史。體檢：系統(tǒng)檢查未見明顯異常。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。皮膚科檢查：右耳前1 cm×1 cm大小半球形結(jié)節(jié)，隆起于表面，質(zhì)地略硬。皮疹一側(cè)呈黑褐色，色素均一，另一側(cè)呈膚色，表面光滑，未見破潰（圖4）。皮損組織病理檢查：切片左側(cè)可見典型皮內(nèi)痣改變，淺層痣細(xì)胞呈巢分布，具有成熟現(xiàn)象。真皮深部痣細(xì)胞在皮脂腺及血管周圍呈條片狀緊密排列。切片右側(cè)可見表皮不規(guī)則增生，表皮全層可見多數(shù)大小不一、形狀不規(guī)則的瘤細(xì)胞巢，細(xì)胞呈上皮樣，部分細(xì)胞含有色素，細(xì)胞有異形改變，部分細(xì)胞巢相互融合。真皮內(nèi)見噬黑素細(xì)胞及大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（圖5）。免疫組化示：切片左側(cè)皮內(nèi)痣處HMB45（-）、Melan?A（＋）、S100蛋白（＋）、P16蛋白（＋）、Ki?67（-）；切片右側(cè)惡變區(qū)域HMB45（＋）、Melan?A（＋）、S100蛋白（＋）、P16蛋白（-）、Ki?67約50%陽(yáng)性。PET?CT檢查未見明顯轉(zhuǎn)移灶。診斷：先天性色素痣惡變。治療：皮損擴(kuò)大2 cm切除，目前隨訪中。
討論 先天性色素痣是一種較為常見的疾病，出生時(shí)即有。臨床上，依據(jù)皮損的最大直徑將其分為小型（直徑＜1.5 cm）、中型（直徑1.5～20 cm）、大型（直徑20～40 cm）和巨大型（＞40 cm）。目前認(rèn)為，大型、巨大型先天性色素痣惡變率較高［1］。先天性色素痣惡變的病因尚不清。有研究顯示，NRAS基因突變存在于95%的大型、巨大型先天性色素痣患者，而其在小、中型先天性色素痣患者中占比較少［2］。結(jié)合大型、巨大型先天性色素痣惡變率較高，以往散在先天性色素痣惡變病例中存在NRAS基因突變，提示存在異常突變信號(hào)的PI3K/AKT通路可能在先天性色素痣惡變過程中起到重要作用。
圖1 例1額部黑褐色浸潤(rùn)性斑塊，周邊散在數(shù)個(gè)黑色斑丘疹及術(shù)后瘢痕
圖2 例1黑色斑塊組織病理 角質(zhì)層內(nèi)見黑素顆粒，表皮真皮交界處見大小不等、分布不均的黑素細(xì)胞巢，細(xì)胞內(nèi)含有色素，部分細(xì)胞有異形改變，黑素細(xì)胞向表皮上部擴(kuò)散（HE×100）
圖3 例2左顳部條索狀黑色斑塊，色澤鮮亮，周圍散在數(shù)個(gè)米粒大小的黑褐色丘疹，中央可見手術(shù)切口
圖4 例3右耳前見半球形結(jié)節(jié)，皮疹一側(cè)呈黑褐色，另一側(cè)呈膚色
圖5 例3皮損組織病理 表皮全層多數(shù)大小不一的瘤細(xì)胞巢，部分相互融合，瘤細(xì)胞呈上皮樣，部分細(xì)胞含有色素，伴有異形改變；真皮內(nèi)見噬黑素細(xì)胞及大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（HE×40）
小、中型先天性色素痣皮損在惡變前，初起可類似于普通后天性痣，呈橢圓形或圓形，較為規(guī)則，微隆起的黃褐色至黑色不等的皮損，多數(shù)伴有多毛。隨著年齡增長(zhǎng)，皮損逐漸隆起，有光澤，顏色加深，表面可呈乳頭狀、疣狀等。當(dāng)皮損出現(xiàn)生長(zhǎng)迅速、邊界不清、結(jié)節(jié)狀增生、表面潰瘍或出血、顏色發(fā)生變化（色素不均一）、周圍出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)，伴瘙癢、疼痛、麻木等情況時(shí)，需注意是否惡變。小、中型先天性色素痣惡變的組織病理表現(xiàn)為［3］：在先天性色素痣的背景中可看到類似于淺表擴(kuò)散型黑素瘤或結(jié)節(jié)型黑素瘤的浸潤(rùn)模式。腫瘤多起源于表皮，表皮內(nèi)上皮樣細(xì)胞增生，呈Paget樣播散，有結(jié)構(gòu)及細(xì)胞異形性。當(dāng)病變突破表皮時(shí)，真皮內(nèi)亦有異形黑素細(xì)胞浸潤(rùn)，核大小不等，核仁顯著，色素沉著多少不一，病理性核分裂象常見。亦可見炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)與腫瘤性壞死。瘤細(xì)胞邊界與周邊先天性痣存在截然分界，無逐漸過渡成熟現(xiàn)象。大型、巨大型先天性色素痣多累及真皮深部甚至皮下組織，導(dǎo)致病變?cè)谛纬善は陆Y(jié)節(jié)或潰瘍前難以被發(fā)現(xiàn)。免疫組化檢查對(duì)判斷是否黑素細(xì)胞來源及鑒別良惡性黑素細(xì)胞腫瘤均有重要意義，常用的抗體有Melan?A、S100、HMB?45、P16和Ki?67。本文3例患者中2例屬小型先天性色素痣，1例為中型先天性色素痣，發(fā)病年齡均在40歲以后，皮損皆位于頭面部，惡變表現(xiàn)為皮損迅速增大，1例皮損單側(cè)色素減退，2例出現(xiàn)衛(wèi)星灶，2例伴有瘙癢，組織病理符合先天性色素痣惡變特點(diǎn)。例1和例2病程中曾擬診為先天性色素痣，切除部分皮損行組織病理檢查后明確為惡性黑素瘤。本病還應(yīng)與先天性痣伴增生性結(jié)節(jié)、Spitz痣等鑒別。
先天性色素痣惡變后預(yù)后較差，通常進(jìn)展迅速，短期內(nèi)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)于先天性色素痣惡變，應(yīng)以預(yù)防為主。以往多主張青春期前后盡量切除小型、中型的先天性色素痣，但目前提倡應(yīng)結(jié)合個(gè)體需求，皮損無明顯變化時(shí)可密切隨訪［4］。
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