中外玫瑰痤瘡治療指南與共識(shí)解讀

許陽(yáng) 駱丹

210029南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科

玫瑰痤瘡是常見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性面部皮膚病，表現(xiàn)為面中央隆凸部為主的陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑及面頰、口周或鼻部毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹或丘膿皰疹，伴或不伴眼部癥狀以及主觀癥狀如灼熱、刺痛、干燥或瘙癢。本病具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚。近3年國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的玫瑰痤瘡治療指南或?qū)＜夜沧R(shí)共4篇，包括：《2016版中國(guó)玫瑰痤瘡診療專家共識(shí)》［1］、《2016 版加拿大玫瑰痤瘡治療指南》［2］、《2017 版瑞士玫瑰痤瘡治療指南》［3］和《2017版全球玫瑰痤瘡專家共識(shí)》［4］。與更早的指南或?qū)＜夜沧R(shí)類似，前3篇治療方案選擇依據(jù)仍是玫瑰痤瘡4種主要臨床類型即紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹/膿皰型、肥厚增生型及眼型；而第4篇為全球13個(gè)國(guó)家共17名皮膚科及眼科專家共識(shí)，提出了基于表型的治療建議（phenotype?based treatment recommendations），其中治療方案選擇的依據(jù)不再局限于臨床類型，而是依據(jù)患者表型（即臨床癥狀如持久性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張或丘疹膿皰等）和針對(duì)不同表型的方案進(jìn)行組合確定，這是較為新穎并且更貼合臨床實(shí)際需求的治療推薦。

一、日常護(hù)理

盡管循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，但4篇指南/共識(shí)［1?4］均提到恰當(dāng)?shù)钠つw日常護(hù)理有利于玫瑰痤瘡治療，較為統(tǒng)一的建議包括保濕、防曬和避免刺激因素。瑞士指南中提出紅外線的熱效應(yīng)以及封閉性護(hù)膚品會(huì)加重玫瑰痤瘡。因玫瑰痤瘡患者易出現(xiàn)焦慮、壓抑等心理疾患，中國(guó)共識(shí)特別提出需避免精神緊張等神經(jīng)精神因素對(duì)玫瑰痤瘡的影響，并提出局部冷敷、冷噴有利于臨床癥狀緩解。

二、陣發(fā)性潮紅/暫時(shí)性紅斑、持續(xù)性紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張的治療

見(jiàn)表1。對(duì)于陣發(fā)性潮紅/暫時(shí)性紅斑的處理，溴莫尼定為4個(gè)指南均推薦的外用藥。溴莫尼定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌收縮而收縮血管，故僅對(duì)有平滑肌層的血管有作用，而對(duì)于缺乏平滑肌層的細(xì)小血管及毛細(xì)血管無(wú)收縮作用。另有小鼠耳炎癥模型研究表明，溴莫尼定具有一定抗炎作用［5］。2013年0.5%酒石酸溴莫尼定（即0.33%溴莫尼定）凝膠經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于成人玫瑰痤瘡持久性紅斑的治療，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括局部灼熱、接觸性皮炎以及紅斑反跳，潮紅及紅斑反跳的發(fā)生率可達(dá)15.6%［6］，臨床使用過(guò)程中需謹(jǐn)慎。除外用治療外，全球共識(shí)與瑞士指南建議可系統(tǒng)口服β腎上腺素受體阻滯劑如卡維地洛。卡維地洛可減少心肌收縮，減緩心率（作用于心肌β1腎上腺素受體）并收縮皮膚血管（作用于外周血管β2腎上腺素受體）。近年研究發(fā)現(xiàn)，每日2次口服3.125～6.25 mg卡維地洛3周可有效治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡［7］，推測(cè)其機(jī)制除收縮血管外還與卡維地洛具有一定抗炎及抗氧化作用有關(guān)［8］。

表1 玫瑰痤瘡患者陣發(fā)性潮紅/暫時(shí)性紅斑、持續(xù)性紅斑以及毛細(xì)血管擴(kuò)張的治療

對(duì)于持續(xù)性紅斑的處理，溴莫尼定是首選外用藥物，此外甲硝唑和壬二酸也可以應(yīng)用。FDA批準(zhǔn)1%甲硝唑乳膏用于玫瑰痤瘡紅斑及炎癥性皮損治療，15%壬二酸凝膠可用于中重度玫瑰痤瘡炎癥性丘疹膿皰的治療，說(shuō)明書(shū)中提及雖臨床研究中發(fā)現(xiàn)丘疹膿皰型患者經(jīng)治療后紅斑癥狀緩解，但無(wú)臨床研究證實(shí)15%壬二酸凝膠對(duì)臨床表現(xiàn)僅為紅斑的玫瑰痤瘡有治療效果［9］。這兩種藥物在除全球指南外的3篇指南/共識(shí)中均提及可以使用。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上有壬二酸乳膏和甲硝唑乳膏，但暫無(wú)溴莫尼定凝膠或乳膏。中國(guó)共識(shí)及瑞士指南中還提及外用他克莫司和吡美莫司。盡管有文獻(xiàn)報(bào)道兩種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可有效治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡［10?11］，但除局部因P物質(zhì)釋放出現(xiàn)灼熱、刺痛感等不良反應(yīng)外，有文獻(xiàn)報(bào)道使用他克莫司或吡美莫司4個(gè)月以上可出現(xiàn)玫瑰痤瘡樣皮炎［12?13］，故臨床使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療玫瑰痤瘡仍需謹(jǐn)慎，避免長(zhǎng)期使用。中國(guó)共識(shí)中提出對(duì)于持久性紅斑系統(tǒng)治療首選口服羥氯喹聯(lián)合亞抗菌劑量多西環(huán)素40～100 mg/d，療程3個(gè)月。加拿大指南則推薦單純口服多西環(huán)素。羥氯喹具有抗炎、抗免疫及抗紫外線損傷作用，臨床對(duì)于陣發(fā)性潮紅或紅斑的治療效果優(yōu)于丘疹和膿皰。雖然兩篇共識(shí)和指南中提及可使用多西環(huán)素治療玫瑰痤瘡紅斑，但其依據(jù)仍是多西環(huán)素治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡過(guò)程中所伴隨的紅斑緩解的間接證據(jù)，而非直接治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的證據(jù)，40 mg亞抗微生物劑量緩釋劑型多西環(huán)素與100 mg臨床療效相當(dāng)，但因其抗炎而非抗菌作用，避免了抗生素耐藥的發(fā)生。

2017年美國(guó)FDA新批準(zhǔn)1%鹽酸羥甲唑啉乳膏用于成人玫瑰痤瘡持續(xù)性面部紅斑的治療。鹽酸羥甲唑啉是ɑ1腎上腺素能受體激動(dòng)劑，同樣通過(guò)收縮血管周?chē)交《_(dá)到收縮血管的作用。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，1%鹽酸羥甲唑啉乳膏每日1次，29 d后12%～18%的患者紅斑明顯好轉(zhuǎn)［14］。另有研究發(fā)現(xiàn)，羥甲唑啉具有一定抗炎作用，可抑制5-脂氧合酶、減少白三烯B4等促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，進(jìn)一步抑制玫瑰痤瘡丘疹和膿皰形成［14］。作為新藥暫未被列入各國(guó)指南及專家共識(shí)。

3篇指南/共識(shí)推薦物理治療毛細(xì)血管擴(kuò)張，包括強(qiáng)脈沖光（IPL）、脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）以及Nd：YAG激光，治療的靶色基均為血紅蛋白，通過(guò)選擇性光熱作用及光熱作用的彌散破壞血管，臨床達(dá)到治療毛細(xì)血管擴(kuò)張的目的。加拿大指南未單獨(dú)列出毛細(xì)血管擴(kuò)張的治療，僅列出了輕度、中重度紅斑的治療建議，提出輕度紅斑在外用藥物單一或聯(lián)合治療8～12周無(wú)效情況下可聯(lián)合激光或IPL治療，而中重度紅斑單一或聯(lián)合外用藥物治療8～12周無(wú)效情況下聯(lián)合激光或IPL，如仍無(wú)效可以加服多西環(huán)素。

三、丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療

見(jiàn)表2。4篇指南/共識(shí)共同推薦的外用藥為甲硝唑、壬二酸和伊維菌素。甲硝唑除抗厭氧菌及抗蠕形螨作用之外，體外研究提示亦具抗炎及抗氧化作用［15］。諸多臨床研究中外用0.75%～1%甲硝唑乳膏或口服甲硝唑均可有效治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡。壬二酸可抑制活性氧以及炎癥前因子白細(xì)胞介素（IL）?1、IL?6 和腫瘤壞死因子α表達(dá)，臨床常用為15%～20%壬二酸凝膠，均可有效治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡［16］。伊維菌素除抗蠕形螨作用外，有研究發(fā)現(xiàn)其亦具有一定抗炎作用。經(jīng)1%伊維菌素乳膏治療6～12周，患者除玫瑰痤瘡癥狀改善及面部蠕形螨密度下降外，炎癥相關(guān)因子IL?8、LL?37和腫瘤壞死因子α表達(dá)均明顯減少［17］。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)目前尚無(wú)伊維菌素乳膏。

表2 玫瑰痤瘡患者丘疹膿皰的治療

5%過(guò)氧化苯甲酰凝膠治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡臨床療效優(yōu)于1%過(guò)氧化苯甲酰［18］。但由于可能存在局部刺激性，臨床使用需謹(jǐn)慎，僅中國(guó)共識(shí)以及瑞士指南提到可以使用。

4篇指南/共識(shí)共同推薦的口服藥物為多西環(huán)素和異維A酸。與每日常規(guī)劑量100 mg相比，亞抗菌劑量40 mg多西環(huán)素治療中重度玫瑰痤瘡的療效與之相當(dāng)［19］。異維A酸治療玫瑰痤瘡的主要機(jī)制在于抗皮脂腺增生及皮脂分泌作用、直接或間接抗炎作用及對(duì)TLR2表達(dá)的下調(diào)作用［20］，而TLR2是連接神經(jīng)刺激與天然免疫的重要成分［21］。

米諾環(huán)素雖亦屬四環(huán)素類藥物，但西方人群中發(fā)現(xiàn)其可能導(dǎo)致自身免疫性肝炎［22］，加拿大指南將多西環(huán)素、四環(huán)素優(yōu)于米諾環(huán)素推薦；而瑞士指南中則特別提出不再推薦米諾環(huán)素用于治療玫瑰痤瘡。

瑞士指南中提出口服伊維菌素可用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療，但其常規(guī)適應(yīng)證仍為絲蟲(chóng)病。對(duì)于頑固性玫瑰痤瘡，有研究采用單次250 μg/kg伊維菌素口服，4個(gè)月后玫瑰痤瘡臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)［23］。

四、肥大增生型玫瑰痤瘡的治療

見(jiàn)表3。4篇指南/共識(shí)均推薦以手術(shù)、激光為主要局部治療方案，異維A酸為系統(tǒng)方案。其中全球共識(shí)將肥大增生表現(xiàn)進(jìn)一步細(xì)分為無(wú)炎癥、有炎癥狀態(tài)。加拿大指南中將肥大增生表現(xiàn)分為輕中度、重度。剝脫性CO2和Er激光、物理磨削、傳統(tǒng)電刀、手術(shù)均對(duì)肥大增生型玫瑰痤瘡具有良好的治療效果。

五、眼型玫瑰痤瘡的治療

見(jiàn)表4。4篇指南/共識(shí)對(duì)于眼型玫瑰痤瘡較為統(tǒng)一的意見(jiàn)包括使用人工淚液、系統(tǒng)口服多西環(huán)素。另外，均提及眼科醫(yī)生參與共同制定眼型玫瑰痤瘡的治療較為重要。

在現(xiàn)有指南/專家共識(shí)之外，目前在美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（ClinicalTrials.gov）注冊(cè)的關(guān)于玫瑰痤瘡的RCT共138項(xiàng)，包含現(xiàn)有藥物新劑型、新適應(yīng)證以及新藥物研究，如外用米諾環(huán)素、阿普斯特以及0.5%CD07805/47凝膠、CD5024、1.5%FMX103等。雖然目前尚不知道一些藥物具體成分與作用機(jī)制，但推測(cè)可能針對(duì)新炎癥通路靶點(diǎn)、皮膚瞬間電壓感受器陽(yáng)離子通道或者皮膚與腸道微生態(tài)等。

綜上所述，不同時(shí)期、地區(qū)對(duì)于玫瑰痤瘡的治療建議雖存在一定差別，但總體基于抗蠕形螨、抗炎、抗血管生成及增生等方面進(jìn)行治療。依據(jù)指南及共識(shí)選擇合適的治療方案是科學(xué)規(guī)范診治玫瑰痤瘡的基礎(chǔ)，而關(guān)于新治療方法、新藥物或新劑型的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)則為未來(lái)玫瑰痤瘡治療提供了新方向。

表3 肥大增生型玫瑰痤瘡的治療

表4 眼型玫瑰痤瘡的治療

聲明本文無(wú)利益沖突