復(fù)方磺胺甲唑在人類免疫缺陷病毒感染者中不良反應(yīng)的研究進(jìn)展Δ

曹明雪，趙慶國(guó)

(解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的，造成感染者免疫功能部分或完全喪失，CD4+T淋巴細(xì)胞減少，繼而發(fā)生各種機(jī)會(huì)性感染或嚴(yán)重并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡的傳染性疾病。在預(yù)防和治療AIDS患者機(jī)會(huì)性感染的藥物中，復(fù)方磺胺甲唑(sulfamethoxazole and trimethoprim，SMZ-TMP)毒性小、價(jià)格低，被臨床應(yīng)用廣泛。但SMZ-TMP的不良反應(yīng)較多，尤其是用于HIV陽(yáng)性患者時(shí)。目前，SMZ-TMP引起不良反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，在臨床用藥過(guò)程中發(fā)揮治療作用的同時(shí)，其所致不良反應(yīng)可能嚴(yán)重危害患者的身體健康。現(xiàn)對(duì)SMZ-TMP在HIV感染者中不良反應(yīng)的研究進(jìn)行綜述，旨在為臨床用藥提供依據(jù)。

1 SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反應(yīng)發(fā)生概率

SMZ-TMP較常見(jiàn)不良反應(yīng)包括胃腸道(惡心、嘔吐)和皮膚(皮疹和瘙癢)不良反應(yīng)，非HIV感染者對(duì)SMZ-TMP的耐受性一般較好，約6%～8%的患者會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)[1-3]。而HIV感染者的使用SMZ-TMP的不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)25%～50%，其中很多為嚴(yán)重的不良反應(yīng)[1，4]。一項(xiàng)針對(duì)1121例接受SMZ-TMP治療的住院患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，僅91例(占8%)患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中42例為皮膚表現(xiàn)(皮疹、蕁麻疹或瘙癢癥)，38例為胃腸道不適[5]。Kovacs等[6]對(duì)肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)患者病歷的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，34例AIDS患者中，有22例(占65%)發(fā)生不良反應(yīng)。

許多研究者認(rèn)為，接受治療的HIV感染者使用SMZ-TMP預(yù)防PCP的不良反應(yīng)發(fā)生率有所升高[7]。在這些患者中，有50%～100%發(fā)生不良反應(yīng)，并且嚴(yán)重程度足以使患者停止藥物治療。此外，皮膚反應(yīng)的總體發(fā)生率為37%～50%。有學(xué)者認(rèn)為，不良反應(yīng)發(fā)生率高與藥物反應(yīng)的不同標(biāo)準(zhǔn)和劑量方案的差異有關(guān)，SMZ-TMP的不良反應(yīng)通?？赏ㄟ^(guò)停藥來(lái)處理，然而，當(dāng)SMZ-TMP作為一線治療時(shí)，如治療AIDS合并PCP感染時(shí)，在不良反應(yīng)不危及生命的情況下，可能需要繼續(xù)使用SMZ-TMP治療[8]。

2 SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反應(yīng)表現(xiàn)

SMZ-TMP在HIV感染者中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹；此外，對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間用藥的人群，可能會(huì)出現(xiàn)葉酸缺乏、高鐵血紅蛋白血癥(新生兒)、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥，而后兩者可導(dǎo)致致命的臨床后果[9-10]，且低凝血酶原血癥和藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥已有報(bào)道。亞葉酸治療可有效預(yù)防和治療甲氧芐啶(trimethoprim，TMP)的抗葉酸作用，并且TMP的抗菌效力不受影響(除外腸球菌)。HIV感染者可能發(fā)生藥物引起的低血糖癥和橫紋肌溶解綜合征，急性腮腺炎也有可能發(fā)生。單獨(dú)使用TMP或應(yīng)用SMZ-TMP可引起前葡萄膜炎和視網(wǎng)膜出血，同時(shí)伴隨具有可逆性的近視和閉角型青光眼。在AIDS患者中，SMZ-TMP的再暴露可引起過(guò)敏性反應(yīng)和彌漫性肺浸潤(rùn)伴低血壓。

危及HIV感染者和老年人生命的SMZ-TMP所致不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥、全身性過(guò)敏反應(yīng)和少見(jiàn)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括史-約綜合征、剝脫性皮炎及中毒性表皮壞死松解癥[11]。另外，高鉀血癥是另一種可能危及患者生命的不良反應(yīng)，其原因是TMP阻斷集合管鈉通道(與保鉀利尿劑阿米洛利引起的作用相似)；該不良反應(yīng)最常發(fā)生于接受大劑量TMP-SMX治療的HIV感染者[12]，但對(duì)于非HIV感染者，正常劑量亦可導(dǎo)致血漿鉀離子濃度輕度升高[13-14]。

3 SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制相關(guān)研究

對(duì)于HIV感染者，PCP是重要的機(jī)會(huì)性感染，臨床一般建議使用高劑量的SMZ-TMP治療：TMP 20 mg/kg和磺胺甲唑(sulfamethoxazole，SMZ)100 mg/kg。然而，治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，與其他患者相比，SMZ-TMP在AIDS患者中的不良反應(yīng)發(fā)生率(40%～80%)明顯更高[15]。SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反應(yīng)發(fā)生率升高的原因尚存在爭(zhēng)議。

3.1 TMP血清濃度與不良反應(yīng)的發(fā)生關(guān)系

有研究認(rèn)為，TMP血清濃度與不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)，但是否取決于血清TMP濃度，目前仍存在爭(zhēng)議[16]。AIDS患者的TMP血清濃度>25 mg/L可能與白細(xì)胞減少癥有關(guān)，而且調(diào)低劑量使其血清濃度維持在5～8 mg/L可能會(huì)降低骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)保持抗菌療效。一些研究結(jié)果表明，TMP與氨苯砜聯(lián)合治療時(shí)，患者的血清TMP水平比使用TMP與SMZ聯(lián)合治療的患者高48%，但是不良事件在TMP+SMZ組患者中更為常見(jiàn)。TMP可抑制二氫葉酸還原酶，并可導(dǎo)致葉酸儲(chǔ)備不足的患者發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血和中性粒細(xì)胞減少癥。一些血清葉酸濃度正?；颊叩墓撬柚?，仍可存在巨幼細(xì)胞改變。然而，另外一些研究中未能發(fā)現(xiàn)巨幼細(xì)胞改變或未報(bào)道亞葉酸治療的益處。Outwater等[17]發(fā)現(xiàn)了可以解釋這種血液學(xué)改變的特別機(jī)制，在未經(jīng)治療的HIV感染者中發(fā)現(xiàn)了抗多形核細(xì)胞的抗體，其隨著使用SMZ-TMP治療AIDS患者中的中性粒細(xì)胞減少程度而增加。因此，無(wú)充分的數(shù)據(jù)證實(shí)TMP是產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因，但也不能排除其有部分作用。

3.2 SMZ血清濃度與不良反應(yīng)的發(fā)生關(guān)系

SMZ的血清濃度與其在AIDS患者中所致不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性也存在爭(zhēng)議。一些研究者并不認(rèn)為SMZ的高血清濃度是促成因素，而其他研究者卻支持上述觀點(diǎn)。另外，有學(xué)者認(rèn)為可能存在其他更為重要的機(jī)制，如磺胺類代謝產(chǎn)物的形成。

在肝臟中，SMZ經(jīng)由N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(50%～70%)和細(xì)胞色素P450系統(tǒng)(10%～15%)代謝為3種代謝產(chǎn)物，同時(shí)，也可以在N4位被氧化形成羥胺衍生物[17]。該活性中間代謝產(chǎn)物的生成速率可能受母體化合物乙?；俾实挠绊懀@表明乙?；癄顟B(tài)是重要的過(guò)程。另外，遺傳差異也可能影響反應(yīng)性代謝產(chǎn)物的生成速度。羥胺代謝物是一種親電子反應(yīng)性化合物，可以與巨球蛋白共價(jià)結(jié)合，在被排泄到尿液前，必須被谷胱甘肽清除。體外研究結(jié)果表明，與非過(guò)敏個(gè)體相比，羥胺代謝物對(duì)具有磺胺類藥物過(guò)敏史患者的淋巴細(xì)胞毒性增加。羥胺衍生物與谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸結(jié)合后，細(xì)胞毒性減少。由于這些親電物質(zhì)具有結(jié)合巨球蛋白的能力，因此，羥胺衍生物可能具有直接的細(xì)胞毒性作用。這個(gè)過(guò)程可能會(huì)導(dǎo)致半抗原形成，從而刺激免疫反應(yīng)。通過(guò)谷胱甘肽清除羥胺衍生物，對(duì)于預(yù)防上述共價(jià)結(jié)合和細(xì)胞毒性可能具有關(guān)鍵意義。超敏反應(yīng)可能是由于活性代謝物的產(chǎn)生增加以及組織對(duì)這種物質(zhì)解毒能力降低所致。

谷胱甘肽是體內(nèi)重要的抗氧化劑。對(duì)于AIDS患者以及無(wú)癥狀的HIV感染者，血清和支氣管肺泡灌洗液中的谷胱甘肽濃度均顯著降低。目前，導(dǎo)致全身性谷胱甘肽缺乏的機(jī)制尚不清楚，谷胱甘肽合成的降低、分解代謝的增加和消耗的增加都可能參與。谷胱甘肽可以清除磺胺類藥物生成的活性代謝物，對(duì)羥胺衍生物的形成和清除發(fā)生在全身，因?yàn)榧?xì)胞色素P450系統(tǒng)和谷胱甘肽廣泛分布于全身。

由上述內(nèi)容可知，SMZ-TMP引起不良反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)性代謝產(chǎn)物是SMZ的羥胺衍生物；而HIV陽(yáng)性患者存在全身性的谷胱甘肽缺乏，因此，清除上述代謝物的能力降低。這個(gè)過(guò)程將導(dǎo)致暴露于毒性中間產(chǎn)物的概率增加，可以解釋為什么患者應(yīng)用SMZ-TMP時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率高。當(dāng)患者使用SMZ-TMP而發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，減少SMZ-TMP的劑量可以減輕不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。研究結(jié)果也提示，該不良反應(yīng)是劑量相關(guān)的毒性而不是真正的超敏反應(yīng)[16]。

由此可見(jiàn)，測(cè)量TMP和SMZ的血清濃度并不明顯支持其所致不良反應(yīng)的發(fā)生與兩者濃度的相關(guān)性。而SMZ-TMP的毒性可能由代謝物引起，這些(毒性)代謝產(chǎn)物的合成速率的遺傳差異，如乙?；癄顟B(tài)，可能增加個(gè)體對(duì)不良事件的易感性。有研究觀察到SMZ-TMP在HIV感染者中的不良反應(yīng)發(fā)生于用藥8～12 d后，可能為代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用，也可能通過(guò)緩慢蓄積或代謝產(chǎn)物引發(fā)的免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。盡管以上假設(shè)看起來(lái)很有吸引力，因?yàn)槔碚撋蟂MZ-TMP可能形成羥胺衍生物，但從未有采用高效液相色譜等方法檢測(cè)到活性物質(zhì)的報(bào)道。此外，羥胺衍生物可能具有直接毒性效應(yīng)或作為半抗原發(fā)揮功能，但SMZ在HIV陽(yáng)性患者中的不良反應(yīng)是毒性還是免疫反應(yīng)尚不清楚，同時(shí)不能排除TMP可能會(huì)存在的作用。與SMZ相同，TMP具有可以被氧化形成羥胺的對(duì)位氨基。谷胱甘肽的代謝與葉酸和鈷胺素有關(guān)，合成需要含硫氨基酸。目前存在一種假設(shè)：TMP可以影響以上合成途徑。有2種方法可以證實(shí)這個(gè)假設(shè)：第1種為在SMZ-TMP治療中加入N-乙酰半胱氨酸，N-乙酰半胱氨酸可在谷胱甘肽需求量增加時(shí)補(bǔ)充半胱氨酸并維持谷胱甘肽合成；第2種為通過(guò)選擇不容易N-羥基化的磺酰胺，防止產(chǎn)生活性代謝物。通過(guò)對(duì)預(yù)防PCP的標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行上述補(bǔ)充，可以在很大程度上消除SMZ-TMP的不良反應(yīng)。

4 發(fā)生不良反應(yīng)后的處理

對(duì)SMZ-TMP所致不良反應(yīng)的處置措施包括停藥；或繼續(xù)治療，同時(shí)使用抗組胺藥、退熱藥和(或)皮質(zhì)類固醇。Shafer等[18]采用靜脈注射SMZ-TMP治療34例AIDS患者，其中21例患者出現(xiàn)超敏反應(yīng)[發(fā)熱和(或)皮疹]，使用鹽酸苯海拉明成功治療超敏反應(yīng)后，19例患者成功完成AIDS的治療。其他研究結(jié)果顯示，對(duì)于出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，持續(xù)使用SMZ-TMP的成功率相似[19-20]?？菇M胺藥和退熱藥偶爾用于緩解癥狀。值得注意的是，沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道皮膚反應(yīng)向剝脫的進(jìn)展，也沒(méi)有任何研究報(bào)告發(fā)生了由SMZ-TMP引起的嗜中性粒細(xì)胞減少癥或血小板減少癥的繼發(fā)并發(fā)癥。上述研究結(jié)果表明，使用SMZ-TMP繼續(xù)治療在大多數(shù)發(fā)生輕微不良反應(yīng)的患者中是安全有效的。

Toma等[21]從治療第5日開始給予AIDS患者苯海拉明(1次25 mg，口服，1日4次)，并發(fā)現(xiàn)與SMZ-TMP相關(guān)的皮疹發(fā)生率相對(duì)較低(28%)，且出現(xiàn)皮疹的患者癥狀很輕微。因此，建議在HIV感染者使用SMZ-TMP治療PCP期間，早期應(yīng)用抗組胺藥，以降低皮疹的發(fā)生率和減輕其嚴(yán)重程度。

5 使用SMZ-TMP需要注意的問(wèn)題

5.1 耐藥性問(wèn)題

SMZ-TMP與抗瘧疾藥磺胺多辛-乙胺嘧啶(sulfadoxine and pyrimethamine，SP)的作用機(jī)制相似，因此，使用SMZ-TMP有可能使瘧疾對(duì)SP的耐藥性增加。但Hamel等[22]研究結(jié)果表明，SMZ-TMP并未增加瘧疾對(duì)SP的耐藥性，反而CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<350個(gè)/μl的HIV感染者使用SMZ-TMP后，瘧疾發(fā)病率降低約89%，因此，推薦在AIDS和瘧疾同時(shí)流行的地區(qū)使用SMZ-TMP。值得注意的是，無(wú)論是否接受抗病毒治療的人群，在對(duì)SMZ-TMP耐藥程度高的地區(qū)，患者服用SMZ-TMP仍可以降低住院率和死亡率。而對(duì)于服用SMZ-TMP對(duì)其他常用藥物耐藥性的影響方面，Sibanda[23]等研究結(jié)果表明，預(yù)防性服用SMZ-TMP可以防止細(xì)菌對(duì)其他藥物產(chǎn)生耐藥性，但同時(shí)也承認(rèn)由于目前的研究都是觀察性的，并且大多數(shù)研究都只評(píng)估了1種抗菌藥物，故將來(lái)需要更有力的研究來(lái)進(jìn)一步論證上述結(jié)論。

5.2 依從性問(wèn)題

抗病毒治療必須終身服用至少3種組合的抗病毒藥，藥物劑量大，并且每種藥物都有一定的不良反應(yīng)，因此，同時(shí)服用多種藥物可能影響患者的依從性[24]。接受抗病毒治療的同時(shí)服用SMZ-TMP，患者更難保證服藥的依從性。與抗病毒治療一樣，SMZ-TMP的服藥效果與患者的依從性有著密切聯(lián)系。有研究結(jié)果表明，在未接受抗病毒治療的患者中，服用SMZ-TMP的依從性每降低10%，死亡率升高10%～11%[25]。因此，患者堅(jiān)持服用SMZ-TMP至關(guān)重要。

綜上所述，感染性疾病是臨床常見(jiàn)疾病，而近年來(lái)感染HIV的患者數(shù)不斷增加，SMZ-TMP抗菌譜廣又作為治療PCP的首選藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，但其所致不良反應(yīng)極多，嚴(yán)重的不良反應(yīng)雖少見(jiàn)，但常危及患者生命。對(duì)于該藥所致不良反應(yīng)的研究尤為重要，應(yīng)加大研究力度，更加科學(xué)合理地為患者提供治療和關(guān)懷。