ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗對(duì)難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤FOXP1與Livin表達(dá)影響研究*

王志芳,劉 巖,肖 麗,孟祥玲,趙恩鋒,李勝水

1.河北省滄州中西結(jié)合醫(yī)院血液腫瘤科(滄州 061000),2.河北省滄州中西結(jié)合醫(yī)院血液病理科(滄州 061000)

難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤屬于侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤類(lèi)型之一，大部分患者緩解程度低、生存時(shí)間短，目前臨床尚缺少有效的治療方案，成為治療方面的一個(gè)難題[1]。從整體治療上來(lái)看，以ICE方案為主的化療方案取得了較好的療效，然而在延長(zhǎng)患者生存時(shí)間上不太理想，復(fù)發(fā)率及病死率仍增加，主要原因與耐藥性關(guān)系密切。大部分學(xué)者更加傾向于積極的多藥聯(lián)合治療[2]。隨著分子生物學(xué)研究，促進(jìn)了靶向治療的進(jìn)展，利妥昔單抗是第一個(gè)抗B淋巴細(xì)胞單克隆抗體，經(jīng)多次臨床研究證實(shí)，ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗對(duì)于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床療效確切，不良反應(yīng)可以耐受，可以作為本病有效的治療方案[3]。雖然國(guó)際預(yù)后指數(shù)能夠判斷DLBCL的預(yù)后，但部分患者的治療效果仍難以完全明確。文獻(xiàn)報(bào)道DLBCL患者FOXPl和Livin均呈高表達(dá)，說(shuō)明FOXPl和Livin對(duì)于DLBCL的發(fā)生、發(fā)展起協(xié)同作用，協(xié)助判斷DLBCL的治療以及預(yù)后[4]。本次選用我院難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者78例，來(lái)探討ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗對(duì)難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤FOXP1與Livin表達(dá)的影響。

資料與方法

1 一般資料 選取2012年5月至2014年3月我院血液科收治的難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者78例，研究?jī)?nèi)容經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，其中男性45例，女性33例；年齡21～68歲；臨床分期：Ⅰ期14例，Ⅱ期25例，Ⅲ期21例，Ⅳ期18例；B組：無(wú)癥狀38例，有癥狀40例；IPI評(píng)分：0～2分46例，3～5分32例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理組織學(xué)診斷確診難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；②年齡21～68歲之間，性別不限；③語(yǔ)言表達(dá)功能正常，無(wú)精神病史；④本著自愿參與原則，家屬簽署治療同意及知情同意書(shū)。征求患者的同意，按照治療方案不同分對(duì)照組和研究組，兩組間基線資料數(shù)據(jù)對(duì)比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組間一般資料對(duì)比

2 治療方法 參照《中國(guó)惡性淋巴瘤診療規(guī)范(2015年版)》[6]，對(duì)照組采用ICE方案治療，異環(huán)磷酰胺5g/m2持續(xù)靜脈滴注24h，第1、2天；依托泊苷100mg/m2靜脈滴注，第1、2、3天，卡鉑血藥濃度-時(shí)間曲線下面積=5，靜脈滴注第1、2天；研究組采用ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗治療，ICE方案治療同對(duì)照組，利妥昔單抗375mg/m2，靜脈滴注，第1天，先慢后快，不超過(guò)400mg/h。每 2128天為1個(gè)周期，兩組共治療4個(gè)療程。治療期間定時(shí)檢查血常規(guī)以及肝、腎功能。

3 檢測(cè)方法 免疫組織化學(xué)法檢測(cè)FOXPl及Livin蛋白表達(dá)。免疫組化染色結(jié)果參照曹斌等人[7]方法，采用二級(jí)計(jì)分，根據(jù)切片陽(yáng)性細(xì)胞百分比與染色強(qiáng)度的乘積，結(jié)果判定：積分0～3分陰性(-)，積分3～5分弱陽(yáng)性(+)，積分5～9分中等陽(yáng)性()，積分9～12分強(qiáng)陽(yáng)性()。陽(yáng)性表達(dá)=弱陽(yáng)性+中等陽(yáng)性+強(qiáng)陽(yáng)性之和。陽(yáng)性細(xì)胞百分比計(jì)分：陽(yáng)性細(xì)胞百分比0為0分，陽(yáng)性細(xì)胞百分比<25%為1分，陽(yáng)性細(xì)胞百分比25%～50%為2分，陽(yáng)性細(xì)胞百分比50%～75%為3分，陽(yáng)性細(xì)胞百分比>75%計(jì)為4分；染色強(qiáng)度：染色強(qiáng)度無(wú)著色0分，染色強(qiáng)度黃色1分，染色強(qiáng)度棕黃色2分，染色強(qiáng)度黃褐色3分。

4 臨床療效判斷 參照《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》[8]中的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失，至少超過(guò)4周；部分緩解(PR)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少≥50%，時(shí)間不少于4周，無(wú)新的病灶出現(xiàn)；好轉(zhuǎn)(MR)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積縮小<50%或≥25%，無(wú)新的病灶出現(xiàn)；無(wú)變化(NC)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積縮小<25%或增大<25%；進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑乘積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。

5 生存狀況 術(shù)后隨訪1～2年，截止時(shí)間定為2017年3月，以電話隨訪的方式進(jìn)行，1次/月。同時(shí)觀察并記錄治療期間藥物不良反應(yīng)狀況，包括骨髓抑制、消化功能損害等。

結(jié) 果

1 兩組間臨床療效比較 對(duì)照組有效率71.80%(28/39)；研究組有效率89.74%(35/39)，研究組高于對(duì)照組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2 兩組間 FOXP1表達(dá)狀況比較 見(jiàn)表3。與治療前比較，治療后FOXP1表達(dá)陽(yáng)性率降低(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療后FOXP1表達(dá)陽(yáng)性率較低(P<0.05)。

3 兩組間Livin表達(dá)狀況比較 見(jiàn)表4。與治療前比較，治療后Livin表達(dá)陽(yáng)性率降低(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療后Livin表達(dá)陽(yáng)性率較低(P<0.05)。

表2 兩組間臨床療效對(duì)比[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表3 兩組治療前后FOXP1表達(dá)狀況對(duì)比

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表4 兩組間治療前后Livin表達(dá)狀況對(duì)比

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

4 兩組間生存率比較 研究組隨訪第1年、2年、3年生存率84.61%(33/39)、74.36%(29/39)、66.67%(26/39)；對(duì)照組隨訪第1年、2年、3年生存率82.05%(32/39)、61.54%(24/39)、48.72%(10/39)；兩組間隨訪第1年生存率比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，研究組隨訪第2年、3年生存率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。所有患者均獲得隨訪，無(wú)病例脫落現(xiàn)象，常見(jiàn)不良反應(yīng)有消化道反應(yīng),白細(xì)胞下降,放射性食管炎,皮膚反應(yīng),無(wú)肝腎功能損害，不良反應(yīng)均為輕度，患者均可耐受。研究組4例患者在首次接受利妥昔單抗滴注時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，給予對(duì)癥處理后癥狀消失，對(duì)研究未產(chǎn)生影響，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

討 論

難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，約占B細(xì)胞淋巴瘤的40%左右[9]，以中老年發(fā)病率較高?，F(xiàn)階段臨床化療方法較多，ICE方案為難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的一線治療方案，然而期臨床緩解率不到50%，且長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用耐藥性增高，再次治療緩解率較低且持續(xù)時(shí)間短[10]。目前難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，可能與凋亡因子過(guò)度表達(dá)以及活性增加具有一定的相關(guān)性[11]。叉頭框轉(zhuǎn)錄蛋白1(FOXP1)和Livin是抑制蛋白家族(IAP)最新的2個(gè)成員，廣泛表達(dá)于各種正常細(xì)胞和腫瘤組織中，在正常分化的細(xì)胞表達(dá)較低，在B細(xì)胞的不同分化階段呈現(xiàn)高表達(dá)，二者過(guò)度表達(dá)在DLBCL的發(fā)病機(jī)制中起到促進(jìn)作用[12]。相關(guān)文獻(xiàn)表明Livin表達(dá)水平與抗腫瘤藥物的耐藥性等影響患者預(yù)后的因素關(guān)系密切，當(dāng)Livin基因表達(dá)明顯降低時(shí)，癌細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，為惡性腫瘤的靶向治療提供了依據(jù)[13]。

利妥昔單抗是近年來(lái)研究的一種新型藥物，是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，能夠與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的合成，對(duì)惡性腫瘤的治療取得巨大的進(jìn)步。其可通過(guò)相關(guān)效應(yīng)來(lái)破壞B細(xì)胞型霍奇淋巴瘤，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而提高治療效果[14]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗方案治療難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤效果較明顯，能顯著的提高緩解率，延長(zhǎng)生存時(shí)間[15]。由于DLBCL臨床表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性，其確切的分子機(jī)制還不是完全清楚，很多判斷DLBCL預(yù)后的免疫組織化學(xué)標(biāo)記物對(duì)疾病治療以及預(yù)后具前重要的意義。隨著DLBCL分子生物學(xué)水平進(jìn)展，F(xiàn)OXP1和Livin均與DLBCL的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)，可作為協(xié)助判斷DLBCL預(yù)后的新指標(biāo)。

本次研究發(fā)現(xiàn)：ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗對(duì)難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤療效確切，降低FOXP1與Livin表達(dá)，提高生存率，安全性高。然而本次研究時(shí)間、樣本數(shù)有限，在以后的研究中可以擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更深層次的研究，以期提高ICE方案聯(lián)合利妥昔單抗對(duì)難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療效果。

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